CN103127136A - 一种含有醋丙甲泼尼龙和氨基酸的皮肤药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种含有醋丙甲泼尼龙和氨基酸的皮肤药物组合物，含有作为活性成分的醋丙甲泼尼龙和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和氨基酸的皮肤用药物组合物。
背景技术
糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)荨麻疹(Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症，引起皮肤变态反应的变应原有多种，其中病毒、真菌、细菌等感染引起皮肤炎症的重要原因之一，袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义，遵义医学院学报，2004年2月，24-25)公开了在136例过敏性皮炎患者中有96例被诊断为合并真菌感染，该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质激素广泛用于治疗皮肤炎症，但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用，使得糖皮质激素在用于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果，反而会使炎症加剧。影响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似，如不采用显微镜检验很难分辨，因此在临床上容易造成误诊，从而延误治疗。而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病，虽然在治疗上不使用糖皮质激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症的发生，贾冬梅等(皮质类固醇对真菌的影响，国外医学皮肤性病学分册，2003年第29卷第4期，201-203)公开了在皮肤真菌感染实验中，在采用抗真菌药物治疗至感染消除后，动物往往还有炎性痂存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。
NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非甾体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。现有的用于研究实验的NOS抑制剂主要氨基酸衍生物如L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸以及S-甲基异硫脲、氨基胍等。但我们发现S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物，由于其本身化学性质的原因，当用于外用时，在治疗时存在着较大的刺激性，造成顺应性不佳。
发明内容：
在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物与醋丙甲泼尼龙联合使用作为皮肤用制剂，与单用醋丙甲泼尼龙相比，能够显著提高醋丙甲泼尼龙的治疗效果，并且，我们意外的发现，这两种药物的联用还能够抑制由于醋丙甲泼尼龙的应用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用。此外我们还发现当采用透皮吸收促进剂，尤其是占药物组合物重量百分比0.1-1％的二甲基异山梨醇和占药物组合物重量百分比1-5％的水杨酸辛酯的联合使用时，得到的药物组合物在抑制醋丙甲泼尼龙副作用，并提高治疗效果上产生了意想不到的提高。
本发明提供了一种皮肤用药物组合物，含有作为活性成分的醋丙甲泼尼龙和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。
所述的皮肤用药物组合物，其特征在于。所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。
所述的皮肤用药物组合物，其特征在于醋丙甲泼尼龙和NOS抑制剂的重量配比为1∶0.1-10。优选为1∶0.5-5，更优选为1∶0.5-2。所述的皮肤用药物组合物，所述活性成分含量以醋丙甲泼尼龙计为0.01-0.2％，优选为0.05-0.1％。
本发明提供的皮肤用药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂等所有适用于皮肤用的制剂。所述的皮肤用药物组合物的适用于皮肤用的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂中的一种或几种。
所述辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等中的一种或几种，优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于丙三醇、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种，优选氯化钠。
所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。
所述保湿剂选自丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，优选丙三醇。
所述的抗菌防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯(尼泊金)。
所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种。
当本发明所述皮肤用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。
本发明所述的皮肤药物组合物制成乳膏剂时，所述的适用于皮肤用的药物辅料含有保湿剂1％～15％、油相成分20％～30％，所述保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，优选丙三醇，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。
所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述油相成分固体用量为1％～15％。
所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5％～20％。
