CN102813633A - 用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法保证大环内酯类抗生素在酸性介质中的耐久性；以及生产这些组合物的片剂和包衣片剂的制备方法。

Description

用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法

发明领域

本发明涉及一种用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法保证大环内酯类抗生素在酸性介质中的耐久性；以及生产这些组合物的片剂和包衣片剂的制备方法。

背景技术

根据文献，红霉素和环酯红霉素(erythromycin cyclocarbonate)以及诸如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等其他大环内酯类抗生素在诸如pH约1.2的盐酸溶液的酸中是不稳定的。此等介质被视为与人的胃环境相当，因而这些药物在胃酸中具有类似的反应。在酸性介质的影响下，抗菌性质由于大环内酯类抗生素颗粒中发生的化学变化而丢失。因此，期望开发这样的大环内酯类抗生素制剂，所述制剂保护该药物物质免于在酸性介质中降解。对此类使物质免于在酸性介质中降解的保护通常通过将片芯用足量的在pH高于5.5的介质中可溶的耐胃酸聚合物包衣而实现(包衣质量为包衣片剂质量的约10％)，所述聚合物。另外，大环内酯类抗生素的水溶性不好，因此需要在生理条件下为该片剂提供最优的溶解条件及最优的大环内酯类抗生素释放条件。

发明概述

令人惊讶地，上述目的通过提供用湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素药物组合物的方法以及这些组合物的片剂或包衣片剂的制备方法来实现。

因此，本发明一方面涉及一种通过湿法制粒生产包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法包括：

(a)将大环内酯类抗生素与任选存在的药学可接受的载体和赋形剂的混合物提供至粘合剂溶液中，以使所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中，所述粘合剂溶液包含至少一种粘合剂、至少一种稀释剂和水；

(b)将得自步骤(b)的混合物混合，直至获得膨胀的湿颗粒；

(c)将所述湿颗粒在70℃或更低的温度下干燥，直至获得干燥的颗粒；以及

(d)将所述干燥的颗粒研磨，直至获得研磨的干燥颗粒。

在另一方面，本发明涉及一种权利要求1的方法，所述方法包括：

制备所述粘合剂在水中的溶液；

将所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中；

将由此获得的混合物混合直至获得膨胀的湿颗粒；

将所述湿颗粒均质化直至获得均质的湿颗粒；

将所述均质的湿颗粒在60℃或更低的温度下干燥直至获得水含量不高于6.5％的干燥的颗粒；

将所述干燥的颗粒均质化直至获得均质的干燥颗粒；

将所述均质的干燥颗粒与羧甲基淀粉钠、滑石和硬脂酸镁混合直至获得第二混合物；

将所述第二混合物压制成片剂；以及

将所述片剂用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙二醇6000、滑石和二氧化钛。

本发明包括大环内酯类抗生素湿法制粒方法和通过应用湿法制粒方法生产片剂的方法。该湿法制粒方法防止大环内酯类抗生素在酸性介质中释放及其随后的降解。而且，与常规制粒方法相反，根据本发明的湿法制粒将大环内酯类抗生素在制粒过程前悬浮于粘合剂水溶液中。

根据一些实施方案，本发明包括通过湿法制粒生产片剂的方法，所述方法包括提供大环内酯类抗生素、至少一种稀释剂、至少一种用于压片的粘合剂、至少一种崩解剂和水，其中所述崩解剂可以是用于压片的粘合剂相同的物质；将所述混合物混合直至获得湿颗粒；将所述湿颗粒均质化；将所述湿颗粒在70℃或更低的温度下干燥；以及将所述干燥的颗粒均质化。而且，所述方法可以包括向分级的干燥颗粒中添加用于压片的至少一种崩解物质和至少一种润滑剂。以这种配方生产的片剂通过提供以下物质来包衣：至少一种形成耐受pH＜5.5的酸性介质的聚合物膜的物质；至少一种使得膜更具有弹性的增塑剂；以及至少一种包衣填充剂。

根据本发明获得的片剂具有以下特征：它们在pH＝1.2的酸性介质中不崩解。根据本发明的一些实施方案，即使耐酸的片剂包衣在酸性介质中分解，但是该片剂在pH＝1.2的环境下不崩解。根据本发明的一些实施方案，即使对pH＝1.2的酸性介质抵抗的包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂不崩解而是形成凝胶。根据本发明的一些实施方案，即使对pH＝1.2的酸性介质抵抗的包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂不崩解而是形成凝胶，并且这些条件下释放的大环内酯类抗生素的量低于10％。

