CN103130726A - 替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种替卡格雷中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，其包括如下步骤：用4，6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，通过还原剂连二亚硫酸钠的还原反应，使其分子结构中的硝基还原为氨基，得到替卡格雷中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获SFDA批准在我国上市。
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体A、B及C。
其中，中间体A的化学名为4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶，其合成路线主要有两种：
CN1432017、CN1938284、WO2007093368等专利报道的方法一是以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、与对甲基苯胺的重氮化缩合、羟基的氯代以及催化还原等步骤，从而制得中间体A。
WO2005095358、US2011071290、WO2012138981等专利报道的方法二是同样以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、硝化、羟基的氯代以及催化还原等步骤，最终制得中间体A。
两种方法对比后发现，起始原料、烷基化和氯化过程均相同，不同之处在于嘧啶环上5位氨基的引入方式。前者是通过先重氮化，再与对甲基苯胺缩合成偶氮化合物中间体(III)，中间体(III)可以直接通过催化氢化，一步还原得到目标中间体A，也可通过分步还原，先生成肼类中间体(III’)，该中间体(III’)再通过氢化还原制得中间体A。而第二种方法的5位氨基引入是直接通过中间体(I)的硝化反应生成硝基取代物中间体(IV)，中间体(IV)经过同样的氯化过程得到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，该化合物(V)通过铂炭催化氢化使硝基还原为氨基，从而制得中间体A。
很明显，从工艺简洁性上看，第二种方法比第一种更具优势，但在实际工业化过程中，人们大多选用第一种方法；其根本原因在于采用第一种方法时，对于偶氮化合物的还原，无论一步还原还是分步还原，均比较方便，无需特别的高温、高压和长时间反应。世界专利第WO2007093368号还报道了第一步还原时可以选用很多常见的还原剂，如金属和酸体系、连二硫酸钠等。
对于第二种方法，工艺路线更为简洁，但中间体(V)中的硝基相比中间体(III)中偶氮的还原更加困难。实验表明，如果选择金属与酸、三氯化铁/水合肼以及钯炭氢化等常见还原剂体系，硝基可还原为氨基，但在硝基被还原的同时，嘧啶环上的两个氯原子将会不同程度地被氢或羟基所取代，从而给分离带来困难，收率不甚理想。所以，美国专利第US2011071290号报道了一种利用5％的铂炭为核心催化剂，在亚磷酸和钼酸铵的助催化下，保持压力10Kg/cm2和温度65°C条件，可以将中间体(V)中的硝基还原为氨基，制得中间体A，收率约为80％。而世界专利第WO2012138981号报道的还原方法是利用过量的铁粉和醋酸为还原剂，以甲醇为溶剂，进行还原反应。但在实际操着中存在过滤困难、固废量大、萃取的溶剂量大及收率偏低等问题。
综上所述，目前报道的中间体A的制备方法中，涉及氨基形成的方法大多选用偶氮化合物的还原或铂炭催化下的高压氢化，存在成本偏高、收率偏低及操作困难等弱点，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，通过还原剂连二亚硫酸钠的还原反应，使其分子结构中的硝基还原为氨基，得到替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所使用的还原剂连二亚硫酸钠添加比例相对于4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)的用量为2-10当量，优选4当量。
所述还原反应的温度为0-120°C。优选50-60℃
所述还原反应中所使用的溶媒系统为水或水与有机溶剂所组成的混合溶媒。
所述混合溶媒中，有机溶剂所占的体积比为0-95％(v/v)，优选50％(v/v)。
所述的溶媒系统中所涉及的有机溶剂包括醇类、醚类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类、卤代烃类、酯类以及乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)，优选醇类或乙腈。
所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或叔丁醇；醚类溶剂优选乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚、四氢呋喃或二氧六环；酮类溶剂优选丙酮、环己酮或4-甲基-2-戊酮；脂肪烃类优选正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚；芳香烃优选苯、甲苯、氯苯或二甲苯；卤代烃优选二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；酯类优选乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
如果所使用的有机溶剂与水互为不溶，如异丙醚、正己烷、甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯等，则在反应过程中可加入相转移催化剂来促进反应。所述的相转移催化剂，为常用的聚合醇类或季铵盐类，优选聚乙二醇、三甲基苄基氯化铵或四正丁基溴化铵。
相比于现有技术，本发明的优点在于：所提供的替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，主要是通过经济易得的还原剂连二亚硫酸钠，使制备过程中的硝基还原更加简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
实施例一：
于1L反应瓶中加入4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(26.6g，0.1mo1)、连二亚硫酸钠(43.5g，0.25mo1)、甲醇250mL和水250mL，开动搅拌，保持55°C下搅拌反应5小时，TLC检测反应完成。减压浓缩至体积的一半，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，依次用5％的碳酸氢钠和水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余油状物用乙醚冷冻结晶，得浅黄色固体中间体A20.0g，收率84.4％。
实施例二：
于1L反应瓶中加入4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(26.6g，0.1mo1)、连二亚硫酸钠(69.6g，0.40mo1)、乙腈250mL和水250mL，开动搅拌，保持55°C下搅拌反应4小时，TLC检测反应完成。减压浓缩至体积的一半，用甲苯萃取三次。合并有机相，依次用5％的碳酸氢钠和水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余油状物用异丙醚冷冻结晶，得浅黄色固体中间体A21.7g，收率91.6％。
实施例三：
于1L反应瓶中加入4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(26.6g，0.1mo1)、连二亚硫酸钠(69.6g，0.40mo1)、甲苯250mL和水250mL，同时加入四丁基溴化铵2.5g。开动搅拌，保持65°C下搅拌反应4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，分出有机层，水层用甲苯洗涤2次，合并有机相，依次用5％的碳酸氢钠和水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余油状物用甲基叔丁基醚冷冻结晶，得浅黄色固体中间体A22.3g，收率94.0％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，通过还原剂连二亚硫酸钠的还原反应，使其分子结构中的硝基还原为氨基，得到替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)。
2.根据权利要求1所述替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述还原剂连二亚硫酸钠添加比例相对于所述4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)的用量为2-10当量。
3.根据权利要求2所述替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述还原反应的温度为0-120°C。
4.根据权利要求1所述替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述还原反应中所使用的溶媒系统为水或水与有机溶剂所组成的混合溶媒。
5.根据权利要求4所述替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述混合溶媒中，所述有机溶剂所占的体积比为0-90％(v/v)。
6.根据权利要求4所述替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂可为醇类、醚类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类、卤代烃类、酯类、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或者二甲亚砜(DMSO)。
7.根据权利要求6所述替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述醇类优选甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或叔丁醇；所述醚类优选乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚、四氢呋喃或二氧六环。
8.根据权利要求6所述替卡格雷中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述酮类优选丙酮、环己酮或4-甲基-2-戊酮；所述脂肪烃类优选正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚。
9.根据权利要求6所述替卡格雷中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述芳香烃优选苯、甲苯、氯苯或二甲苯；所述卤代烃优选二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
10.根据权利要求6所述替卡格雷中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述酯类优选乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
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