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CN102947297A - 酰胺基-托烷衍生物 - Google Patents

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CN102947297A CN2011800307033A CN201180030703A CN102947297A CN 102947297 A CN102947297 A CN 102947297A CN 2011800307033 A CN2011800307033 A CN 2011800307033A CN 201180030703 A CN201180030703 A CN 201180030703A CN 102947297 A CN102947297 A CN 102947297A
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1，R2和R3彼此独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，被卤素取代的低级烷基或S-低级烷基；或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或光学异构体。已发现通式(I)的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们具有相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂的良好选择性。所述化合物可以用于治疗神经性和神经精神病症。

Description

酰胺基-托烷衍生物
本发明涉及通式I的化合物
Figure BDA00002628542600011
其中
R1，R2和R3彼此独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，被卤素取代的低级烷基或S-低级烷基；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或光学异构体。
此外，本发明涉及含有式I化合物的药物组合物以及它们在治疗神经性和神经精神病症中的用途。
已经令人惊奇地发现：通式I的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们具有相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂的良好选择性。
精神分裂症是一种渐进性和破坏性的神经疾病，其特征在于短暂的阳性症状如妄想，幻觉，思维障碍和精神病，以及持续的阴性症状如情感冷漠，注意力缺陷和社交退隐，以及认知受损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。几十年来，研究集中于″多巴胺能机能亢进”假说，这导致治疗性干涉，包括多巴胺能系统的阻断(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这些药理学途径不能很好地解决作为功能性成果的最佳预测物的阴性和认知症状(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。
在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其中的参考文献)。此外，表达降低水平的NMDAR1亚基的转基因小鼠显示出与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的那些行为异常类似的行为异常，从而支持其中降低的NMDA受体活性导致如同精神分裂症的行为的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性，学习和记忆力中起着关键作用，如NMDA受体似乎用作分级开关，用于选通突触可塑性和记忆力形成的阈值(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDANR2B亚基的转基因小鼠表现出增强的突触可塑性和在学习和记忆方面的优良能力(Tang JP等，1999，Nature：401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺乏牵涉精神分裂症的病理生理学，则增强谷氨酸传递，特别是经由NMDA受体活化，预测将会产生抗精神病的效果和认知增强效果两者。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它担当抑制性氨基酸，结合到马钱子碱敏感性甘氨酸受体上，并且其还影响兴奋性活性，担当与谷氨酸的关键共激动剂用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制所述受体对谷氨酸的响应。
控制神经递质突触浓度的最有效方法之一在于影响它们在突触中的再摄取。通过从细胞外空间除去神经递质，神经递质转运蛋白可以控制它们的细胞外寿命，并且由此调节突触传递的大小(Gainetdinov RR等，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运蛋白，其形成神经递质转运蛋白的钠和氯化物家族的一部分，通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的纤细神经胶质突起而在突触后甘氨酸能作用的中止和细胞外低甘氨酸浓度的保持方面起重要作用。
已经从哺乳动物脑中克隆出两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，这得到两种具有～50％氨基酸序列同源性的转运蛋白。GlyT-1存在起因于可变剪接和可变启动子使用的四种同工型(1a，1b，1c和1d)。已经在啮齿动物脑中发现这些同工型中的仅两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还呈现一定程度的异质性。在啮齿动物脑中已经识别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS中和外周组织中，而GlyT-2对于CNS是特异性的。GlyT-1具有占优势的神经胶质分布并且不仅在对应于马钱子碱敏感性甘氨酸受体的区域中而且在这些区域之外被发现，在这里假定它参与NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。因此，增强NMDA受体活性的一种策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白而提高在突触NMDA受体的局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；Chen L等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适宜于治疗神经病和神经精神病。大部分涉及的疾病状态是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)，精神病性心境障碍如重度抑郁障碍，与精神病障碍相关的心境障碍如急性躁狂症或与双相型障碍相关的抑郁和与精神分裂症相关的心境障碍，(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)，自闭障碍(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105：525-535)，认知障碍如痴呆，包括与年龄相关的痴呆和阿尔茨海默型老年痴呆，包括人在内的哺乳动物中的记忆力障碍，注意缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，经由Gl-1抑制而提高NMDA受体的活化可以得到治疗精神病，精神分裂症，痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病的药物。
本发明的目的是式I的化合物本身、式I的化合物及其药用盐用于制备用于与经由Glyt-1抑制的NMDA受体的活化相关的疾病的治疗的药物的用途、其制备、基于根据本发明的化合物的药剂及其生产以及式I的化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病中的用途。
本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I化合物。
利用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知受损和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、所有它们对应的对映异构体和/或光学异构体。
如本文中使用的，术语″低级烷基″是指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基”是指与O原子连接的如上定义的低级烷基。
术语“环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基。优选的环烷基环是环丙基。