通过本发明的湿法制粒配方制备的片剂具有这样的溶出曲线：在pH6.8的磷酸盐缓冲液中60分钟后，超过70％的大环内酯类抗生素溶解。根据本发明的一些实施方案，通过本发明的湿法制粒配方制备的片剂具有这样的溶出曲线：在pH＝1.2的盐酸溶液中60分钟后，不高于10％的大环内酯类抗生素溶解。

通过湿法制粒配方制备并用耐pH＜5.5酸性介质的聚合物膜包衣的本发明的片剂具有以下特征：上述包衣促进吞咽并掩盖大环内酯类抗生素的苦味。

根据本发明的一些实施方案，所述大环内酯类抗生素选自红霉素、环酯红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、和罗红霉素，优选选自红霉素和环酯红霉素。更优选地，所述大环内酯类抗生素为环酯红霉素。

根据本发明的一些实施方案，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙(二碱或三碱)，硫酸钙、粉末纤维素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖和淀粉中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，微晶纤维素用做稀释剂。根据本发明的一些实施方案，稀释剂的量为片剂的10％至80％w/w。

根据本发明的一些实施方案，粘合剂选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、糊精、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧乙烯、聚维酮和交聚维酮中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，羧甲基淀粉钠或聚维酮为粘合剂。根据本发明的一些实施方案，粘合剂的量为片剂的5％至20％w/w。

根据本发明的一些实施方案，崩解剂为羧甲基淀粉钠或交聚维酮。根据本发明的一些实施方案，崩解剂的量为片剂的5％至20％w/w。

根据本发明的一些实施方案，润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，润滑剂为滑石和硬脂酸镁。根据本发明的一些实施方案，润滑剂的量为片剂的0.5％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，包衣形成剂为大分子聚合物，其是耐胃酸的并且在约pH 5的条件下可溶。例如，包衣形成剂选自甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit)、纤维素衍生物(如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素-乙酰基琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸乙酸酯)和聚乙烯醇衍生物(如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯)的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，包衣形成剂为邻苯二甲酸乙酸纤维素或甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)。根据本发明的一些实施方案，包衣形成剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，包衣增塑剂选自聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和三醋精。根据本发明的一些实施方案，包衣增塑剂为聚乙二醇6000。根据本发明的一些实施方案，增塑剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，包衣填充剂选自滑石和二氧化钛中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，包衣填充剂为滑石和二氧化钛。根据本发明的一些实施方案，每种包衣填充剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，片剂包衣的量为片剂的0.5％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，片剂由以下成分组成：大环内酯类抗生素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交聚维酮、微晶纤维素、滑石、硬脂酸镁、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙二醇6000和二氧化钛。

不为任何理论束缚，认为本发明的目的通过片芯的特定特征实现，该片芯获得自通过本发明的湿法制粒方法制备的颗粒。与常规制粒方法相反，本发明的湿法制粒包括以下步骤：将大环内酯类抗生素与任选存在的药学可接受的载体提供至粘合剂溶液中，使得所述大环内酯类抗生素在制粒过程之前悬浮于所述粘合剂溶液中，所述粘合剂溶液包含至少一种粘合剂、至少一种稀释剂和水。用所述来自本发明的湿法制粒方法的颗粒制备的片芯在暴露于pH＝1.2的酸性介质后不崩解而是形成凝胶，但是在例如pH＝6.8的中性环境(小肠的生理条件)下快速崩解，这允许大环内酯类抗生素良好的溶解和从消化系统的吸收。与现有技术相反，上述聚合物制成的包衣不提供对pH＝1.2的酸性介质的保护，其仅在吞咽片剂时提供对大环内酯类抗生素苦味的掩盖。

发明详述

与大环内酯类抗生素在酸性介质中的耐久性有关的问题要求开发能够保证活性物质稳定性的片剂。通常，这通过用合适的耐酸性包衣将片剂包衣来获得，但其限制和延缓大环内酯类抗生素从片剂释放。然而，本发明的包衣仅提供对掩盖大环内酯类抗生素的苦味的协助性作用。本发明提供了开发大环内酯类抗生素的酸稳定药物组合物的替代解决方案。

