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CN102791130A - 使用拉喹莫德治疗狼疮肾炎 - Google Patents

使用拉喹莫德治疗狼疮肾炎 Download PDF

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CN102791130A CN2011800121570A CN201180012157A CN102791130A CN 102791130 A CN102791130 A CN 102791130A CN 2011800121570 A CN2011800121570 A CN 2011800121570A CN 201180012157 A CN201180012157 A CN 201180012157A CN 102791130 A CN102791130 A CN 102791130A
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Abstract

本发明提供一种治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体的方法，其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德（laquinimod）或其药学上可接受的盐。本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。本发明另外提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。

Description

使用拉喹莫德治疗狼疮肾炎
本申请案请求2010年3月3日提交的美国临时申请案第61/339,363号的优先权，所述临时申请案的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
在整个本申请案中，不同公开案是通过第一作者和公开年份来提及的。这些公开案的完全引用呈现在紧接权利要求书之前的参考文献章节中。在参考文献章节中以全文引用的公开案的揭示内容特此以引用的方式并入本申请案中，以更充分地描述截止本文所述发明的日期为止的技术发展水平。
背景技术
狼疮肾炎（LN）
狼疮肾炎（LN），其特征在于肾脏发炎，是一种在系统性红斑狼疮（Systemic LupusErythematosus，SLE）患者的亚群中出现的并发症，并且是由SLE引起的最严重的并发症之一。（美德林普（MedlinePlus））
SLE是一种令人衰弱的自身免疫疾病，其具有极大临床多样性并且可以通过不同方式来表现自身，并且导致多种并发症，例如关节炎、关节痛以及肌痛，取决于患者和所侵袭的身体部分。SLE的准确病因尚不确定，但激素、遗传、病毒以及环境因素可能促成所述疾病。不同种族以及不同地理区域之间的SLE发病率有所不同，发生率为每100,000个人中15到50例。SLE最常见于育龄期妇女（15-44岁）中，女性/男性比为4.3到13.6（派特利（Petri）,2002）。可能涉及几乎所有身体系统，包括肌肉骨骼系统、粘膜皮肤系统、心血管系统、神经系统、呼吸系统、肾脏系统、眼部系统、血液系统以及胃肠系统。
由于SLE的极大临床多样性和特发性，特发性SLE的管理取决于其特定表现形式和严重性（默克手册（The Merck Manual）,1999）。因此，被建议用于治疗SLE的药疗法一般未必能有效治疗SLE的所有表现形式以及由SLE产生的并发症（例如LN）。
LN通常在诊断的5年内在疾病过程的早期出现。LN的发病机理被认为是从起始发炎反应的肾脏小球中的免疫复合物沉着衍生而来（布兰特（Brent）,2008）。
估计有30-50%的SLE患者发展成需要进行医学评估和治疗的肾炎。LN是一种进行性疾病，经历临床恶化和症状缓解的过程。早期检测和治疗可以显著改善肾结果和预后。虽然在过去十年里，LN的治疗已大大改进，但据文献5年和10年存活率分别为85%和73%（布兰特,2008）。LN发病率与肾病本身以及治疗相关的并发症有关。
任何具有临床或实验室活动性肾炎迹象的SLE患者都考虑进行肾活检，以确定组织学类型以及适当的治疗管理和预后。（比弗拉（Bevra）,2001；布兰特,2008）
LN的组织学分类由国际病理学协会/肾脏病理学协会（International Society ofPathology/Renal Pathology Society，ISN/RPS）于2003年修订，并且是基于肾活检样本的光学显微术、免疫荧光法以及电子显微镜术研究结果（福斯特（Foster）,2004）。这些分类描述LN的6个主要类别：I类和II类-肾小球膜LN，III类和IV类-增生性LN，V类-膜性LN，以及VI类-晚期硬化LN。ISN/RPS分类是基于世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1974年和1982年公布的早期分类。
对于LN尚无确定的治疗或治愈法。疗法的主要目标是使肾功能、尿液沉渣以及蛋白尿正常化，降低复发频率或防止肾功能进行性损失而经由轻度、中度以及重度肾损伤发展成需要透析或肾脏移植的末期肾病（end stage renal disease，ESRD）。疗法将视组织病理学研究结果以及临床表现形式而变化。