术语″卤素″是指氯，碘，氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素原子代替的如上定义的低级烷基，例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CHF2，CH2CH2F，CH2CH2CF3，CH2CH2CH2CF3，CH2CH2Cl，CH2CF2CF3，CH2CF2CHF2，CF2CHFCF3，C(CH3)2CF3，CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的“被卤素取代的低级烷基”是CF3。
术语″药用酸加成盐″包括与无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方式是式I的化合物，其中R1是低级烷氧基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是S-低级烷基，例如以下化合物：
2-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-((1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-甲氧基-N-((1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中R1是环烷基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是氢，例如以下化合物：
2-环丙基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方式还是式I的化合物，其中R1是低级烷基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是氢，例如
2-乙基-N-((1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-乙基-N-((1R，2R，5S)或(1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中R1是低级烷氧基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是低级烷基，例如以下化合物：
2-甲氧基-6-甲基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-甲氧基-6-甲基-N-((1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-甲氧基-6-甲基-N-((1R，2R，5S)或(1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-乙基-6-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中R1是低级烷氧基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是环烷基，例如以下化合物：
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1R，2R，5S)或(1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括：
a)使下式的化合物
Figure BDA00002628542600061
与下式的化合物
Figure BDA00002628542600062
在活化剂如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA00002628542600063
六氟磷酸盐)或亚硫酰二氯存在下反应，
得到下式的化合物，
其中取代基如上定义。
式I的化合物可以根据如以下描述的方法变形以及根据以下方案1制备。起始物料可商购或者可以根据已知的方法制备。
方案1
通式I的化合物可以通过使式II的氨基-托烷衍生物与式III的酸在活化剂如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA00002628542600072
六氟磷酸盐)或亚硫酰二氯存在下反应而制备。式II的氨基-托烷衍生物可以通过如下制备：使托品酮IV与有机金属试剂如格氏试剂反应以提供醇V，接着用乙腈在酸如硫酸存在下处理以提供乙酰胺衍生物VI，该乙酰胺衍生物VI在酸如HCl存在下转化成II。
手性化合物I的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的合适碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化为相应的游离碱。
实验部分：
缩写
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA00002628542600073
六氟磷酸盐
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
THF      四氢呋喃
TMEDA    四甲基乙二胺
中间体的制备
实施例A.1
(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺的制备
Figure BDA00002628542600081
a)步骤1：8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-醇
Figure BDA00002628542600082
在0℃在氮气下向5.4ml(5.39mmol)的1M苯基-溴化镁溶液中，逐滴加入500mg 8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-酮(CAS 78477-91-5)在5ml在分子筛上的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌5小时。混合物在冰浴冷却下用20％氯化铵溶液(5ml)猝灭。分离有机层并且将水层用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制油状物用急骤柱色谱法在二氧化硅(20g)上用由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱进行纯化，提供508mg(65.1％)的标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e)：218.4(M+H+)。
b)步骤2：N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2- 基)-乙酰胺
Figure BDA00002628542600083
在0℃在氮气下向210mg(0.966mmol)8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-醇在1.6ml乙腈中的悬浮液中，在10分钟时间内逐滴加入560ul(10.43mmol)硫酸(98％)。然后将该无色溶液在室温下搅拌48小时。将该溶液倒在冰上。将混合物用NaOH 5N碱化并用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。粗制的无色油状物(209mg)用急骤柱色谱法在二氧化硅(20g)上用由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱进行纯化，提供180mg(收率：72.1％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：259.2(M+H+)。
c)步骤2：(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺
将90mg(0.348mmol)N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)-乙酰胺在1.8ml HCl 5N中的溶液在105℃油浴中加热27小时。
将溶液在冰浴中冷却并用NaOH 5N溶液碱化。水层用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，提供71mg(收率：94.2％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：217.4(M+H+)。
实施例B.1
2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
将51mg(0.191mmol)2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS1208984-79-5)和140ul(1.91mmol)亚硫酰二氯在甲苯(0.5ml)中的混合物在80℃油浴中加热4小时。真空下除去溶剂，提供标题化合物。
实施例B.2
2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA00002628542600101
