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CN103086925A - 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103086925A
CN103086925A CN2011103444212A CN201110344421A CN103086925A CN 103086925 A CN103086925 A CN 103086925A CN 2011103444212 A CN2011103444212 A CN 2011103444212A CN 201110344421 A CN201110344421 A CN 201110344421A CN 103086925 A CN103086925 A CN 103086925A
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Abstract

本发明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物。本发明也涉及到这类化合物的制备以及这类化合物在制备治疗癌症的药物上的用途。本发明在某些方面体现为，多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其代谢物是由式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义见说明书。

Description

具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其代谢物。本发明也涉及这类抗癌药物的合成以及使用这类化合物治疗癌症的方法。
背景技术
多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是一类新的抗癌药物。目前，大多数抗癌药都是通过损坏癌细胞中的DNA而杀死癌细胞的，但癌细胞可以通过多聚(ADP-核糖)聚合酶对受到损坏的DNA链进行修复而再生。因此，抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶就可以抑制癌细胞中受损DNA链的修复，从而帮助标准治疗(化疗或放疗)杀死癌细胞(Ossovskaya et al.US 20090149397；Sherman et al.US 20090131529 and 20090123419)。
有趣的是，卤代硝基和亚硝基雌激素化合物可用于治疗癌症，尤其是乳腺癌；更有趣的是，结构简单的芳香卤代硝基和亚硝基化合物也被发现具有很高的抗肿瘤活性，尤其针对乳腺癌，这一类化合物被证明是多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(Kun et al.US 5464871)。实际上，芳香硝基化合物在体内先转化成芳香亚硝基化合物，而后者才是抑制肿瘤生长的活性化合物。由于芳香亚硝基化合物在生理pH值的水溶性相对较差，稳定性又有限，因此难以预见这些化合物是否能到达癌细胞，而芳香硝基化合物则没有这些问题，所以它们是芳香亚硝基化合物理想的前药。在多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂中处于最前沿的药物是Sanofi-Aventis的Iniparib(BSI-201)，它就是一个芳香硝基化合物，是一个非常有希望的抗癌药物。
Iniparib在二期临床中对已扩散了的，呈三重阴性的乳腺癌(mTNBC)表现出了良好的治疗效果(O’Shaughnessy et al.NEJM，2011，364(3)，205)；前不久，Sanofi-Aventis报道了该药治疗mTNBC的简要的三期临床结果——若癌症病人先前没有用过其它抗癌药，则Iniparib不能延长这些病人的生命或减缓癌症的进程，但如癌症病人以前已经用过一种或两种抗癌药，则Iniparib所表现出的疗效与二期临床结果一致。目前，Iniparib治疗乳腺癌，肺癌和其它癌症的临床试验继续进行。
Iniparib的化学结构是4-碘-3-硝基苯甲酰胺，与Iniparib的抗癌活性相比，一类新的苯甲酰胺衍生物已被发现具有更强的抗癌活性(中国专利申请号：CN201010532658.9)。本发明提供一类新的苯甲酰脲衍生物，这一类化合物也是比Iniparib更有效的抗癌药物。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了一类新的抗癌药物——苯甲酰脲衍生物或其药学上适用的盐。
本发明所述的化合物可用式(I)表示：
Figure BSA00000605258000021
其中
R1、R2和R3独立地选自以下基团：氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环；其中上述的取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基优选的是烯基的双键及炔基的三键不与脲的N原子直接相连；
R4是硝基或亚硝基；
R5是碘或乙炔基；
或者其药学上可以接受的盐，或其前药。
上面所述的“取代”是指可被选自以下基团：羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C5)环烷基、(C1-C5)烷氧基、氨基、(C1-C5)烷基氨基、二(C1-C5)烷基氨基、(C1-C5)烷基硫基、卤素，优选羟基、甲氧基、氨基、甲胺基、二甲胺基、甲硫基和卤素的取代基取代。
其中上述R1、R2和R3优选自氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、R1和R2环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环。
更优选的是，R1、R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基。
最优选的是R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或正丁基。
其中R4优选硝基。
更具体地说，其中所述的化合物式(I)选自：
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(I-1)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)脲(I-2)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(I-3)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(I-4)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-丙基脲(I-5)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-丁基脲(I-6)
1-(4-碘3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(I-7)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-异丙基脲(I-8)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-异丁基脲(I-9)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(I-10)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3-二甲基脲(I-11)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二乙基脲(I-12)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二丙基脲(I-13)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(I-14)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(I-15)
N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(I-16)
