CN102827052A - 3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：（1）中间产物的制得；（2）1-苄基-3羟基氮杂环丁烷的制得；（3）终产物的制得。本发明提出的3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法具有生产周期短、产率高，能耗低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地，涉及一种3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐是一种非常有用的医药中间体，但是目前国内的合成3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的方法是以环氧氯丙烷为原料，用二苯甲胺开环，然后再合环，再用钯碳脱去二苯甲基。其中第一步的反应时间很长，大约需要反应6 天，能耗太高，二苯甲胺较贵，这给该产品的工业化带来了很大的阻力，二苯甲基的脱去也比较难，反应时间很长。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种生产周期短、产率高，能耗低的3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将苄胺溶解在15倍质量的水中，降温至0-5℃，将环氧氯丙烷（1.3当量）缓慢加到上述反应液中，维持体系0-5℃，反应12个小时，反应完毕后，过滤，滤饼用2倍质量的水洗涤2 次，再用2倍质量的有机溶剂洗涤一次，晾干，得到中间产物；
反应化学式为：
在式中，
代表苄胺；
（2）将步骤（1）制得的中间产物溶解在15倍质量的乙腈中，加入1.5当量的碳酸钠，反应体系加热回流，反应12个小时，反应完毕，冷却 过滤，滤饼用1倍质量的乙腈洗涤2次，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1.6倍质量的石油醚，过滤析出的白色固体，得到1-苄基-3羟基氮杂环丁烷；
反应式：
其中，
（3）将步骤（2）制得的化合物溶解在5倍质量的甲醇当中，然后加入1个当量的4mol/L的HCl溶液，再加入钯碳，氢化，反应8个小时，反应完毕后过滤，滤去钯碳，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，有大量白色固体析出，在浓缩物中加入2倍质量的乙酸乙酯，搅拌5分钟，过滤，得白色固体，即为3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐；
反应式：
其中，
具体地，步骤（1）所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:20的混合物。本发明具有以下有益效果：
本发明以环氧氯丙烷为原料，用价格便宜的苄胺代替二苯甲胺，先开环，然后用碳酸钠为缚酸剂，再合环，这个生产周期只需要2天即可完成。
本发明在制取过程中，每步反应的收率及纯度都比较高，如，通过HPLC检测：
在第一步制备中间产物中，中间产物的纯度为96%以上，收率为89%以上；
在第二步制备中间产物中，1-苄基-3羟基氮杂环丁烷的纯度为95%以上，收率为86%以上；
在第三步制备产品中，3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的纯度为98%以上，收率为90%以上。
具体实施方式
实施例1
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将苄胺溶解在15倍质量的水中，降温至0-5℃，将环氧氯丙烷（1.3当量）缓慢加到上述反应液中，维持体系0-5℃，反应12个小时。GC监测 原料反应完毕。过滤，滤饼用2倍质量的水洗涤2 次，再用2倍质量的体积比为乙酸乙酯：石油醚=1:20的有机溶剂洗涤一次。晾干即可得到第一步的产品。HPLC检测，纯度大于96%，直接用于下一步。收率89%。
（2）将第一步制得的化合物溶解在15倍质量的乙腈中，加入1.5当量的碳酸钠，反应体系加热回流。反应12个小时，HPLC检测，原料反应完毕。冷却 过滤，滤饼用1倍质量的乙腈洗涤2次，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1.6倍质量的石油醚。有白色固体析出。过滤得到产品：1-苄基-3羟基氮杂环丁烷。HPLC检测 纯度大于95%，收率为86%。
（3）将第二步制得的化合物溶解在5倍质量的甲醇当中，然后加入1当量的4mol/L的HCl溶液，加入钯碳。氢化，反应8个小时。HPLC跟踪反应，显示反应已经完毕。过滤，滤去钯碳，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，有大量白色固体析出，在浓缩物中加入2倍质量的乙酸乙酯，搅拌5分钟，过滤，得白色固体，即为最终产品。收率90%，纯度98%以上。
实施例2
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将苄胺1公斤溶解在15公斤的水中，降温至0℃，将环氧氯丙烷1.117公斤缓慢加到上述反应液中，在整个加入过程中维持体系不超过5℃，搅拌，维持在该温度下，反应12小时，HPLC检测，苄胺已经反应完全，恢复室温，将反应液过滤，滤饼用2公斤的水洗涤2 次，然后再用2公斤乙酸乙酯：石油醚=1:20的有机溶剂洗涤，产品晾干，得1649克产品，HPLC 检测纯度96.7%，收率88.7%
（2）将第一步制得的化合物1649克溶解在25公斤的乙腈中，加入碳酸钠878克，然后加热回流，反应12个小时，HPLC检测，原料反应完毕，
冷却至室温，过滤，滤饼用1.6公斤 的乙腈洗涤，滤液减压蒸干，浓缩物中加入2.6公斤 的石油醚，搅拌，有白色固体析出，过滤，晾干，得1163克1-苄基-3-羟基氮杂环丁烷，收率86.1%
（3）将1163克1-苄基-3-羟基氮杂环丁烷溶解在5.8公斤 的甲醇中，加入1.8L的4mol/L的HCl水溶液，然后加入10%的钯碳35克，氢化，反应8小时，取样检测，显示原料已经反应完毕。将反应液过滤，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，浓缩物中加入2公斤 的乙酸乙酯，有大量白色固体析出，过滤，得最终产品，晾干后称重为703克，收率为90.3%。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将苄胺溶解在15倍质量的水中，降温至0-5℃，将1.3当量的环氧氯丙烷缓慢加到上述反应液中，维持体系0-5℃，反应12个小时，反应完毕后，过滤，滤饼用2倍质量的水洗涤2 次，再用2倍质量的有机溶剂洗涤一次，晾干，得到中间产物；
（2）将步骤（1）制得的中间产物溶解在15倍质量的乙腈中，加入1.5当量的碳酸钠，反应体系加热回流，反应12个小时，反应完毕，冷却 过滤，滤饼用1倍质量的乙腈洗涤2次，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1.6倍质量的石油醚，过滤析出的白色固体，得到1-苄基-3羟基氮杂环丁烷；
（3）将步骤（2）制得的化合物溶解在5倍质量的甲醇当中，然后加入1个当量的4mol/L的HCl溶液，再加入钯碳，氢化，反应8个小时，反应完毕后过滤，滤去钯碳，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，有大量白色固体析出，在浓缩物中加入2倍质量的乙酸乙酯，搅拌5分钟，过滤，得白色固体，即为3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:20的混合物。
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