CN102942515A - 一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途，该乙烯桥连吲哚化合物具有如式（I）所示的结构通式，其中，R′为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环；其对胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、肝癌、多药耐药性肝癌、白血病、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤和肾母细胞瘤细胞均有抑制作用。本发明的具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物是首次报道；其合成方法具有反应条件温和、实验步骤简便、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途。
背景技术
癌症是以细胞出现异常增殖和转移为特点的一大类疾病。在城镇居民中，癌症已成为死因的首位。尽管世界各国科学家多年来从多种学科领域对如何攻克癌症这一世界难题开展深入研究，提出了多种疗法，这些疗法虽对具体对象有一定的效果，但疗效并不如人意，离根治仍有相当的距离。所以，对癌症治疗药物的研究仍然是当今药物化学研究的热点和难点。
长春碱（VBL）和长春新碱（VCR）是从长春花中发现的两个长春花生物碱（Beer,M.T.Br Emp Cancer Campaign 1955,33(5),487-489;Gorman,M.,ect.J Am Chem Soc 1959,81,4745-4746）。药理作用研究表明，长春碱和长春新碱具有很好的抗肿瘤作用，两者对P1534小鼠白血病的疗效十分显著（Neuss,N.,Neuss,M.N.The Therapeutic Use of Biindole Alkaloids from Catharanthus roseus.In The Alkaloids,vol 37.New York:Academic Press,1990,229-239）。
目前，VBL主要用于治疗何杰金氏病和绒毛上皮癌（Zhou,X.J.,Ranmani,R.Preclinical pharmacology of vinca alkaloids.Drugs 1992,44(4),1-16）,对何杰金氏病治疗的有效率为68%，完全缓解率为30%，对淋巴肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、白血病等也有一定疗效；VCR主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，同时也可用于治疗食道癌、睾丸内胚窦瘤、血小板减少性紫癜及难治性多发性骨髓瘤等。
长春碱类抗肿瘤药物在结构上比较复杂，而且存在诸如骨髓抑制、肌痛、恶性呕吐等不良反应（Magnus,P.,Ladlow，M.,Elliot,J.Models for a hypothetical mechanism of action of the anticancer agent vinblastine.J Am Chem Soc 1987,109(25),7929-7930），限制了其在临床上的应用。
发明内容
在深入研究药物构效关系的基础上，简化长春碱类化合物结构，是发现新的抗肿瘤药物的一种有效途径。本发明的首要目的即是简化长春碱类化合物的结构，提供一种具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物。
本发明的另一目的在于提供上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供上述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种乙烯桥连吲哚化合物，具有如式（I）所示的结构通式：
其中，R′为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环；
优选地，乙烯桥的构型为E-。
上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，是将2,3,3-三甲基-3H-吲哚与无机酸反应成盐，然后以醇类化合物为溶剂将该盐与芳香醛反应，经纯化制备得到如式（I）所示的乙烯桥连吲哚化合物；其合成路线如下所示：
上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法具体包括以下步骤：
（1）2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐的合成：取2,3,3-三甲基-3H-吲哚，加入无机酸，室温下搅拌反应20-50min，然后减压蒸除未反应的无机酸，得到紫红色的固体，即2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐，产率90-99%，不分离，直接用于下一步反应；
（2）乙烯桥连吲哚组合物的合成：取芳香醛与2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐混合，加入醇类化合物为溶剂，60-90°C下回流反应，待反应完全之后停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，分离得到如式（I）所示的乙烯桥连吲哚化合物；
步骤（1）所述的无机酸优选盐酸、硫酸或磷酸中的一种，特别优选浓盐酸；
步骤（2）所述的芳香醛与2,3,3-三甲基-3H-吲哚的摩尔比为(1～1.5):1；
步骤（2）所述芳香醛的通式为R′-CHO，R′为单取代或多取代的芳香环、 杂环或吲哚环；所述的芳香醛优选单取代或多取代的苯甲醛、杂环甲醛或吲哚甲醛；
步骤（2）所述的醇类化合物优选甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种；特别优选无水乙醇；
步骤（2）所述的回流反应，是用TLC（薄层层析）点板跟踪反应情况，待反应完全之后停止加热；
步骤（2）所述的分离，可以是硅胶柱层析或反相高效液相（RP-HPLC）分离。
上述方法中，乙烯桥连吲哚化合物的收率为40-90%，R′-CHO中R′基团不同时最后产物的收率有所不同，具体请见表1。
表1以不同R′-CHO为原料的乙烯桥连吲哚化合物的合成收率
表1中各个化合物的结构及名称如下所示：
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-(N，N-二甲基)氨基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(1-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(5-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
上述的乙烯桥连吲哚化合物可以用于制备抗肿瘤药物；
所述的抗肿瘤药物是治疗胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、肝癌、多药耐药性肝癌、白血病、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤或肾母细胞瘤的药物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明的具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物是首次报道；其合成方法具有反应条件温和、实验步骤简便、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。
附图说明
图1是实施例1中E-3,3-二甲基-2-(2-(5-甲基-1H-3-吲哚基)乙烯基)-3H-吲哚的1H NMR谱图。
图2是实施例1中E-3,3-二甲基-2-(2-(5-甲基-1H-3-吲哚基)乙烯基)-3H-吲哚的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
E-3,3-二甲基-2-(2-(5-甲基-1H-3-吲哚基)乙烯基)-3H-吲哚的合成，包括以下步骤：
