CN103006665A

CN103006665A - 一种药物组合物及其制剂和用途

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Publication number: CN103006665A
Application number: CN2011102834589A
Authority: CN
Inventors: 朱吉满; 曹捷; 解菁雅; 杨艳; 朱希卓; 郭永起; 孙德杰
Original assignee: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Harbin Gloria Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: BEIJING MEDCONXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Harbin Gloria Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2011-09-22
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐与紫杉烷类微管抑制剂组成的药物组合物；该药物组合物是通过科学的实验确定的。试验证明，紫杉烷类微管抑制剂对化合物稳定性没有任何影响，药理学试验证明，二者具有协同作用。

Description

一种药物组合物及其制剂和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有二氢化茚酰胺化合物的药物组合物及其制剂和用途。

背景技术

癌症（cancer），医学术语亦称恶性肿瘤（malignant neoplasm），是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌症是人类健康的大敌。据统计，在中国，从2007年起癌症已经超过心血管疾病成为人类第一杀手。经典的治疗癌症药物都是细胞毒性化疗药，例如顺铂（cisplatin），卡铂（carboplatin），紫杉醇（paclitaxel），培美曲塞（pemetrexed），吉西他滨（gemcitabine）等，这些药物不能专一性地作用于癌细胞，除了杀死癌细胞外，还能杀死正常细胞，导致头发脱落，红血球减少，呕吐和体重下降等毒副作用。由于这个原因，这些药物只能给到人体能够承受的剂量和时间。在这样的条件下，大部分癌细胞不能被杀死，只能被控制。一旦停药后，癌细胞又开始繁殖，出现复发或扩散，导致死亡。

随着生物学的发展，近年来科学家们发现，引起癌症的原因是基因的突变。突变的基因产生了一种蛋白质叫做蛋白激酶。这种蛋白激酶只存在于癌细胞里，不存在于正常细胞里。所以如果把这种蛋白激酶用一个小分子化合物给抑制了，癌细胞就不再繁殖了甚至死亡了，但正常细胞的生长不受影响。这种小分子化合物就可以作为新一代的抗癌药，叫做靶向药。靶向抗癌药的特点是它能抑制癌细胞的增长甚至能杀死癌细胞，但不抑制正常细胞的增长或杀死正常细胞，其结果是毒副作用比经典的化疗药小，可长期服用。目前，国外制药公司已经研制出来了几个这样的靶向抗癌药，例如格列卫(gleevec)、易瑞沙(iressa)、特罗凯(tarceva)、和索坦(sutent)等，它们对治疗各种癌症都很有效，毒副作用比经典的抗癌药小。专利WO2010/072166A1公开了 (1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐属于蛋白激酶抑制剂，可以用于治疗各种癌症。

　癌症治疗中联合用药的目的在于增强疗效，减少不良反应的发生。根据抗肿瘤药的作用机制和肿瘤细胞增殖动力学进行合理联合用药，是近年来治疗肿瘤中的重要进展之一。随着靶向抗癌药物的深入研究，科研工作者希望将细胞毒性药物和靶向抗癌药联合使用，以期解决上述问题。

发明内容

基于上述原因，申请人通过科学的试验，研究确定化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐可以与紫杉烷类微管抑制剂进行组合，试验证明，紫杉烷类微管抑制剂对化合物稳定性没有任何影响，药理学试验证明，二者具有协同作用。

本发明通过下述方案实现的。

本发明所述化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐结构式如下所示：

（Ⅰ）。

一种药物组合物，药物组合物包括有效量的(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐和有效量的紫杉烷类微管抑制剂。所述的紫杉烷类微管抑制剂包括但不限于：《抗癌药物分子库》（科学出版社）（陈清奇编著）（2012年2月）中205页至216页记载的紫杉烷类微管抑制剂。

一种药物组合物，其中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐与紫杉烷类微管抑制剂重量比为1-10：1-20。