所述的乳化剂，优选单硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20，优选单硬脂酸甘油酯用量为0.5％～10％，平平加A-20用量为0.5％～8％。
所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对药物组合物的重量百分比。
以上百分比含量均为所述皮肤用药物组合物的重量百分比。
本发明提供的皮肤用药物组合物的pH选自4-7
所述活性成分在所述皮肤用药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中，或将活性溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法，也可以制备成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法，优选活性成分制备成微粉并分散于组合物中，采用的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。
所述的醋丙甲泼尼龙优选制备成的微粉，所述微粉的粒径为0.5～50μm，优选5-30μm。
所述的NOS抑制剂在配制时优选溶于水中。
所述的皮肤用药物组合物，优选，
还加入透皮吸收促进剂，所述透皮吸收促进剂为薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、丙三醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇(CAS：5306-85-4)、4-癸基恶唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、月桂氮卓酮。优选为为占药物组合物重量百分比0.1-1％的二甲基异山梨醇和占药物组合物重量百分比1-5％的水杨酸辛酯的联合使用，更优选为为占药物组合物重量百分比0.1-0.3％的二甲基异山梨醇和占药物组合物重量百分比3％的水杨酸辛酯的联合使用。
本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。
本发明提供的皮肤用药物组合物，能够用于皮肤疾病特别是皮肤炎症的的治疗，特别是对于并发细菌感染的皮肤炎症，能够抑制因醋丙甲泼尼龙的副作用引起的局部免疫力降低而造成的感染加重，能够显著的减轻实验动物的症状，产生意想不到的治疗效果。此外特别时当将活性成分中的醋丙甲泼尼龙制备成微粉，NOS抑制剂选溶于水中时，加入透皮吸收促进剂，可以更好的促进NOS抑制的吸收和作用，但却不会增加醋丙甲泼尼龙的全身吸收，从而能够更好的发挥NOS抑制剂抑制醋丙甲泼尼龙副作用的效果，产生更好的治疗效果，特别适用于对存在着如真菌感染的皮肤炎症的治疗。特别是本发明优选的联合使用的透皮吸收剂，与单用任意一种透皮吸收剂相比，产生了意想不到的效果，更好的发挥了皮质激素的治疗效果并抑制了其副作用。
具体实施方式
所制得的各种药物组合物均需灭菌。醋丙甲泼尼龙在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成5μm至30μm的微粉，本发明实施例中所提供的皮肤用组合物均以1000ml计。配制过程优选在氮气保护下进行。实施例所配制的药物组合物可以分装成溶液剂，也可以分装到喷雾剂瓶中制成喷雾剂。
实施例1
L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸5g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，醋丙甲泼尼龙0.5g，余量的注射用水
配制方法：将处方量的羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸，调pH至5.5。加入处方量的醋丙甲泼尼龙微粉，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.5％，醋丙甲泼尼龙％＝0.05％。
实施例2凝胶剂
N-单甲基-L-精氨酸10g，丙三醇50ml，卡波姆9342g，醋丙甲泼尼龙1g，
取处方量的卡波姆934加入丙三醇润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的醋丙甲泼尼龙微粉加入到凝胶基质中搅匀，再将处方量的N-单甲基-L-精氨酸、溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至5.5，加入余量的水即得。所得组合物NOS抑制剂％＝1％，醋丙甲泼尼龙＝0.1％。
实施例2-1
配方与实施例2相同，另取薄荷醇10g，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例2相同。
实施例3乳膏剂
Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸1g，丙三醇50g
醋丙甲泼尼龙，0.2g
油相的配方：
白凡士林60g 十八醇30g 液状石蜡30g 单硬脂酸甘油酯50g 平平加a-2010g
配制：
1.油相的配制
取处方量的油相成分加热至70℃，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。
乳膏的配制
将Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸溶于适量水中，加入分散于水中的醋丙甲泼尼龙微粉，补充水至处方量，加热到65℃，，再将加热到70℃的油相成分加入，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，醋丙甲泼尼龙％＝0.02％。
实施例3-1
配方与实施例3相同，另取对甲氧基肉桂酸辛酯10g，溶于处方量丙三醇中，配制方法与实施例3相同。
实施例3-2乳膏剂
将除醋丙甲泼尼龙改为0.1g外，其他配方、制备方法与实施例3-1相同，制得组合物，所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，醋丙甲泼尼龙％＝0.01％。
实施例4
N-硝基-L-精氨酸0.2g，氯化钠适量，羟丙基纤维素2.5g，泰洛沙泊1.0g醋丙甲泼尼龙2g，余量的注射用水
配制方法：将处方量的羟丙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-硝基-L-精氨酸，调pH至5.0。将处方量醋丙甲泼尼龙微粉用水润湿分散后加入，再加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.02％，醋丙甲泼尼龙％＝0.2％