具体地，本发明提供了一种通过湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法包括：

(a)将大环内酯类抗生素与任选存在的药学可接受的载体和赋形剂的混合物提供粘合剂溶液，以使所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中，所述粘合剂溶液包含至少一种粘合剂、至少一种稀释剂和水；

(b)将得自步骤(a)的混合物混合，直至获得膨胀的湿颗粒；

(c)将所述湿颗粒在70℃或更低的温度下干燥，直至获得干燥的颗粒；以及

(d)将所述干燥的颗粒研磨，直至获得研磨的干燥颗粒。

根据本发明的一些实施方案，本发明的方法还包括以下步骤：

(e)向所述研磨的干燥颗粒中添加至少一种崩解剂和至少一种润滑剂；以及

(f)将所述研磨的干燥颗粒压制成片剂。

根据本发明的一些实施方案，本发明的方法还包括以下步骤：

(g)用包衣混合物将所述片剂包衣，所述包衣混合物包含至少一种耐胃酸的并且在高于约pH5的条件下可溶的聚合物、至少一种包衣增塑剂以及至少一种包衣填充剂。

根据本发明的方法的一些实施方案，将湿颗粒在60℃或更低的温度下干燥。

根据本发明的方法的一些实施方案，其中大环内酯类抗生素的粒度分布(d0.9)等于500μm或更小。

根据本发明的一些实施方案，所述大环内酯类抗生素选自红霉素、环酯红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、和罗红霉素，优选选自红霉素和环酯红霉素。更优选地，所述大环内酯类抗生素为环酯红霉素。

根据本发明的方法的一些实施方案，环酯红霉素为晶体或非晶体形式。

根据本发明的方法的一些实施方案，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙(二碱或三碱)、硫酸钙、粉末纤维素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖、淀粉及它们的任何组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，稀释剂为微晶纤维素。

根据本发明的方法的一些实施方案，稀释剂的量为片剂的10％至80％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，粘合剂选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧乙烯、聚维酮及它们的任何组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，粘合剂为羧甲基淀粉钠或聚维酮。

根据本发明的方法的一些实施方案，粘合剂的量为片剂的5％至20％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，崩解剂为羧甲基淀粉钠或交聚维酮。

根据本发明的方法的一些实施方案，崩解剂的量为5％至20％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌及它们的任何组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，润滑剂为硬脂酸镁与滑石的组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，润滑剂的量为片剂的0.5％至10％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，包衣混合物中的聚合物选自甲基丙烯酸共聚物、纤维素衍生物和聚乙烯醇衍生物。

根据本发明的方法的一些实施方案，聚合物为邻苯二甲酸乙酸纤维素。

根据本发明的方法的一些实施方案，包衣增塑剂选自聚乙二醇6000、丙二醇、甘油(glycerine)、三醋精及它们的任何组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，包衣增塑剂为聚乙二醇6000。

根据本发明的方法的一些实施方案，增塑剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，包衣填充剂选自滑石、二氧化钛、及它们的任何组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，包衣填充剂为滑石与二氧化钛的组合。

根据本发明的方法的一些实施方案，每种包衣填充剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，片剂包衣的量为包衣的0.5％至5％w/w。

根据本发明的方法的一些实施方案，片剂溶出曲线是在pH＝6.8的环境下60分钟后，不低于70％w/w的初始量的大环内酯类抗生素溶解。

根据本发明的方法的一些实施方案，片剂溶出曲线是在pH＝1.2的环境下60分钟后，不高于10％w/w的初始量的大环内酯类抗生素溶解。

根据本发明的一些实施方案，所述方法包括：

制备所述粘合剂在水中的溶液；

将所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中；

将由此获得的混合物混合直至获得膨胀的湿颗粒；

将所述湿颗粒均质化直至获得均质的湿颗粒；

将所述均质的湿颗粒在60℃或更低的温度下干燥直至获得水含量不高于6.5％的干燥的颗粒；

将所述干燥的颗粒均质化直至获得均质的干燥颗粒；

将所述均质的干燥颗粒与羧甲基淀粉钠、滑石和硬脂酸镁混合直至获得第二混合物；

将所述第二混合物压制成片剂；以及

将所述片剂用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙二醇6000、滑石和二氧化钛。

本发明包括通过应用湿法制粒获得大环内酯类抗生素片剂的方法。通常，通过应用湿法制粒，可以配制难以压制且疏松性不佳的成分。制粒增加堆密度，从而使得能够更佳地填充压片机的冲模，并且压制得到的片剂具有合适的参数。通常，湿法制粒通过向粉末中添加粘合剂水溶液或水来进行。本发明的湿法制粒方法通过向粘合剂溶液提供在制粒机中制备的粉末的混合物、悬浮然后将成分制粒来进行。