上述药物组合物还可以包括细胞毒类药物或靶向抗癌药，或者其他活性成分。

上述药物组合物还可以包括药学可以接受的药用辅料。

上述所述的紫杉烷类微管抑制剂包括但不限于紫杉醇。

上述所述的紫杉烷类微管抑制剂包括但不限于多西他赛（多西紫杉醇）。

上述所述紫杉烷类微管抑制剂还包括红豆杉中提取得到的紫杉烷类化合物中的一种或几种。所述的红豆杉提取得到的紫杉烷类化合物包括但不限于下述：三尖杉宁碱、紫杉醇C、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ、巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰紫杉醇、7-木糖紫杉醇、10-去乙酰三尖杉宁碱、10-去乙酰紫杉醇C、7-木糖紫杉醇C、9-羟基-13-乙酰基巴卡亭Ⅲ等。

上述所述紫杉烷类微管抑制剂还包括临床研究的紫杉烷类微管抑制剂。

上述所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

所述癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴癌、脑瘤。

上述所述的药物组合物制备的药物制剂。

上述所述的药物制剂包括但不限于注射制剂。

上述所述的药物制剂包括但不限于水针剂、输液剂或粉针剂。

一、稳定性试验

（一）影响因素试验

1、试验条件

（1）光照试验：取样品，疏松平摊于小培养皿中，厚度约5mm。将其置于药品强光照射试验箱（SHH-100GD，重庆永生实验仪器厂；LHH-250GP，上海蓝豹试验设备有限公司），于照度4500Lx±500Lx 条件下放置 10天，在第5 天和第10天取样，检测，结果与0月数据相比较。

（2）高温试验：取样品，置于小烧杯中，密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱（DHG-9023A，上海一恒科技有限公司），在60℃±1℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天取样检测，结果与0月数据相比较。

（3）高湿试验：取样品，置于小烧杯中，分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO₃饱和溶液的密闭干燥器，湿度条件分别为RH75%。将其分别置于电热鼓风干燥箱（DHG-9023A，上海一恒科技有限公司），在25℃±1℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天取样检测，结果与0月数据相比较。

2、检测方法

①(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐

（1）有关物质：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴ D）

色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈：水（0.5%三乙胺，磷酸调节pH=6.5）（35：65）为流动相；检测波长为220nm，理论板数按硫酸美迪替尼峰计算应不低于3000。

测定法取样品适量，加入甲醇溶解完全，过滤，残渣干燥，得到原料1，原料1加流动相制成每1ml含200μg的样品溶液，作为供试品溶液；精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20～25%；精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间3倍以上。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），其中单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.15%）。

（2）含量测定：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴ D）

色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈：水（0.5%三乙胺，磷酸调节PH=6.5）（35：65）为流动相；检测波长为265nm，理论板数按(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐峰计算应不低于3000。化合物与降解产物峰之间的分离度应符合要求。

测定法取本品适量，加入甲醇溶解完全，过滤，残渣干燥，得到原料1，精密称定，原料1加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含样品40μg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含40μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

②紫杉醇

（1）有关物质：取样品加入甲醇溶解完全，过滤，滤液浓缩干燥，得到原料2，按照《中华人民共和国药典》（2010版，二部）1007页紫杉醇项下“有关物质”检测方法。

（2）含量测定：取样品加入甲醇溶解完全，过滤，滤液浓缩干燥，得到原料2，精密称定，按照《中华人民共和国药典》（2010版，二部）1007页紫杉醇项下“含量测定”检测方法。

3、试验样品

试验样品：原料1：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐50mg；原料2：紫杉醇200mg；将原料1和原料2混合完全，得到试验样品。

试验结果：见表1、表2、表3。

表1 强光照射（4500Lx±500Lx）影响因素试验结果

试验小结：原料1和原料2经强光照射（4500Lx±500Lx）10天后，含量和有关物质均无明显变化。

表2 高温条件（60℃）影响因素试验结果

试验小结：原料1和原料2混合后，经高温条件（60℃）加热后，各项指标均无显著变化，质量符合标准的要求。

表3 高湿条件（RH75%）影响因素试验结果

试验小结：原料1和原料2混合后，在高湿条件（RH92.5%）下，各项指标均无显著变化，质量符合标准的要求。

（二）加速试验

1、试验条件

取样品，置于恒温恒湿箱（KBWF240，中国医用仪器）中，设置40℃±2℃、RH75％±5％条件进行 6 个月的加速试验，于第1、2、3、6个月定期取样检测，结果与0月数据相比较。