（1）2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐的制备：称取2,3,3-三甲基-3H-吲哚159mg(1.0mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，在室温下加入2mL浓盐酸，搅拌反应30min，减压蒸馏除去溶剂，得到紫红色固体化合物190mg，产率97%，不 分离，直接用于下一步反应。
（2）E-3,3-二甲基-2-(2-(5-甲基-1H-3-吲哚基)乙烯基)-3H-吲哚的制备：称取5-甲基吲哚-3-甲醛175mg(1.1mmol)和2,3,3-三甲基吲哚盐酸盐190mg(0.97mmol)，置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇8ml，在80℃回流反应,TLC点板跟踪反应情况，待反应完全之后停止加热，反应液冷却至室温，减压蒸馏溶剂，经RP-HPLC分析后，用甲醇和水的混合溶液（其中，甲醇的体积占80%）洗脱制备得纯品260mg，收率87%。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.98(d,J=16.4Hz,1H),7.78(s,0H),7.61(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.18(s,1H),7.10(t,J=7.3Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),2.45(s,3H),1.40(s,6H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ:187.40,154.89,148.18,138.25,136.53,132.14,131.51,129.56,127.69,126.98,126.21,123.12,121.57,120.61,115.70,115.38,113.68,54.12,25.68,22.82;ESI–MS(m/z):301.3[M+H]+,299.3[M-H]-。产物的1H NMR和13C NMR谱图见图1和图2，证明产物为E-3,3-二甲基-2-(2-(5-甲基-1H-3-吲哚基)乙烯基)-3H-吲哚，其结构如下所示：
实施例2
E-3,3-二甲基-2-(2-(3-硝基苯基)乙烯基)-3H-吲哚的合成，其步骤和原料均同实施例1，所不同的是：在步骤（2）中以3-硝基苯甲醛替换5-甲基吲哚-3-甲醛，产物为橙黄色固体，收率为41.6%。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.57(t,J=1.8Hz,1H),8.25(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=16.5Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.47(dd,J=7.1,0.9Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,2.4Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.35-7.30(m,1H),1.54(s,6H,-CH3); 13C NMR(75MHz,MeOD)δ185.96,154.78,151.17,148.96,140.05,138.55,135.17,132.15,129.96,128.58,125.68,124.15,124.08,123.56,122.15,55.08,24.75.MW:292,ESI-MS(m/z):293.3[M+H]+；HRMS(m/s):calcd for C18H16N2O2:293.12845,found:293.12834。证明产物为E-3,3-二甲基-2-(2-(3-硝基苯基)乙烯基)-3H-吲哚，其结构如下所示：
实施例3
E-3,3-二甲基-2-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)-3H-吲哚的合成，其步骤和原料均同实施例1，所不同的是：在步骤（2）中以3,4-三甲氧基苯甲醛替换5-甲基吲哚-3-甲醛，产物为橙色油状物，收率为53.8%。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69–7.63(m,1H),7.58(dd,J=14.8,7.4Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.33–7.31(m,1H),7.29–7.21(m,1H),7.02(d,J=16.4Hz,1H),6.85(s,2H),3.92(d,J=5.1Hz,6H,-OCH3),3.90(s,3H,-OCH3),1.50(s,6H,-CH3);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ183.16,153.80,153.49,146.71,139.40,137.89,131.67,127.86,125.71,121.08,120.62,119.75,104.58,61.01,56.17,52.62,24.06.MW:337,ESI-MS(m/z):338.3[M+H]+；HRMS(m/s):calcd for C21H23NO3:338.17507,found:338.17540。证明产物为E-3,3-二甲基-2-(2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙烯基)-3H-吲哚，其结构如下所示：
实施例4
乙烯桥连吲哚化合物体外抗肿瘤作用：采用MTT法测试所合成的乙烯桥连吲哚化合物对多种肿瘤细胞的生长抑制作用。
实验材料：所有肿瘤细胞株购自中国科学院细胞库（上海市岳阳路320号）
实验方法：取对数生长期的肿瘤细胞加入RPMI 1640培养液适量(胎牛血清10%，青霉素100U/ml），调整细胞浓度为1×105个/ml，接种于96孔培养板，每孔接种肿瘤细胞悬液100μl。培养24h后，加入配制好的乙烯桥连吲哚化合物（对照组不加药物），放入5%CO2培养箱中，37°C培养72h后，每孔中加入5mg/mL MTT溶液30μl，37°C温孵3～4h，弃去上清液，每孔加入DMSO 200μl 溶解形成的甲臜（formazan），轻轻振荡后，用酶标仪在波长570nm下测定光密度值，按下列公式计算肿瘤细胞存活率（%）：
由不同浓度的待测化合物及其细胞存活率作图，从图中可以求出该待测化合物对肿瘤细胞株的半抑制浓度（IC50）。
实验结果见表2-3：
表2部分乙烯桥连吲哚化合物对肿瘤细胞生长抑制活性
表3乙烯桥连吲哚化合物E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚对多种肿瘤细胞生长抑制活性
由表2-3可以看出：乙烯桥连吲哚化合物均具有一定的肿瘤细胞生长抑制作用，其中E-3,3-二甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3-甲氧苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚和E-3,3-二甲基-2-[2-(3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚的活性较强（表2）。选取E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚作为代表性化合物进一步在多种肿瘤细胞株上评价其抗肿瘤作用， 实验结果显示，E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚对人胃癌细胞NCI-N87，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞LOVO，人肝癌细胞HepG2，人肝癌多柔比星耐药细胞HepG2/ADM，人宫颈癌细胞Hela，人黑色素瘤细胞A375，人卵巢癌细胞A2780，人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，人鼻咽癌细胞CNE-2，人Burkitt's淋巴瘤细胞Raji以及人肾母细胞瘤细胞SK-NEP-1等多种细胞的生长均具有显著的抑制作用（表3）。
表2至表3中所涉及的乙烯桥连吲哚化合物的结构，前文未标出的罗列如下：