a)步骤1：2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002628542600102
在室温、在氮气下向2g(7.434mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：328-89-2)在20ml DMF中的溶液中，加入1.13g(8.177mmol)碳酸钾和557ul(8.921mmol)甲基碘。将该混合物在氮气下搅拌过夜。将混合物倒入水(300ml)中。水层用乙酸乙酯(2x80ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制油状物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)上纯化，提供1.75g(83％)的标题化合物，为橙色油状物。
b)步骤2：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA00002628542600103
在室温、在氮气下，向400mg(1.413mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、146mg(1.696mmol)环丙基硼酸、1.21g(4.946mmol)磷酸三钾一水合物、40.9mg(0.141mmol)三环己基膦在6ml甲苯和0.3ml水中的溶液中，加入15.9mg(0.0707mmol)乙酸钯。将该混合物在氮气下在100℃油浴中搅拌4小时并在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温。加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制化合物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)上纯化，提供0.24g(71％)的标题化合物，为黄色油状物。
c)步骤3：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA00002628542600111
在室温下向485mg (1.986mmol)2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在8ml乙醇中的悬浮液中，加入1.99ml(3.972mmol)2N NaOH。将该混合物在80℃油浴中加热30分钟。将溶液冷却至室温并蒸发乙醇。剩余物用水稀释，用2N HCl酸化至pH 2并加入二氯甲烷。水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至100％)上纯化，提供0.197g(27％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：229.0(M-H)。
实施例B.3
2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-1-苯甲酸的制备
步骤1：2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA00002628542600113
在氮气下在室温，向氢氧化钠(5.66g，141.4mmol)在33ml水和33ml乙醇中的溶液中，加入2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(CAS：51271-36-4)(3.27g，14.14mmol)。将反应混合物在90℃油浴中加热37小时。将反应混合物冷却至室温并加入130ml水。通过过滤收集产物并干燥，提供3.05g的灰白色固体。在氮气下在0℃向亚硝基硫酸(15.6g，110.2mmol)在9.5ml水中的溶液中，逐滴加入之前获得的物料在19ml二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌4.5h。将该反应混合物倒在冰上并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并干燥，提供1.51g的产物。过滤水相并干燥白色固体，提供1.36g的产物。混合两个批次，提供2.87g(93.7％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：249.1(M-H)。
步骤2：2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯
Figure BDA00002628542600121
在室温下，在氮气下向14.47g(57.84mmol)2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸在含有四滴DMF的160ml甲苯中的悬浮液中，加入42ml(578.4mmol)亚硫酰二氯。将该混合物在85℃油浴中加热3小时。真空下除去溶剂，提供15.37g(收率：98.9％)的标题化合物，为灰白色固体。
步骤3：N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002628542600122
在0℃在氮气下，向3.7ml(37.22mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在42ml二氯甲烷中的溶液中，逐滴加入5g(18.61mmol)2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯在12ml二氯甲烷中的溶液。温度升高至7℃。将该混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒到75ml水上。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，提供5.66g(收率：94.6％)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：322.2(M+H+)。
步骤4：2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00002628542600123
唑
Figure BDA00002628542600124
将5.66g(17.62mmol)N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至10℃。逐滴加入3.8ml(52.85mmol)亚硫酰二氯。温度升高至15℃。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该溶液逐滴加入到130ml的冷却的2M碳酸钠溶液中。将该乳液用水稀释并过滤，以除去白色固体。分离有机层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。粗制浅黄色固体(5.27g)以急骤柱色谱法在二氧化硅(70g)上用由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱而纯化，提供4.8g(收率：89.8％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：304.2(M+H+)。
步骤5：2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00002628542600131
唑
Figure BDA00002628542600132
向1.5g(4.946mmol)2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00002628542600133
唑在9ml在分子筛上的四氢呋喃中的0℃溶液中，逐滴加入9.89ml(29.68mmol)在二乙醚中的3M甲基-溴化镁溶液，保持温度低于5℃。允许该混合物温热至室温，然后在70℃油浴中加热24小时。在冰浴中冷却该混合物并用60ml饱和铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯。分离有机层并且将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。粗制橙色油状物(1.38g)以急骤柱色谱法在二氧化硅上用由正庚烷和乙酸乙酯(0至35％)形成的梯度洗脱而纯化，提供419mg(收率：31.2％)的2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00002628542600134
唑，为白色固体，MS(m/e)：272.2(M+H+)，和532mg(收率：37.4％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：288.1(M+H+)。
步骤6：2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸2-甲基-2-硝基-丙酯
Figure BDA00002628542600135
向330mg(1.149mmol)2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00002628542600136