实施例4-1
配方与实施例4相同，另取月桂氮卓酮10g，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例4相同。
实施例5
N-单甲基-L-精氨酸0.4g，丙三醇50ml，卡波姆9345g醋丙甲泼尼龙2g
取处方量的卡波姆934加入丙三醇润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的醋丙甲泼尼龙微粉用水润湿分散后缓缓加入到凝胶基质中搅匀，再将处方量的N-单甲基-L-精氨酸溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH至5.5，加入余量水即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.04％，醋丙甲泼尼龙％＝0.2％。
实施例5-1
配方与实施例5相同，另取肉豆蔻酸异丙酯10g，溶于处方量丙三醇中，配制方法与实施例5相同。
实施例6
Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸2g
醋丙甲泼尼龙2g，丙三醇120g
油相的配方：
白凡士林30g 十八醇120g 液状石蜡10g 单硬脂酸甘油酯20g 平平加a-2050g
配制：
2.油相的配制
取处方量的油相成分加热至70℃，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。
乳膏的配制
将Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸溶于适量水中，加入分散于水中的醋丙甲泼尼龙微粉，补充水至处方量，再加热到65℃，再将加热到70℃的油相成分加入，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.2％，醋丙甲泼尼龙％＝0.2％。
实施例6-1
配方与实施例6相同，另取水杨酸辛酯30g，溶于处方量丙三醇中，配制方法与实施例6相同。
实施例7
L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸1g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素5g，泰洛沙泊2g 氢氧化钠适量醋丙甲泼尼龙0.5g，余量的注射用水
配制方法：将处方量的羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸，用氢氧化钠调pH至5.5。将处方量醋丙甲泼尼龙微粉用水润湿分散后加入，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，醋丙甲泼尼龙％＝0.05％。
实施例8
N-硝基-L-精氨酸1g，丙三醇150g
醋丙甲泼尼龙0.5g
油相的配方：
白凡士林90g 十八醇60g 液状石蜡60g 单硬脂酸甘油酯10g 平平加a-2030g
配制：
1.油相的配制
取处方量的油相成分加热至70℃，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。
2.乳膏的配制
将N-硝基-L-精氨酸溶于适量水中，加入分散于水中的醋丙甲泼尼龙微粉，补充水至处方量，再加热到65℃，再将加热到70℃的油相成分加入，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，醋丙甲泼尼龙％＝0.05％。
实施例8-1
配方与实施例8相同，另取水杨酸辛酯30g，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例8相同。
实施例8-2
配方与实施例8相同，另取水杨酸辛酯30g及1g二甲基异山梨醇，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例8相同。
实施例8-3
配方与实施例8相同，另取另取水杨酸辛酯30g及3g二甲基异山梨醇，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例8相同。
实施例9
N-单甲基-L-精氨酸2g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素2g，泰洛沙泊2g，醋丙甲泼尼龙1g，余量的注射用水
配制方法：将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-单甲基-L-精氨酸溶解，调pH至6.0。加入分散于水中的醋丙甲泼尼龙微粉，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.2％，醋丙甲泼尼龙％＝0.1％。
实施例10
Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸1g
氯化钠适量，羧甲基纤维素2g，泊洛沙姆2g
醋丙甲泼尼龙1g，
余量的注射用水
配制方法：将处方量的羧甲基纤维素、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸，调pH至6.0。加入分散于水中的醋丙甲泼尼龙，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，醋丙甲泼尼龙％＝0.1％
实施例11
N-单甲基-L-精氨酸0.2g氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮1g，泊洛沙姆2g，醋丙甲泼尼龙0.2g，
余量的注射用水
配制方法：将处方量的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-单甲基-L-精氨酸，用氢氧化钠调pH至6.0。加入处方量的醋丙甲泼尼龙，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.02％，醋丙甲泼尼龙％＝0.02％
药理实施例
实验动物：英国种白色豚鼠，一级，雌雄各半，体重200-250g
感染真菌：须癣毛癣菌(菌号T5c，T.men-tagrophyte，毛癣菌属)，由中国微生物菌种保藏管理委员会医学真菌中心提供，实验前恢复其致病力接种于沙堡琼脂(Sabrouraud dextrose agarSDA)斜面试管，26℃培养，10d后小心刮取菌落，用生理盐水制成含孢子数105/ml混悬液