2、检测方法及标准

同试验（一）。

3、试验样品

同试验（一）样品。

试验结果见表表4。

表4 加速试验（40℃，RH75%）结果

试验小结：本发明药物组合物中原料在高温40℃、高湿RH75%条件下加速6个月，经0、1、2、3、6个月取样分析，样品含量未见明显下降，有关物质未见显著增加，亦未检出新的降解产物。

试验结论：上述稳定性试验表明，药物组合物中两种活性成分混合后，彼此无任何影响，充分说明(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐与紫杉醇类化合物可以进行组合。

二、药理实验例

实验例1

对前列腺癌PC-3细胞的作用

1、细胞及培养条件：人前列腺癌PC-3细胞培养于含10%小牛血清的RPMI1640培养基中，添加100 U/ml青霉素及100 mg/L链霉素。于37℃、50 ml/L CO2的条件下常规培养。取指数生长期约5×106/ml细胞传代及接种于24孔板中，继续培养12 h后待用。

2、实验药物

实验药物1组：多西他赛6.7×10-5g/L；

实验药物2组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐6.7×10-5g/L；

实验药物3组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐6.7×10-5g/L；多西他赛6.7×10-5g/L；

实验药物4组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐6.7×10-5g/L；多西他赛6.7×10-4g/L；

实验药物5组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐6.7×10-5g/L；多西他赛13.4×10-4g/L；

3、实验方法：将5×106/L细胞接种于96孔板，每孔200μl，贴壁生长后，分为不同实验药物组，每组分别处理24 h和48 h，每种浓度或配伍设平行重复7孔，重复实验3次，并设立不加任何药物的空白对照组。弃上清后，每孔加入200μl新配制的5g/L的MTT，37℃继续孵育4h，弃上清加入150μl的二甲基亚砜（DMSO），混匀后于DG3022型酶标仪，在490 nm波长测定吸光度（A）。肿瘤细胞抑制率=（1-实验孔A值/对照孔A值）×100%。

5、实验结果：见表5。

表5对PC-3细胞的生长抑制作用

注：与实验药物1组比较**P<0.01，*P<0.05；与实验药物2组比较##P<0.01，#P<0.05。

实验例2

在人慢性髓细胞白血病K562肿瘤模型中的抗肿瘤作用研究

1、实验动物：NOD/SCID小鼠，雌性，6-8周，体重18-22 g。

2、实验药物：

实验药物1组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐90mg/kg。

实验药物2组：多西他赛10mg/kg。

实验药物3组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐90mg/kg，多西他赛10mg/kg。

实验药物4组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐40mg/kg，多西他赛10mg/kg。

实验药物5组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐25mg/kg，多西他赛10mg/kg。

3、实验方法和步骤

（1）细胞

K562细胞培养在含10% 胎牛血清， 100 U/ml 青霉素和 100 μg/ml 链霉素的RPMI-1640培养液中。收集对数生长期的K562细胞，PBS重悬至适合浓度并与matrigel 1：1混合后用于NOD/SCID鼠皮下肿瘤接种。

（2）动物造模和分组

接种时每只鼠右侧皮下接种 5×106 K562细胞。待肿瘤平均体积达到150-200 mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组，每组8只动物。肿瘤体积计算公式为：长径×短径2/2。对照组给予生理盐水，腹腔给药，隔天1次，共计14天；实验1-实验5组尾静脉给药，隔天1次，共计14天。计算肿瘤体积，进行统计分析；统计分析：实验结果以平均值±标准误差（

±s）表示，两组比较用EXCEL软件t检验进行组间分析。

4、实验结果：见表6。

表6 对K562肿瘤抑制作用

注：与对照组比较**P<0.01；与实验1组比较##P<0.01，#P<0.05。

实验例3

对小鼠肺癌的影响

1、实验动物：C57BL/6纯系小鼠，雌性，6-8周，体重18-22 g。

2、瘤株： Lewis肺癌细胞株（3LL），保存于C57BL/6小鼠体内，每2周传代1次。

3、实验药物：

实验药物1组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐20mg/kg。

实验药物2组：三尖杉宁碱20mg/kg。

实验药物3组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐18mg/kg，三尖杉宁碱2mg/kg。

实验药物4组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐15mg/kg，三尖杉宁碱5mg/kg。

实验药物5组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐12mg/kg，三尖杉宁碱8mg/kg。

实验药物6组：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10mg/kg，三尖杉宁碱2mg/kg，吉非替尼5mg/kg。