唑在14ml乙腈中的溶液中在室温加入11.5ml(0.0046mmol)的0.4mM Na2-EDTA水溶液。立即将1.05ml(11.49mmol)1，1，1-三氟丙酮用预冷却注射器加入。将2.9g(34.47mmol)NaHCO3和7.06g(11.49mmol)过硫酸氢钾制剂(oxone)的混合物在15分钟的时间内分批加入。将混合物搅拌30分钟。反应混合物用70ml水稀释。水层用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩，提供388mg(收率：101％)的标题化合物，为无色油状物。
步骤7：2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-l-苯甲酸
向385mg(1.148mmol)2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸2-甲基-2-硝基-丙酯在3.8ml二
Figure BDA00002628542600141
烷中的溶液中加入2.3ml(11.48mmol)的5MNaOH水溶液。将该混合物在100℃油浴中加热24小时。真空下除去二
Figure BDA00002628542600142
烷。剩余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。水层用HCl 5N酸化并用二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩，提供243mg(收率：90.4％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：232.9(M-H)。
实施例B.4
2-环丙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA00002628542600143
该标题化合物，为灰白色固体，MS：m/e＝258.9(M-H)，根据对于中间体B3描述的程序，使用环丙基-溴化镁作为格氏试剂，从2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑制备。
实施例B.5
2-乙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA00002628542600145
该标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝247.0(M-H)，根据对于中间体B3描述的程序，利用乙基-溴化镁作为格氏试剂，从2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00002628542600146
唑制备。
活性实施例的描述：
实施例1
2-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
在氮气下在室温下向(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺(中间体A1)(670mg，3.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(1.23g，1.61ml，9.29mmol)，接着逐滴加入2-甲氧基-6-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(中间体B1)(970mg，3.41mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。该溶液用2M碳酸钠溶液洗涤一次。水层用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将在冰箱中结晶的粗制黄色油状物(2.04g)悬浮在二乙醚中。过滤白色沉淀并用二乙醚冲洗，提供1.16g(收率：80.6％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：465.2(M+H+)。
实施例2和3已通过用手性HPLC分离相应的外消旋材料而制备：
*：分析分离条件，洗脱剂：15％异丙醇/庚烷
实施例4
2-环丙基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002628542600161
向23.4mg(0.102mmol)2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体B2)，53.1mg(0.139mmol)HATU和64ul(0.370mmol)N-乙基二异丙基胺在0.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入20mg(0.0925mmol)(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺(中间体A1)在0.2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将剩余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用水洗涤一次并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。水层用乙酸乙酯萃取一次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制的油状物以急骤柱色谱法在二氧化硅(5g)上用由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱进行纯化，提供10mg(收率：25.2％)的标题化合物，为无色粘稠油状物。MS(m/e)：429.2(M+H+)。
实施例5和6已通过如下指示的手性HPLC分离相应的外消旋材料制备：2-乙基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。2-乙基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，浅黄色胶状物，MS(m/e)：417.3(M+H+)根据对于实施例4描述的程序从(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺(中间体A1)和2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：854531-63-8)制备。
Figure BDA00002628542600171
*：分析分离条件，洗脱剂：15％异丙醇/庚烷
实施例7
2-甲氧基-6-甲基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，灰白色泡沫，MS(m/e)：433.4(M+H+)，根据对于实施例4描述的程序从(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺(中间体A1)和2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-l-苯甲酸(中间体B3)制备。
实施例8和9已通过用手性HPLC分离相应的外消旋材料制备：
Figure BDA00002628542600181
*：分析分离条件，洗脱剂：15％异丙醇/庚烷
实施例10
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，灰白色泡沫，MS(m/e)：459.3(M+H+)，根据对于实施例4描述的程序从(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺(中间体A1)和2-环丙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体B4)制备。
实施例11和12已通过用手性HPLC分离相应的外消旋材料制备：
Figure BDA00002628542600191
*：分析分离条件，洗脱剂：15％异丙醇/庚烷
实施例13
2-乙基-6-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002628542600192
标题化合物，浅黄色胶状物，MS(m/e)：447.3(M+H+)，根据对于实施例4描述的程序从(1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基胺(中间体A1)和2-乙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体B5)制备。
式I化合物和它们的药学上可用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好抑制剂。
根据下面给出的试验研究所述化合物。
方案和材料