N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-氮杂环己烷-1-甲酰胺(I-17)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(I-18)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(I-19)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3-二甲基脲(I-20)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二甲基脲(I-21)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(I-22)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二丙基脲(I-23)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二丙基脲(I-24)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三丙基脲(I-25)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二丙基脲(I-26)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二乙基脲(I-27)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(I-28)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(I-29)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二丙基脲(I-30)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二丁基脲(I-31)
N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(I-32)
N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-氮杂环己烷-1-甲酰胺(I-33)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(I-34)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)脲(I-35)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(I-36)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(I-37)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-丙基脲(I-38)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-丁基脲(I-39)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-异丙基脲(I-40)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-异丁基脲(I-41)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3-二甲基脲(I-42)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(I-43)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(I-44)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3-二甲基脲(I-45)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二甲基脲(I-46)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(I-47)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二内基脲(I-48)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二丙基脲(I-49)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三丙基脲(I-50)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二丙基脲(I-51)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(I-52)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(I-53)。
本发明的第二方面还公开了通式(I)化合物及其药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前列腺癌、人子宫癌、胰腺癌、肝癌、脑癌、CNS肿瘤、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、颈癌、肌肉瘤、淋巴癌、骨癌以及其它类型的癌症。同时还公开了通式(I)所表示的化合物及药物组合物在制备治疗细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的药物中的应用。
本发明的又一方面在于公开了通式(I)化合物在制备用于治疗与多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂相关的疾病的药物中的应用。与多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂相关的疾病包括癌症、中风(Stroke)、心肌梗死(Myocardialinfarction)、神经变性疾病(Neuodegenerative diseases)等。本发明再一方面提供了使用有效量的通式(I)所表示的化合物或含有通式(I)所表示的化合物的药物组合物单独或者与其它药物联合使用进行治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的方法。本发明药物组合物中还可以包含与式(I)化合物相容的药学上适用载体。式(I)化合物可以用一般的剂型给药，如注射剂型和口服剂型，包括胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液剂或溶液剂，优先以注射的方式给药。剂型和药用组合物可以用常用的药学上适用的赋形剂和添加剂以及常用的技术制得。所述药学上适用的赋形剂和添加剂包括无毒性的可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
本发明的另一方面在于公开所述苯甲酰脲衍生物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供了一种制备化合物式(I)的方法(如下反应式1所示)。该方法适用于式(I)化合物中R1、R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R4为硝基，R5为碘时的情况，如用于制备化合物I-1，化合物I-2，化合物I-3，化合物I-4，化合物I-5，化合物I-6，化合物I-7，化合物I-8，化合物I-9，化合物I-10，化合物I-11，化合物I-12，化合物I-13，化合物I-14，化合物I-15，化合物I-16，化合物I-17。
Figure BSA00000605258000061
本发明的又一目的在于提供了以化合物III为原料制备化合物式(I)的方法(如下反应式2所示)。该方法适用于式(I)化合物中R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R1为取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基，R4为硝基，R5为碘的情况，如用于制备化合物I-18，化合物I-19，化合物I-20，化合物I-21，化合物I-22，化合物I-23，化合物I-24，化合物I-25，化合物I-26。其中X为卤素。
本发明的再一目的在于提供了一种制备化合物式(I)的方法(如下反应式3所示)。该方法适用于式(I)化合物中R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R1为氢，R4为硝基，R5为乙炔基时的情况，如用于制备化合物I-27，化合物I-28，化合物I-29，化合物I-30，化合物I-31，化合物I-32，化合物I-33。
Figure BSA00000605258000071