应用本发明的湿法制粒的片剂生产方法包括以下步骤：提供大环内酯类抗生素、至少一种稀释剂、至少一种用于压片的粘合剂、至少一种崩解剂、以及水，其中所述崩解剂可以是用于压片的粘合剂相同的物质；将所述混合物混合直至获得湿颗粒；将所述湿颗粒均质化；将所述湿颗粒在70℃或更低的温度下干燥；以及将所述干燥的颗粒均质化。而且，所述方法可以包括向研磨的干燥颗粒中添加用于压片的至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。任选地，片剂通过提供以下物质来包衣：至少一种形成耐受pH＜5.5的酸性介质的聚合物膜的物质；至少一种使得膜更具有弹性的增塑剂；以及至少一种包衣填充剂。

根据本发明获得的片剂具有以下特征：它们在pH＝1.2的酸性介质中不崩解。根据本发明的一些实施方案，即使耐酸的片剂包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂在pH＝1.2的环境下不崩解。根据本发明的一些实施方案，即使耐pH＝1.2的酸性介质的包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂不崩解而是形成凝胶。根据本发明的一些实施方案，即使耐pH＝1.2的酸性介质的包衣在酸性介质中溶解，但是该片剂不溶解而是形成凝胶，并且这些条件下释放的大环内酯类抗生素的量低于10％。

通过本发明的湿法制粒配方制备的片剂具有这样的溶出曲线：在pH6.8的磷酸盐缓冲液中60分钟后，超过70％的大环内酯类抗生素溶解。根据本发明的一些实施方案，如果通过本发明制备的片剂具有这样的溶出曲线：在pH＝1.2的盐酸溶液中60分钟后，不高于10％的大环内酯类抗生素溶解。

通过湿法制粒配方制备并用对pH＜5.5的酸性介质耐受的聚合物膜包衣的本发明的片剂具有以下特征：上述包衣促进吞咽并掩盖大环内酯类抗生素的苦味。

在湿法制粒中共混或混合成分可以通过使用本领域技术人员已知的方法进行。本领域技术人员可以定义获得湿颗粒所需的条件而无需进行任何实验或过度的实验。本领域技术人员能够选择用于制粒的水的量和时间，从而研磨的颗粒会具有合适的参数。

干燥阶段在70℃或更低的温度下进行。根据本发明的一些实施方案，干燥阶段在60℃或更低的温度下进行。

压制阶段可以利用压片常用的压片机进行。例如可以使用压片机Kilian、Fette、Korsh来生产片剂。

根据本发明的一些实施方案，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙(二碱或三碱)、硫酸钙、粉末纤维素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖和淀粉中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，微晶纤维素用作稀释剂。根据本发明的一些实施方案，稀释剂的量为片剂的10％至80％w/w。

根据本发明的一些实施方案，粘合剂选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、糊精、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧乙烯、聚维酮和交聚维酮中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，羧甲基淀粉钠或聚维酮为粘合剂。根据本发明的一些实施方案，粘合剂的量为片剂的5％至20％w/w。

根据本发明的一些实施方案，崩解剂为羧甲基淀粉钠或交聚维酮。根据本发明的一些实施方案，崩解剂的量为片剂的5％至20％w/w。

根据本发明的一些实施方案，润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。根据本发明的一些实施方案，润滑剂为滑石和硬脂酸镁。根据本发明的一些实施方案，润滑剂的量为片剂的0.5％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，包衣形成剂为大分子聚合物，其是耐胃酸的并且在约pH 5的条件下可溶。例如，包衣形成剂选自甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit)、纤维素衍生物(如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素-乙酰基琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸乙酸酯)和聚乙烯醇衍生物(如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯)中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，包衣形成剂为邻苯二甲酸乙酸纤维素或甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)。根据本发明的一些实施方案，包衣形成剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，包衣增塑剂选自聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和三醋精中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，包衣增塑剂为聚乙二醇6000。根据本发明的一些实施方案，增塑剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，包衣填充剂选自滑石和二氧化钛中的一种或多种。根据本发明的一些实施方案，包衣填充剂为滑石和二氧化钛。根据本发明的一些实施方案，每种包衣填充剂的量为片剂的0.1％至5％w/w。