4、实验方法

荷瘤动物模型建立：取对数生长期Lewis肺癌细胞（3LL细胞），台盼蓝拒染法计数活细胞数达95% -100%时，离心去除培养基，以生理盐水调整细胞浓度为

1×10⁷/mL，取1 mL注射器抽取肿瘤细胞混悬液接种于小鼠右腋皮下，每只接种0.2 mL肿瘤细胞混悬液。约10 d后可以摸到皮下肿瘤，待肿瘤长至约直径1 cm左右时，颈脱臼处死荷瘤小鼠，于75%酒精浸泡5 min，于超净工作台内,从腋部皮下剥取肿瘤组织,剔除纤维包膜和坏死组织，在无菌平皿中剪碎，置组织研磨器中加4℃生理盐水，轻轻研磨过滤制成瘤细胞悬液。0.4%台盼蓝计数，细胞活力>95%，调细胞浓度为5×10⁶个/mL。取上述瘤细胞悬液0.2 mL（含瘤细胞数10⁶个）接种于小鼠右腋部皮下。待其出瘤后按上述方法再传代3次，成为标准荷瘤传代鼠。取传代后14 d的Lewis肺癌癌源标准荷瘤传代小鼠，按上述方法接种小鼠。约6d后，可以触及皮下肿瘤，体积约100-200 mm³，开始进行随机分组。

分组及用药：以随机方法将接种后的小鼠分组，每组10只小鼠，实验药物组和生理盐水组均于接种后第6 d（皮下肿瘤约100-200 mm³）开始给药，腹腔注射给药，生理盐水组等溶不等量，每日观察小鼠饮食、活动及一般状况。接种后4周后全部断颈处死小鼠。

最终肿瘤体积：4周后处死小鼠后,完整剥离瘤体并称重，用游标卡尺测量瘤块的最长径和与其垂直的短径，按照公式V（mm3）=0.52×长径×短径²计算肿瘤体积。

5、实验结果：见表7。

表7对肺癌移植瘤瘤重和体积影响

注：与生理盐水组比较**P<0.01，*P<0.05；与实验药物1组比较#P<0.05；与实验药物2组比较&P<0.05。

实验结论：上述药理学实验例证明了本申请药物组合物具有很好的治疗癌症的作用，比单独使用任一化合物，都具有更好的效果，说明本发明药物组合物具有协同的药理作用。

三、制备实施例

实施例1

一种药物组合物，药物组合物中含有有效量的(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐和有效量的紫杉醇。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成水针剂、粉针剂或输液剂等注射制剂。

实施例2

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，多西他赛10g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例3

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，多西他赛25g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例4

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，多西他赛95g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例5

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，多西他赛200g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例6

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，多西他赛1g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例7

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，紫杉醇3.5g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例8

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，紫杉醇9g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例9

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，巴卡亭Ⅲ10g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例10

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，巴卡亭Ⅲ2g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例11

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，7-木糖紫杉醇C 15g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例12

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，7-木糖紫杉醇C 5g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例13

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，10-去乙酰紫杉醇2g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例14

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，10-去乙酰紫杉醇10g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

实施例15

一种药物组合物，药物组合物中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐10g，10-去乙酰紫杉醇18g。

上述药物组合物有效成分加入药用辅料制备成药物制剂。

所述实施例包括但不限于上述。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物包括(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐和紫杉烷类微管抑制剂。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐与紫杉烷类微管抑制剂重量比为1-10：1-20。

3.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中紫杉烷类微管抑制剂包括紫杉醇。

4.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中紫杉烷类微管抑制剂包括多西他赛。

5.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中紫杉烷类微管抑制剂包括红豆杉中提取得到的紫杉烷类化合物中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

7.根据权利要求7所述的应用，其中癌症包括白血病、肺癌、前列腺癌。

8.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物制备的药物制剂。

9.根据权利要求9所述的一种药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂包括注射制剂。

10.根据权利要求9所述的一种药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂包括水针剂、输液剂或粉针剂。