本发明的再一目的在于提供了一种制备化合物式(I)的方法(如下反应式4所示)。该方法适用于式(I)化合物中R1、R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R4为硝基，R5为乙炔基时的情况，如用于制备化合物I-34，化合物I-35，化合物I-36，化合物I-37，化合物I-38，化合物I-39，化合物I-40，化合物I-41，化合物I-42，化合物I-43，化合物I-44，化合物I-45，化合物I-46，化合物I-47，化合物I-48，化合物I-49，化合物I-50，化合物I-51，化合物I-52，化合物I-53。
Figure BSA00000605258000072
本发明所使用的部分术语定义如下：
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优先选择为C1-C5的烷基。烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
“烯基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳双键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C3-C5的烯基。烯基基团的例子包括，但不限于烯丙基、2-丁烯基等。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C3-C5的炔基。炔基基团的例子包括，但不限于炔丙基、2-丁炔基等。
此外，术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的药学上可接受的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的碳环。以3-5个碳原子组成的环为优先选择。实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基等。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C5的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
我们已经发现，本发明化合物是高活性的肿瘤生长抑制剂。
下面通过实施例进一步阐明本发明。实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售。市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。
玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。反应用玻璃硅胶-60F254平板(0.25mm)(TLC)上进行跟踪。分析性薄层层析并以适当的溶剂比例(v/v)加以展开。以TLC上起始物质耗尽时为反应终点。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
所有熔点均未经修正。
下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原材料、在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制备。
具体实施方案
实施例1：1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(化合物I-1)的制备：
Figure BSA00000605258000091
在反应瓶中加入70克(0.239摩尔)4-碘-3-硝基苯甲酸(化合物II-1)和350毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌溶解，将混合液冰水浴降温至0～10℃，滴加61毫升(0.84摩尔)二氯亚砜，滴毕后撤去冰水浴，室温反应1小时，再降温至0～10℃，加入490毫升(6.1摩尔)吡啶，105克(1.19摩尔)1，1-二甲基脲，反应1小时，将反应液倒入4升1％稀盐酸中，搅拌，析出固体，过滤，水洗涤至中性。然后向滤饼中加入2升乙酸乙酯，加热至75℃待其完全溶解后，加入200克无水硫酸钠，20克活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，逐渐析出固体，过滤，烘干得1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(化合物I-1)36.4克，收率为42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.94(s，6H)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，8.25(d，1H，J＝8.2Hz)，8.35(s，1H)，10.45(s，1H)；MS(m/z)：364[M+H]。
以4-碘-3-硝基苯甲酸(化合物II-1)为原料，选用合适的试剂，按实施例1方法制备以下化合物：
Figure BSA00000605258000101
Figure BSA00000605258000111
Figure BSA00000605258000121
Figure BSA00000605258000131
实施例18：1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(化合物I-18)的制备：
Figure BSA00000605258000132
在250毫升单口瓶中加入10克(0.0275摩尔)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(化合物I-1)和100毫升N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，然后加入12.7克(0.092摩尔)无水碳酸钾和16.7毫升(0.268摩尔)碘甲烷，室温反应1小时，TLC检测反应完毕，加100毫升水，乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂)，结晶得1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(化合物I-18)5.5克，收率为53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.86(s，6H)，3.10(s，3H)，7.45(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.4Hz)，8.01(d，1H，J＝1.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)；MS(m/z)：378[M+H]。
选用合适的原料(化合物I-1，化合物I-12，化合物I-13)及试剂，按实施例18方法分别制备以下化合物：
Figure BSA00000605258000141
Figure BSA00000605258000151
实施例27：1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二乙基脲(化合物I-27)的制备：
Figure BSA00000605258000152
在反应瓶中加入10克(52.6毫摩尔)4-乙炔基-3-硝基苯甲酰胺(化合物IV)(该化合物的制备参照专利CN201010532658.9)和300毫升1，2-二氯乙烷，冰盐浴降温至-6℃，加入3.3毫升(37毫摩尔)草酰氯，室温反应4小时，然后加热至60℃反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩蒸去溶剂，再加入75毫升四氢呋喃，冰水浴降温，加入5.2毫升(51毫摩尔)二乙胺，反应析出固体，过滤，乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗涤滤饼，乙酸乙酯重结晶得1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二乙基脲(化合物I-27)3克，收率为19.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.12(t，6H，J＝7.0Hz)，3.35(m，4H)，4.97(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz)，8.14(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.5Hz)，8.50(d，1H，J＝1.4Hz)，10.48(s，1H)；MS(m/z)：288[M-H]。
以4-乙炔基-3-硝基苯甲酰胺(化合物IV)为原料，选用合适的试剂，按实施例27方法制备以下化合物：
Figure BSA00000605258000161
Figure BSA00000605258000171