根据本发明的一些实施方案，片剂包衣的量为片剂的0.5％至5％w/w。

根据一些实施方案，通过应用本发明的湿法制粒生产的片剂达到这样的溶出曲线：在pH＝6.8的环境下60分钟后，不低于70％w/w的初始大环内酯类抗生素溶解。根据本发明的一些实施方案，通过应用本发明的湿法制粒生产的片剂达到这样的溶出曲线：在pH＝1.2的环境下60分钟后，不高于10％w/w的初始大环内酯类抗生素溶解。

片剂可以通过应用上述方法来生产。根据一些实施方案，片剂由以下成分组成：大环内酯类抗生素如环酯红霉素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交聚维酮、滑石、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、三醋精、二氧化钛。任选地，片剂还可以含有着色剂。根据本发明的一些实施方案，片剂含有环酯红霉素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交聚维酮、滑石、硬脂酸镁、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙二醇6000和二氧化钛。

根据本发明的一些实施方案，片剂由以下成分组成：环酯红霉素(250mg/片)、微晶纤维素(60mg/片)、羧甲基淀粉钠(40mg/片)、聚维酮(10mg/片)、交聚维酮(10mg/片)、滑石(15mg/片)、硬脂酸镁(7mg/片)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(2mg/片)、聚乙二醇6000(1mg/片)和二氧化钛(2mg/片)。

根据本发明的一些实施方案，片剂由以下成分组成：环酯红霉素(250mg/片)、微晶纤维素(70mg/片)、羧甲基淀粉钠(40mg/片)、滑石(15mg/片)、硬脂酸镁(7mg/片)、甲基丙烯酸共聚物(2mg/片)、三醋精(1mg/片)和二氧化钛(2mg/片)。

参照实施例进一步示例本发明。

实施例

实施例1：通过应用湿法制粒制备包含250mg环酯红霉素的片剂

在制粒机中，获得由以下成分组成的粘合剂溶液：纯净水(4000g)、羧甲基淀粉钠(400g)、聚维酮(100g)。将环酯红霉素(2500g)和微晶纤维素(600g)添加到获得的粘合剂溶液中。将混合物湿法制粒。将湿颗粒在震荡制粒机中均质化，并在流化床干燥器中干燥，入口温度为55℃。然后，将干燥的颗粒在震荡制粒机中均质化，并与交聚维酮(100g)和滑石(150g)混合3分钟。将硬脂酸镁(70g)筛分并添加到混合物中，混合1分钟。然后，将混合物利用Kilian、Fette或Korsch压片机压制成片剂。获得混悬剂形式的包衣溶液，其由以下成分组成：丙酮(1000g)、异丙醇(1000g)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(60g)、聚乙二醇6000(30g)和二氧化钛(60g)。将片剂包衣，从而片剂质量增加2％。

实施例2：通过应用湿法制粒制备包含250mg环酯红霉素的片剂

在制粒机中，获得由以下成分组成的粘合剂溶液：纯净水(4000g)、羧甲基淀粉钠(350g)。将环酯红霉素(2500g)和微晶纤维素(700g)添加到获得的粘合剂中。将混合物湿法制粒。将湿颗粒在震荡制粒机中均质化，并在流化床干燥器中干燥，入口温度为55℃。然后，将干燥的颗粒在震荡制粒机中均质化，并与滑石(150g)和羧甲基淀粉钠(50g)混合3分钟。将硬脂酸镁(70g)筛分并添加到混合物中，混合1分钟。然后，将混合物利用Kilian、Fette或Korsch压片机压制成片剂。制备由以下成分组成的包衣溶液：水(2000g)、甲基丙烯酸共聚物(60g)、三醋精(30g)和二氧化钛(60g)。将片剂包衣，从而片剂质量增加2％。