皮质类固醇和细胞毒性或免疫抑止药剂，尤其环磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸吗啉乙酯（mycophenolate mofetil，MMF），是患侵袭性增生性LN患者的护理标准物，而对于单纯膜性LN或肾小球膜LN，可以考虑侵袭性较小的治疗选项。血管收缩素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）抑制剂或血管收缩素II受体阻断剂(AngiotensinII Receptor Blocker，ARB）可以控制血压和降低蛋白尿。
大多数上述治疗并非特定地指示用于治疗SLE/LN，并且治疗协议可变化。
伴随的SLE征象、症状以及并发症的治疗另外可以包括NSAID、抗疟剂、抗高血压剂、钙补充剂或双膦酸盐、抗凝血剂以及其它药剂的组合。
尽管许多患者对于上文列出的护理标准物药疗法未能作出响应或仅部分地响应，但长期使用高剂量的皮质类固醇和细胞毒性疗法可能会产生深远的副作用，例如骨髓抑制、条件性生物体感染的增加、不可逆的卵巢衰竭、脱发以及恶性疾病风险的增加。与活动性SLE同时发生的感染性并发症和其免疫抑止药疗法治疗是SLE患者的最常见的死亡原因。
因此，需要关于狼疮肾炎治疗具有更好风险-效益特征曲线的替代疗法。
拉喹莫德（LAQUINIMOD）是一种具有高口服生物利用率的新颖的合成化合物，已被建议作为用于治疗多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的口服调配物（波尔曼（Polman）,2005；桑德伯格-沃尔海姆（Sandberg-Wollheim）,2005）。拉喹莫德和其钠盐形式描述于例如美国专利第6,077,851号中。尚未报道拉喹莫德对狼疮肾炎的作用。
霉酚酸吗啉乙酯（MMF）
霉酚酸吗啉乙酯(MMF)，以商标名称
Figure BDA00002092614300031
销售，是霉酚酸(mycophenolic acid，MPA）（一种免疫抑止剂）的2-吗啉基乙酯，并且是肌苷单磷酸去氢酶（inosinemonophosphate dehydrogenases，IMPDH）抑制剂。霉酚酸吗啉乙酯（MMF）的化学名称是（E）-6-（1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基）-4-甲基-4-己烯酸2-吗啉基乙酯。它的经验式为C23H31NO7，并且分子量为433.50。
Figure BDA00002092614300032
指示用于预防接受同种异体的肾脏、心脏或肝脏移植物的患者中的器官排斥（医师案头参考（Physician's Desk Reference）,2009）。
Figure BDA00002092614300033
可用于经口投与，以含有250mg霉酚酸吗啉乙酯的胶囊、含有500mg霉酚酸吗啉乙酯的片剂形式，以及以口服悬浮液用粉末形式，粉末在复原后含有200mg/mL霉酚酸吗啉乙酯。
Figure BDA00002092614300034
还可用于静脉内投与，以于小瓶中的含有霉酚酸吗啉乙酯盐酸盐的无菌白色到灰白色的冻干粉末形式。各IV小瓶含有500g呈盐酸盐形式的MMF的等效物。
Figure BDA00002092614300035
用于肾脏移植患者的推荐剂量是1g，经口或经由IV（在不少于2小时内）投与，每天两次（每天剂量为2g）。
Figure BDA00002092614300036
口服悬浮液的推荐剂量是600mg/m2，每天两次投与，至多达到2g/1mL口服悬浮液的最高日剂量（医师案头参考,2009）。
组合疗法
投与两种药物用于治疗既定病状（例如狼疮的一种形式）产生许多潜在问题。两种药物之间的体内相互作用是复杂的。任何单一药物的作用都与其吸收、分布以及消除有关。当将两种药物引入身体中时，各药物可影响另一种药物的吸收、分布以及消除，且因此改变另一种药物的作用。举例来说，一种药物可以抑制、活化或诱导参与另一种药物的消除的代谢途径的酶的产生（工业指南（Guidance for Industry）,1999）。因此，当投与两种药物来治疗同一病状时，不可预测彼此的治疗活性在人类个体中是将互补、不产生影响还是相干扰。
两种药物之间的相互作用不仅可能影响各药物的预定治疗活性，而且所述相互作用可能增加有毒代谢物的水平（工业指南,1999）。所述相互作用还可能加强或减小各药物的副作用。因此，在投与两种药物来治疗疾病时，不可预测各药物的负面特征将发生什么变化。
另外，很难精确地预测两种药物之间的相互作用的影响将在什么时候表现。举例来说，药物之间的代谢相互作用可能在初始投与第二药物后、在两种药物达到稳态浓度后或在一种药物中止后变得明显（工业指南,1999）。
发明内容
本发明提供一种治疗活动性狼疮肾炎的方法，其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐。
本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
本发明另外提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
具体实施方式