实施例34：1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(I-34)的制备：
步骤一：在单口瓶中加入5克(13.77毫摩尔)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(化合物I-1)，4.3毫升三乙胺和75毫升四氢呋喃，氮气保护，磁力搅拌，然后加入0.5克(0.712毫摩尔)双(三苯基磷)二氯化钯、0.3克(1.57毫摩尔)碘化亚铜、7.4毫升(52毫摩尔)三甲基硅乙炔，室温反应15分钟，TLC检测反应完毕，减压浓缩蒸去溶剂，加入100毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，50毫升氯化铵水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至干，柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂)，结晶得1-[4-(2-三甲基硅基)乙炔基-3-硝基苯甲酰基]-3，3-二甲基脲(化合物V-1)2.5克，收率为54.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.27(s，9H)，2.94(s，6H)，7.86(d，1H，J＝7.7Hz)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.50(s，1H)，10.39(s，1H)；MS(m/z)：334[M+H]。
步骤二：在反应瓶中加入2.5克(7.5毫摩尔)1-[4-(2-三甲基硅基)乙炔基-3-硝基苯甲酰基]-3，3-二甲基脲(化合物V-1)和25毫升四氢呋喃，磁力搅拌，液氮降温至-35℃以下，加入20毫升溶有2克(6.34毫摩尔)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，3分钟后，反应完毕，将反应液倒入1N盐酸水溶液中，析出固体，过滤，水洗涤滤饼至中性，烘干，活性炭脱色，乙酸乙酯重结晶得1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(化合物I-34)1.2克，收率为61.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.96(s，6H)，4.96(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，8.17(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)，8.54(d，1H，J＝1.7Hz)，10.52(s，1H)；MS(m/z)：260[M-H]。
选用合适的原料(化合物I-2，化合物I-3，化合物I-4，化合物I-5，化合物I-6，化合物I-8，化合物I-9，化合物I-11，化合物I-18，化合物I-19，化合物I-20，化合物I-21，化合物I-22，化合物I-23，化合物I-24，化合物I-25，化合物I-26，化合物I-14，化合物I-15)及试剂，按实施例34方法分别制备以下化合物：
Figure BSA00000605258000181
Figure BSA00000605258000191
Figure BSA00000605258000201
Figure BSA00000605258000221
本发明化合物的药效学筛选，按下列方式进行
1.细胞培养
人类结肠癌细胞株(COLO205和HCT-116)、人类乳腺癌细胞株(MCF-7和MDA-MB435)、人类肺癌细胞株(A549和NCI460)、人白血病(HL-60)、人前列腺癌(BXPC-3)、人子宫癌(HELA)，均获自ATCC。将COLO205、HL-60细胞培养于含2mM/L-谷氨酞胺、10％FBS、1.0mM丙酮酸钠的RPMI 1640中。将HCT-116、MCF-7、A549、NCI460、BXPC-3、HELA细胞培养于含2mM/L-谷氨酰胺、10％FBS的DMEM中。将MDA-MB435细胞培养于含2mM/L-谷氨酰胺、10％FBS的L-15中。将COLO205和HL-60细胞接种于96孔板，150μL/孔，每孔8000个细胞，将96孔板于37℃，5％CO2、100％相对湿度培养箱预培养24小时。将HCT-116、MCF-7、NCI460、HELA和MDA-MB435细胞接种于96孔板，每孔为5000个细胞；将A549和BXPC-3细胞接种于96孔板，每孔为10000个细胞，将96孔板于37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱预培养24小时，使细胞贴壁。
2.筛选化合物
在每种细胞株的time zero对照孔加入50μL预冷的50％(质量/体积)TCA固定细胞。其他孔加入不同浓度的化合物50μL，作用48h，每个药物浓度设3个复孔，并设空白对照(细胞培养液，不含细胞)、无药对照孔(不加药物，加等量完全培养基)、阳性药对照BSI-201，置于37℃、5％CO2培养箱在全湿(100％相对湿度)条件下培养48h。
3.细胞检测
于培养液液面上加入50μL预冷的50％(质量/体积)TCA固定细胞。然后在4℃中放置1h，弃上清，各孔用去离子水洗涤5遍，以去除TCA和血清蛋白等。在空气中干燥后，每孔加足够量的0.4％SRB(用1％乙酸配制)约100μL，室温放置20～30min。弃去各孔内液体，快速用1％乙酸洗涤5遍，去除未结合的染料，直到未结合的染料漂洗干净。空气中干燥直到看不见湿气后，用200μL Tris base溶解，在平板振荡器上振荡5min或用Tip头上下击打混匀，并在多功能仪上(M5detection system，MD Group Ltd.)测定，690nm空白对照调零，检测波长为515nm。
使用XL-fit绘制剂量反应曲线以测定其GI50值。
4.筛选结果
通过体外药效筛选实验，以BSI-201(Iniparib)作为阳性药，结果显示化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-52、I-53有抑制肿瘤细胞增殖作用；其中，化合物I-27在所测的9株肿瘤细胞株上药效是阳性药BSI-201的20倍以上；I-29、I-32、I-36、I-42、I-44、I-45、I-48药效略差于I-27。筛选结果见表1：
表1化合物(I)对肿瘤细胞抑制活性部分数据
  细胞株   MDA-MB435   NCI460   HCT116   HL60   COLO205   A549   BXPC3   HELA   MCF-7
  BSI-201   67.949   90.034   98.595   39.18   131.86   104.5   81.172   51.265   60.355
  I-1   39.93   -   84.733   15.294   58.838   -   -   100.264   79.824
  细胞株   MDA-MB435   NCI460   HCT116   HL60   COLO205   A549   BXPC3   HELA   MCF-7
  I-2   32.485   -   -   -   -   -   55.287   -   -
  I-3   ND   -   -   -   -   -   140.98   -   -
  I-4   46.743   -   -   -   -   -   ND   -   -
  I-5   -   -   203.852   171.046   -   -   -   -   -
  I-6   -   -   218.589   ND   -   -   -   -   -
  I-7   -   -   -   ND   -   -   -   -   -
  I-8   -   -   ND   201.853   -   -   -   -   -
  I-9   -   -   -   227.28   -   -   -   -   -
  I-10   37.452   75.107   50.084   21.7   -   81.57   -   43.136   51.833
  I-11   -   -   55.245   26.698   -   -   -   -   -
  I-12   -   -   177.565   96.7   -   -   -   -   -
  I-13   50.568   -   -   -   -   -   -   70.758   123.168
  I-14   103.691   -   -   -   -   -   -   113.879   166.451
  I-15   -   86.584   -   63.067   -   -   -   -   92.866