比较例1：用常规湿法制粒制备片剂

获得由以下成分组成的粘合剂溶液：纯净水(8000g)、羧甲基淀粉钠(400g)、聚维酮(100g)。将环酯红霉素(2500g)和微晶纤维素(600g)添加到制粒机中并混合。将混合物用之前制备的粘合剂溶液湿法制粒。将湿颗粒在震荡制粒机中均质化，并在流化床干燥器中干燥，入口温度为55℃。然后，将干燥的颗粒在震荡制粒机中均质化，并与交聚维酮(100g)和滑石(150g)混合3分钟。将硬脂酸镁(70g)筛分并添加到混合物中，混合1分钟。然后，将混合物利用Kilian、Fette或Korsch压片机压制成片剂。获得混悬剂形式的包衣溶液，其由以下成分组成：丙酮(1000g)、异丙醇(1000g)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(60g)、聚乙二醇6000(30g)和二氧化钛(60g)。将片剂包衣，从而片剂质量增加2％。

溶出测试

进行溶出测试以比较在实施例1和比较例1中制备的片剂的溶出曲线。

溶出测试条件：

EP装置2(浆)

转速：100rpm

温度：37℃±0.5℃

溶出介质根据EP制备

从上表可见，通过常规湿法制粒方法制备的包衣环酯红霉素片剂在酸阶段表现出活性物质的分解，导致在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中更低水平的溶出。酸阶段的溶出程度(*)表示为环酯红霉素的降解产物之和，环酯红霉素在pH 1.2的条件下快速分解。

实施例3：通过应用湿法制粒制备包含250mg环酯红霉素的片剂

在制粒机中，获得由以下成分组成的粘合剂溶液：纯净水(4000g)和聚氧乙烯(500g)。将环酯红霉素(2500g)、一水乳糖(450g)和微晶纤维素(250g)添加到获得的粘合剂中。将混合物湿法制粒。将湿颗粒在震荡制粒机中均质化，并在流化床干燥器中干燥，入口温度为55℃。然后，将干燥的颗粒在震荡制粒机中均质化，并与滑石(155g)和羧甲基淀粉钠(50g)混合3分钟。将硬脂酸镁(75g)筛分并添加到混合物中，混合1分钟。然后，将混合物利用Kilian、Fette或Korsch压片机压制成片剂。获得混悬剂形式的包衣溶液，其由以下成分组成：丙酮(1000g)、异丙醇(1000g)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(60g)、聚乙二醇6000(30g)和二氧化钛(60g)。将片剂包衣，从而片剂质量增加2％。

比较例3：用常规湿法制粒制备片剂

获得由以下成分组成的粘合剂溶液：纯净水(8000g)和聚氧乙烯(500g)。将环酯红霉素(2500g)、一水乳糖(450g)和微晶纤维素(250g)添加到制粒机中并混合。将混合物用之前制备的粘合剂溶液湿法制粒。将湿颗粒在震荡制粒机中均质化，并在流化床干燥器中干燥，入口温度为55℃。然后，将干燥的颗粒在震荡制粒机中均质化，并与滑石(155g)和羧甲基淀粉钠(50g)混合3分钟。将硬脂酸镁(70g)筛分并添加到混合物中，混合1分钟。然后，将混合物利用Kilian、Fette或Korsch压片机压制成片剂。获得混悬剂形式的包衣溶液，其由以下成分组成：丙酮(1000g)、异丙醇(1000g)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(60g)、聚乙二醇6000(30g)和二氧化钛(60g)。将片剂包衣，从而片剂质量增加2％。

溶出测试

进行溶出测试以比较在实施例3和比较例3中制备的片剂的溶出曲线。

溶出测试条件：

EP装置2(浆)

转速：100rpm

温度：37℃±0.5℃

溶出介质根据EP制备

从上表可见，通过常规湿法制粒方法制备的包衣环酯红霉素片剂在酸阶段表现出活性物质的分解，导致pH 6.8的磷酸盐缓冲液中更低水平的溶出。酸阶段的溶解程度(*)表示为环酯红霉素的降解产物之和，环酯红霉素在pH 1.2的条件下快速分解。

尽管参照具体实施方案详细地描述本发明，但是要求保护的本发明并不应被理解为仅限于所述具体实施方案。本领域技术人员应当理解，可以进行各种修饰和改变而不偏离本发明的精神和范围，因此所述修饰和改变在要求保护的本发明的范围内。

Claims (31)

1.一种通过湿法制粒制备包含大环内酯类抗生素的药物组合物的方法，所述方法包括：

(a)将大环内酯类抗生素与任选存在的药学可接受的载体和赋形剂的混合物提供至粘合剂溶液中，以使所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中，所述粘合剂溶液包含至少一种粘合剂、至少一种稀释剂和水；