取豚鼠，用电推在其背部一侧脱毛3cm×8cm面积，24h后，用无菌细砂纸檫破脱毛面中央皮肤，以轻度渗血为度，造成面积为2cm×6cm长方形创伤面，再在创伤面上均匀接种上述菌株混悬液，每1cm2接种1ml。室温保持30℃，10d后动物接种真菌出皮肤出现皮疹、鳞屑或或痂皮，刮取皮疹、鳞屑或痂皮镜检可见到须癣毛癣菌菌丝和孢子。，用“0、1、2、3、4”分级表示病变程度，判断标准为：0分表示无皮肤损害，1分为点状红斑，2分为全范围红斑，3分为红肿、鳞屑，4分为超过范围的红斑、结痂。取评分为3分以上的豚鼠，随机分组，每组10只给药与分组见下表：
实验方法，各实验组每天给药一次，每次在实验动物患处均匀涂抹实验药物一次，各组每次给药乳膏量相同，于给药后3d、7d，分别对实验动物患处进行评分
通过药理实验表明，与作为阴性对照的对照组13相比，所以实验组的实验动物均产生的显著的治疗效果，而单纯使用醋丙甲泼尼龙外用治疗的对照组1-11，以及加入了透皮吸收促进剂，但也单纯使用醋丙甲泼尼龙的对照组较差，尤其是经过7天的治疗症状没有明显改善，有的甚至出现了恶化。说明本发明提供的药物组合物，通过加入NOS抑制剂，抑制了醋丙甲泼尼龙在抗炎的同时，降低皮肤表面免疫力从而引起感染加重的副作用。特别是在各实验组中，使用了具有了透皮吸收促进剂的药物组合物的实验组2-1、3-1、4-1、5-1、6-1、8-1分别与实验组2-6、8相比，治疗效果也产生了明显提高，尤其是8-2、8-3组疗效与实验组2-1、3-1、4-1、5-1、6-1、8-1相比，治疗效果的提高更为明显，说明透皮吸收促进剂中如按照本发明提供的比例将水杨酸辛酯与肉豆蔻酸异丙酯联用效果明显好于其他透皮吸收剂单独使用。而加入透皮吸收剂的各个实验组，治疗效果也明显好于同样剂量的未使用透皮吸收剂的实验组，说明透皮吸收促进剂的加入能够提高NOS抑制剂的作用，更好的抑制醋丙甲泼尼龙的副作用，提高药物的治疗效果。
药理实施例3，体外经皮渗透实验
取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取0.1ml药液涂布在皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)度，搅拌速度为100rpm，分别于0、0.15、0.5、0.75、1、1.5、2小时吸取释放介质4ml，同时补加等量PBS液。释放液用中国药典2010年版的方法确定浓度Ci，根据下式求得单位面积药物累积透过量Q：Q＝CiV/A。式中，Q为单位面积药物累积透过量，Ci为t时间内释放介质中的药物浓度，V为接收室体积，A为皮肤扩散面积。分别以Q和C对时间进行线性回归，求得渗透率(J/μg.h-1)
实验药物的制备：以相同剂量的丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丁酸氢化可的松为代替醋丙甲泼尼龙作为活性成分中的糖皮质激素，NOS抑制剂及其他辅料按照实施例8-2或8-3的配方，制备成为对比例1-6，配方与活性成分如下表
取实施例8以及8-1～8-3、及对照例1-6组值得的药物组合物，进行体外渗透试验，实验药物糖皮质微粉平均粒径均在15-18μm之间，可认为该实验中粒径对渗透率无影响。结果如下：
| 编号 | 糖皮质激素J(μg.h-1) | 编号 | 糖皮质激素J(μg.h-1) |
| 实施例8 | 4.01 | 对比例2 | 16.56 |
| 实施例8-1 | 16.13 | 对比例3 | 15.26 |
| 实施例8-2 | 19.26 | 对比例4 | 16.41 |
| 实施例8-3 | 20.71 | 对比例5 | 15.61 |
| 对比例1 | 15.98 | 对比例6 | 16.21 |
试验表明，当采用透皮吸收促进剂的实施例8-1～8-3，其药物渗透率明显高于未使用于透皮吸收促进剂的实施例8。但使用了本发明特别优选的联合使用的透皮吸收剂的实施例8-2、8-3，醋丙甲泼尼龙的渗透率明显高于实施例8-1，而NOS抑制剂的渗透率没有明显变化，并且同时我们意外的发现，相同剂量和配方，但采用其他种类的糖皮质激素的对照例1-6，其糖皮质激素的渗透率与实施例8-1基本相当，说明优选的联合使用透皮吸收促进剂能够特定的增加醋丙甲泼尼龙的渗透率从而提高其治疗效果。
Claims (10)
1.一种皮肤用药物组合物，含有作为活性成分的醋丙甲泼尼龙和作为NOS抑制剂的N-硝基-L-精氨酸，作为透皮吸收促进剂的占药物组合物重量百分比0.1-1％的二甲基异山梨醇和占药物组合物重量百分比1-5％的水杨酸辛酯，以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。
2.如权利要求1所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述醋丙甲泼尼龙和NOS抑制剂的质量比为1∶0.1-10。
3.如权利要求1所述的皮肤用药物组合物，其特征在于所述活性成分含量以醋丙甲泼尼龙计为0.01-0.2％。
4.如权利要求1-4任一所述皮肤用药物组合物，其特征在于可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。
5.如权利要求4所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述的适用于皮肤用的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂中的一种或几种。
6.如权利要求4所述皮肤用药物组合物，其特征在于pH选自4-7。
7.如权利要求4所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述皮肤用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂。
8.如权利要求4所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述皮肤用药物组合物制成乳膏剂时，所述的适用于皮肤用的药物辅料含有保湿剂1％～15％、油相成分20％～30％。
9.如权利要求4所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述的粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的皮肤用药物组合物，其特征在于所述醋丙甲泼尼龙优选制备成的微粉，所述微粉的粒径为0.5～50μm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130605 |