E-3,3-二甲基-2-[2-(3-甲氧苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(2-甲氧苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-溴代苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-三氟甲苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(2-三氟甲苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(6-氟吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(6-氯吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-(N，N-二乙基基)氨基苯基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(5-溴代-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(1,2-二甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(7-硝基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
E-3,3-二甲基-2-[2-(4-氰基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚
实施例5
乙烯桥连吲哚组合物体内抗肿瘤细胞作用
实验材料：昆明种小鼠及小鼠肝癌H22细胞均购自广东实验动物中心。
实验方法：复苏小鼠肝癌H22细胞并接种至小鼠腹腔中，5天后无菌抽取腹水，1000rpm离心5min，弃去上清。H22细胞用PBS清洗两遍后，调整细胞密度为2×107个/mL，每只小鼠接种0.2mL于右腋皮下。小鼠次日称重并随机分成5组，每组8只。设生理盐水对照组，长春碱（1mg/kg）组以及E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚低、中、高剂量（10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg）组。每天腹腔注射一次，连续给药12天，末次给药后次日，称量体重并处死小鼠，剥取瘤块，称重并按下列公式计算抑瘤率：
实验结果见表4：
表4乙烯桥连吲哚化合物E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚对小鼠H22实体瘤的抑制作用（n=8， 
）
由表4可以看出：E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚可显著抑制小鼠H22肝癌实体瘤的生长，抑瘤率达到66.20%。长春碱给药组小鼠的体重明显减低，而E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用。可见，本发明所述及的乙烯桥连吲哚化合物在保持与阳性对照药长春碱相近的体内抗肿瘤活性的同时，能够降低毒性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种乙烯桥连吲哚化合物，其特征在于：具有如式（I）所示的结构通式：
其中，R′为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环。
2.根据权利要求1所述的乙烯桥连吲哚化合物，其特征在于：式（I）中，乙烯桥的构型为E-。
3.根据权利要求1所述的乙烯桥连吲哚化合物，其特征在于：所述的乙烯桥连吲哚化合物是E-3,3-二甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-(N，N-二甲基)氨基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(1-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(5-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3-甲氧苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(2-甲氧苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-溴代苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-三氟甲苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(2-三氟甲苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(6-氟吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚或E-3,3-二甲基-2-[2-(6-氯吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-N，N-二乙基氨基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(5-溴-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(1,2-二甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(7-硝基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3,3-二甲基-2-[2-(4-氰基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚。
4.权利要求1-3任一项所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：将2,3,3-三甲基-3H-吲哚与无机酸反应成盐，然后以醇类化合物为溶剂将该盐与芳香醛反应，经纯化制备得到如式（I）所示的乙烯桥连吲哚化合物。
5.根据权利要求4所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述芳香醛的通式为R′-CHO，R′为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环。
6.根据权利要求4所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述的芳香醛与2,3,3-三甲基-3H-吲哚的摩尔比为(1～1.5):1。
7.根据权利要求4所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述的醇类化合物优选甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种。
8.根据权利要求4-7任一项所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐的合成：取2,3,3-三甲基-3H-吲哚，加入无机酸，室温下搅拌反应20-50min，然后减压蒸除未反应的无机酸，得到2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐；
（2）乙烯桥连吲哚组合物的合成：取芳香醛与2,3,3-三甲基-3H-吲哚盐混合，加入醇类化合物为溶剂，60-90°C下回流反应，待反应完全之后停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，分离得到如式（I）所示的乙烯桥连吲哚化合物。
9.权利要求1-3任一项所述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物是治疗胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、肝癌、多药耐药性肝癌、白血病、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤或肾母细胞瘤的药物。
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