  I-16   57.431   -   -   -   -   -   -   59.544   103.581
  I-17   -   208.4   -   206.787   -   -   -   -   153.2
  I-18   64.659   151.178   76.779   12.335   33.634   72.782   -   32.629   13.308
  I-19   23.201   46.169   52.207   -   -   -   -   21.146   127.273
  I-20   14.224   44.39   54.504   -   -   45.461   -   -   46.903
  I-21   -   70.664   -   -   -   -   -   -   56.031
  I-22   100.95   -   -   -   -   -   -   104.527   158.651
  I-23   24.483   81.382   -   36.794   -   82.404   -   -   54.74
  I-24   -   99.951   -   32.3   -   -   -   -   57.73
  I-25   -   51.311   -   -   -   -   -   -   94.433
  I-26   -   189.06   -   -   -   -   -   -   156.952
  I-27   3.719   13.232   5.135   1.346   3.132   -   -   11.947   8.954
  I-28   -   -   -   7.983   93.975   -   -   -   -
  I-29   8.49   22.747   -   2.676   9.58   25.385   -   -   8.56
  I-30   14.518   10.953   -   -   -   -   12.002   4.993   22
  I-31   2.137   ND   -   8.397   -   -   ND   -   32.234
  I-32   -   11.167   -   -   -   -   -   5.329   -
  I-33   3.539   27.187   -   -   -   -   -   -   6.637
  I-34   7.352   20.103   4.665   -   -   4.112   -   18.04   -
  I-35   -   -   36.324   -   -   -   -   -   -
  I-36   -   -   2.67   -   -   5.511   -   -   -
  I-37   -   -   26.353   -   -   7.598   -   -   -
  I-38   -   -   -   34.087   ND   -   -   -   -
  I-39   -   -   -   21.768   42.122   -   -   -   -
  I-40   -   -   25.245   -   -   -   -   -   -
  I-41   -   -   -   9.583   32.002   -   -   -   -
  I-42   -   -   -   2.943   -   -   -   -   -
  细胞株   MDA-MB435   NCI460   HCT116   HL60   COLO205   A549   BXPC3   HELA   MCF-7
  I-43   8.564   25.003   -   2.13   6.845   -   -   14.431   -
  I-44   -   12.821   -   -   -   -   -   9.951   -
  I-45   3.698   -   -   3.194   -   -   -   -   8.398
  I-46   -   3.977   -   -   -   -   -   -   10.049
  I-47   -   13.876   -   -   -   -   -   7.509   -
  I-48   3.145   25.043   -   -   -   5.660   7.571   -   5.437
  I-49   -   -   -   -   -   -   -   12.681   11.581
  I-50   -   -   -   -   -   -   -   38.753   23.172
  I-51   -   -   -   -   -   -   -   38.079   39.904
  I-52   -   38.993   -   -   -   -   -   36.074   -
  I-53   5.913   28.1   -   -   -   -   -   -   6.493
说明：表1中的(-)表示活性未测试；(ND)表示化合物有活性，但GI50值在使用的测试的条件下未测出。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

1.式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药：
Figure FSA00000605257900011
其中
R1、R2和R3独立地选自以下基团：氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环；
R4是硝基或亚硝基；
R5是碘或乙炔基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1、R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或戊基，优选氢、甲基、乙基、丙基或正丁基。
5.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中R4为硝基。
6.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中R5为碘。
7.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R5为乙炔基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述的取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基是烯基的双键及炔基的三键不与脲的N原子直接相连。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物式(I)选自：
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(I-1)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)脲(I-2)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(I-3)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(I-4)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-丙基脲(I-5)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-丁基脲(I-6)
1-(4-碘3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(I-7)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-异丙基脲(I-8)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-异丁基脲(I-9)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(I-10)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3-二甲基脲(I-11)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二乙基脲(I-12)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二丙基脲(I-13)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(I-14)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(I-15)