DMEM完全培养基：营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)，潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)，谷氨酰胺1mMGibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT 1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞，(Flp-inTM-CHO)在96-孔培养板中以40,000细胞/孔的密度铺在完全F-12培养基中，其中没有潮霉素。在第2天，将培养基抽出，并且将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后，将细胞在(i)没有潜在的竞争剂，(ii)有10mM非放射性甘氨酸，(iii)有一定浓度的潜在抑制剂中的任一种情况下，于22℃温育20min。使用一定范围浓度的潜在抑制剂，以产生用于计算获得50％效果的抑制剂的浓度(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取的竞争剂的浓度)的数据。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将板在温和摇动的情况下温育，并且通过抽吸混合物和用冰冷的UB洗涤(三次)而将反应停止。将细胞用闪烁液体裂解，摇动3小时，并且使用闪烁计数器对细胞中的放射性计数。
在实施例xxxx中描述的化合物的IC50数据＜1.0μM。优选的化合物xxxx的IC50数据(＜0.2μM)提供在表1中。
表1
实施例 IC50数据(μM) 实施例 IC50数据(μM)
1 0.014 8 0.02
2 0.021 9 0.02
3 0.008 10 0.004
4 0.008 11 0.006
5 0.019 12 0.006
6 0.031 13 0.014
7 0.006
式I化合物和式I化合物的药用盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药也可以例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液的形式肠胃外给药实现。
可以将式I化合物与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工用于制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当的载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法也是如此，所述方法包括使一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及需要时，一种或多种其它治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成为盖仑制剂给药形式。
根据本发明的最优选适应证是那些，其包括中枢神经系统的障碍，例如精神分裂症，认知受损和阿尔茨海默病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的病例中将适合个体需要。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以从约0.01mg至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐变化。日剂量可以作为单剂量或以分开的剂量的形式给药，并且此外，在发现必要时，也可以超过上限。
片剂制剂(湿法粒化)
Figure BDA00002628542600221
制造程序
1.混合项目1，2，3和4，并且用纯化水粒化。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入项目5并且混合三分钟；在适宜的压片机上压制。
Figure BDA00002628542600231
制造程序
1.将项目1，2和3在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5，并且混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊中。

Claims (20)

1.通式I的化合物
Figure FDA00002628542500011
其中
R1，R2和R3彼此独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，被卤素取代的低级烷基或S-低级烷基；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是低级烷氧基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是S-低级烷基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述化合物是：
2-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-甲氧基-N-((1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-甲氧基-N-((1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是环烷基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是氢。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物是：
2-环丙基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是低级烷基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是氢。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述化合物是：
2-乙基-N-((1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-乙基-N-((1R，2R，5S)或(1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是低级烷氧基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是低级烷基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中所述化合物是：
2-甲氧基-6-甲基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-甲氧基-6-甲基-N-((1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-甲氧基-6-甲基-N-((1R，2R，5S)或(1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-乙基-6-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是低级烷氧基，R2是被卤素取代的低级烷基，并且R3是环烷基。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中所述化合物是：
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1RS，2RS，5SR)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-环丙基-6-甲氧基-N-((1R，2R，5S)或(1S，2S，5R)-8-甲基-2-苯基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
12.一种用于制备如权利要求1中公开的式I化合物及其药用盐的方法，所述方法包括：
使下式的化合物
Figure FDA00002628542500021
与下式的化合物
在活化剂如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)或亚硫酰二氯存在下反应，
得到下式的化合物，
Figure FDA00002628542500033
其中取代基如权利要求1中定义。
13.根据权利要求12的方法制备的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
14.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
15.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至11中任一项的化合物用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病的用途。
18.根据权利要求1至11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
19.一种用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
20.如上所述的发明。
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