CN103130799A - 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法，主要解决现有的合成工艺中路线长，收率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以丙炔氰与酮酸酯为原料，以K2CO3做碱，乙腈做溶剂，0oC到室温下制备丙炔氰与酮酸酯的加成产物，再在浓盐酸内回流关环后，上二碳酸二叔丁酯，纯化得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物。本发明获得的2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备合成方法。
背景技术
2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓类衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓类衍生物的合成方法是(WO2009079765) 通过丙炔酰胺与丙二酸二乙酯通过加成，关环等11步反应得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物。这条合成方法主要存在以下问题：（1）反应过程中要用到易过敏性物质（丙炔酰胺），实验操作不便；（2）路线太长，收率低。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率高的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，高收率的2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的合成方法。主要解决目前合成收率低，要用到易过敏性物质（丙炔酰胺），操作不便，反应不易于控制，收率低，适用范围小等技术问题。
本发明的技术方案：本发明以丙炔氰与酮酸酯为原料，以K2CO3做碱，乙腈做溶剂，0oC到室温下制备丙炔氰与酮酸酯的加成产物，再在浓盐酸内回流关环后，上二碳酸二叔丁酯，纯化得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物。
反应式如下：
第一步反应需搅拌反应过夜（12-16小时，后同）；第二步反应在浓盐酸中需加热回流过夜。
本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成工艺中路线长，收率低，反应不易于控制，实验操作不便等缺点。采用新的合成方法缩短了合成路线提高了收率，易于放大，扩大了反应的适用范围，可以实现2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物的实验室快速制备及工业上的规模化生产。
具体实施方式
实施例1：在0oC下，将2.85 g (10mmol)的5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶解于50 mL的乙腈（CH3CN）中，然后加入4.14 g(30 mmol)的K2CO3，搅拌20分钟后，将0.612 g (12mmol)的丙炔氰滴加到上述混合溶液中，缓慢升到室温，搅拌反应过夜。将其倒入冰水中，乙酸乙酯(100 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后，将其加入浓盐酸中，加热至回流过夜，然后将混合物浓缩，再加入4.04 g (0.04 mol)三乙胺，30 mL的二氯甲烷，3.27 g（0.15 mol）二碳酸二叔丁酯，搅拌过夜，将其倒入冰水中，二氯甲烷 (100 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后纯化，得到产品。收率：48%。
实施例2：在0oC下，将28.5 g (0.1 mol)的5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶解于500 mL的乙腈（CH3CN）中，然后加入4.14 g(0.3mol)的K2CO3，搅拌20分钟后，将6.12 g (0.12 mol)的丙炔氰滴加到上述混合溶液中，缓慢升到室温，搅拌反应过夜。将其倒入冰水中，乙酸乙酯(1000 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后，将其加入到200 mL的浓盐酸中，加热至回流过夜，然后将混合物浓缩，再加入40.4 g (0.4 mol)三乙胺，300 mL的二氯甲烷，32.7 g（0.15 mol）二碳酸二叔丁酯，搅拌过夜，将其倒入冰水中，二氯甲烷 (1000 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后纯化，得到产品。收率：51%。
实施例3：在0oC下，将285 g (1 mol)的5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶解于5000 mL的乙腈（CH3CN）中，然后加入414 g(3 mol)的K2CO3，搅拌20分钟后，将61.2 g (1.2 mol)的丙炔氰滴加到上述混合溶液中，缓慢升到室温，搅拌反应过夜。将其倒入冰水中，乙酸乙酯(3000 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后，将其加入浓盐酸中，加热至回流过夜，然后将混合物浓缩，再加入404 g (4 mol)三乙胺，3000 mL的二氯甲烷，327 g（1.5 mol）二碳酸二叔丁酯，搅拌过夜，将其倒入冰水中，二氯甲烷 (10000 ml*4)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后纯化，得到产品。收率：52%。
Claims (2)
1.一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法，包括以下步骤：第一步反应，以丙炔氰与酮酸酯为原料，以K2CO3做碱，乙腈做溶剂，制备丙炔氰与酮酸酯的加成产物，第二步反应，丙炔氰与酮酸酯的加成产物在浓盐酸或硫酸内回流关环反应，第三步反应，上二碳酸二叔丁酯，纯化得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法，其特征是：第一步反应温度为0oC到室温，搅拌反应过夜；第二步反应在浓盐酸中需加热回流过夜。
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Non-Patent Citations (2)
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| A.ROEDIG, ET AL.: "SYNTHESE VON PYRIDONONEN-(2,6) AUS TRICHLORACRYLNITRIL UND ALKYLMALONESTERN", 《TETRAHEDRON》, vol. 24, 31 December 1968 (1968-12-31), pages 1851 - 1855, XP026660601, DOI: doi:10.1016/S0040-4020(01)82491-1 * |
| KLAUS GROHE, ET AL.: "Synthese von α-Pyridonderivaten aus Trichloracrylnitril und β-Ketocarbonsäureestern", 《CHEM.BER.》, vol. 100, 31 December 1967 (1967-12-31), pages 2953 - 2956 * |
Cited By (1)
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