N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(I-16)
N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-氮杂环己烷-1-甲酰胺(I-17)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(I-18)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(I-19)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3-二甲基脲(I-20)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二甲基脲(I-21)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(I-22)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二丙基脲(I-23)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二丙基脲(I-24)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三丙基脲(I-25)
1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二丙基脲(I-26)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二乙基脲(I-27)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(I-28)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(I-29)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二丙基脲(I-30)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二丁基脲(I-31)
N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(I-32)
N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-氮杂环己烷-1-甲酰胺(I-33)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(I-34)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)脲(I-35)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(I-36)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(I-37)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-丙基脲(I-38)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-丁基脲(I-39)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-异丙基脲(I-40)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-异丁基脲(I-41)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3-二甲基脲(I-42)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(I-43)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(I-44)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3-二甲基脲(I-45)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二甲基脲(I-46)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(I-47)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二丙基脲(I-48)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二丙基脲(I-49)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三丙基脲(I-50)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二丙基脲(I-51)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(I-52)
1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(I-53)。
10.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：将式II所示的化合物与式VII所示的脲反应得到：
Figure FSA00000605257900041
其中，R1、R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R4为硝基，R5为碘。
11.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：将式III所示的化合物与R1X反应得到：
Figure FSA00000605257900042
其中，R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R1为取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基，R4为硝基，R5为碘，X为卤素。
12.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：式IV所示的化合物与式VIII所式的胺反应得到：
Figure FSA00000605257900051
其中，R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R1为氢，R4为硝基，R5为乙炔基。
13.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：式V所示的化合物脱硅基得到：
Figure FSA00000605257900052
其中，R1、R2、R3为氢、取代或未取代的(C1-C5)烷基、取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基、取代或未取代的(C3-C5)环烷基；R1和R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、六或七元环；R2和R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、五、六或七元环，R4为硝基，R5为乙炔基。
14.药物组合物，其中包括有效剂量的权利要求1～9中任一项的式(I)化合物或它们药学上可接受的盐或其前药。
15.如权利要求1～9中任一项所述的化合物在制备用于治疗与多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂相关的疾病的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述的与多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂相关的疾病选自癌症、中风、心肌梗死、神经变性疾病。
17.如权利要求1～9中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前列腺癌、人子宫癌、胰腺癌、肝癌、脑癌、CNS肿瘤、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、颈癌、肌肉瘤、淋巴癌、骨癌以及其它类型的癌症。
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