(b)将得自步骤(a)的混合物混合，直至获得膨胀的湿颗粒；

(c)将所述湿颗粒在70℃或更低的温度下干燥，直至获得干燥的颗粒；以及

(d)将所述干燥的颗粒研磨，直至获得研磨的干燥颗粒。

2.如权利要求1所述的方法，其中将所述湿颗粒在60℃或更低的温度下干燥。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：

(e)向所述研磨的干燥颗粒中添加至少一种崩解剂和至少一种润滑剂；以及

(f)将所述研磨的干燥颗粒压制成片剂。

4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：

(g)用包衣混合物将所述片剂包衣，所述包衣混合物包含至少一种耐胃酸的并且在高于约pH 5的条件下可溶的聚合物、至少一种包衣增塑剂以及至少一种包衣填充剂。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述大环内酯类抗生素的粒度分布(d0.9)等于500μm或更小。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙(二碱或三碱)、硫酸钙、粉末纤维素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖、淀粉及它们的任何组合。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述稀释剂为微晶纤维素。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述稀释剂的量为所述片剂的10％至80％w/w。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧乙烯、聚维酮及它们的任何组合。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述粘合剂为羧甲基淀粉钠或聚维酮。

11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粘合剂的量为所述片剂的5％至20％w/w。

12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或交聚维酮。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述崩解剂的量为所述片剂的5％至20％w/w。

14.如权利要求3-13中任一项所述的方法，其中所述润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌及它们的任何组合。

15.如权利要求12所述的方法，其中所述润滑剂为硬脂酸镁与滑石的组合。

16.如权利要求3-15中任一项所述的方法，其中所述润滑剂的量为所述片剂的0.5％至10％w/w。

17.如权利要求3-16中任一项所述的方法，其中所述包衣混合物中的聚合物选自甲基丙烯酸共聚物、纤维素衍生物和聚乙烯醇衍生物。

18.如权利要求15所述的方法，其中所述聚合物为邻苯二甲酸乙酸纤维素。

19.如权利要求3-18中任一项所述的方法，其中所述包衣增塑剂选自聚乙二醇6000、丙二醇、甘油、三醋精及它们的任何组合。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述包衣增塑剂为聚乙二醇6000。

21.如权利要求3-20中任一项所述的方法，其中所述增塑剂的量为所述片剂的0.1％至5％w/w。

22.如权利要求3-21中任一项所述的方法，其中所述包衣填充剂选自滑石、二氧化钛及它们的任何组合。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述包衣填充剂的为滑石与二氧化钛的组合。

24.如权利要求3-23中任一项所述的方法，其中每种所述包衣填充剂的量为所述片剂的0.1％至5％w/w。

25.如权利要求3-24中任一项所述的方法，其中所述片剂包衣的量为所述片剂的0.5％至5％w/w。

26.如权利要求3-25中任一项所述的方法，其中所述片剂溶出曲线为在pH＝6.8的环境下60分钟后，不低于70％w/w的初始量的环酯红霉素溶解。

27.如权利要求3-26中任一项所述的方法，其中所述片剂溶出曲线为在pH＝1.2的环境下60分钟后，不高于10％w/w的初始量的环酯红霉素溶解。

28.如权利要求1所述的方法，所述方法包括：

制备所述粘合剂在水中的溶液；

将所述大环内酯类抗生素悬浮于所述粘合剂溶液中；

将由此获得的混合物混合直至获得膨胀的湿颗粒；

将所述湿颗粒均质化直至获得均质的湿颗粒；

将所述均质的湿颗粒在60℃或更低的温度下干燥直至获得水含量不高于6.5％的干燥的颗粒；

将所述干燥的颗粒均质化直至获得均质的干燥颗粒；

将所述均质的干燥颗粒与羧甲基淀粉钠、滑石和硬脂酸镁混合直至获得第二混合物；

将所述第二混合物压制成片剂；以及

将所述片剂用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙二醇6000、滑石和二氧化钛。

29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述大环内酯类抗生素为环酯红霉素。

30.如权利要求中29所述的方法，其中所述环酯红霉素为晶体或非晶体形式。

31.通过如前述任一项权利要求所述的方法制备的组合物。