本发明提供一种治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体的方法，其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，拉喹莫德的所述药学上可接受的盐是拉喹莫德钠。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与是经口实现的。在另一个实施例中，所投与的拉喹莫德的所述量是0.5-1.0毫克/天。在另一个实施例中，所投与的拉喹莫德的所述量是0.5毫克/天。在又一个实施例中，所投与的拉喹莫德的所述量是1.0毫克/天。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述量有效降低所述个体的活动性狼疮肾炎的临床症状。在另一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生至少一个部分反应。在又一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生完全反应。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与降低所述个体中的蛋白尿。在另一个实施例中，蛋白尿降低通过以下来度量：24小时尿液蛋白质、24小时蛋白质/肌酐比率、单泡尿蛋白质/肌酐比率、24小时尿液白蛋白、24小时白蛋白/肌酐比率、单泡尿白蛋白/肌酐比率，或通过测尿棒。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与降低所述个体的蛋白质/肌酐比率。在另一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率与基线相比降低了至少50%。在另一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率降低到不超过0.3。在另一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率小于3，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线增加不超过10%。在又一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率小于0.5，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线减小了至少25%。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与消除尿沉渣。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与改善所述个体的BILAG指数。
在一个实施例中，所述方法另外包含投与霉酚酸吗啉乙酯。在另一个实施例中，霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与是经口实现的。在另一个实施例中，所投与的霉酚酸吗啉乙酯的量是1-3克/天。在又一个实施例中，所投与的霉酚酸吗啉乙酯的量是2克/天。
在一个实施例中，所述方法另外包含向所述个体投与一定量的类固醇。在另一个实施例中，类固醇的投与是周期性投与。在另一个实施例中，类固醇的投与是经口和/或经静脉内实现的。在另一个实施例中，所投与的类固醇的量是500毫克/天的甲泼尼龙（methylprednisolone）。在又一个实施例中，所投与的类固醇的量是40毫克/天的泼尼松龙（prednisolone）和/或泼尼松（prednisone）。
在一个实施例中，所述方法另外包含投与血管收缩素转化酶（ACE）抑制剂、血管收缩素受体阻断剂（ARB）、抗疟药、士他汀（statin）、环磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、阿巴西普（abatacept）、利妥昔单抗（rituximab）、贝利单抗（belimumab）、环孢霉素（cyclosporine）或其它钙调磷酸酶抑制剂。
在一个实施例中，所述周期性投与持续至少24周。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述量和霉酚酸吗啉乙酯的所述量一起有效降低所述个体的活动性狼疮肾炎的临床症状。在另一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生至少一个部分反应。在又一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生完全反应。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与降低所述个体中的蛋白尿。在另一个实施例中，蛋白尿降低通过以下来度量：24小时尿液蛋白质、24小时蛋白质/肌酐比率、单泡尿蛋白质/肌酐比率、24小时尿液白蛋白、24小时白蛋白/肌酐比率、单泡尿白蛋白/肌酐比率，或通过测尿棒。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与降低所述个体的蛋白质/肌酐比率。在另一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率与基线相比降低了至少50%。在另一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率降低到不超过0.3。在另一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率小于3，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线增加不超过10%。在又一个实施例中，所述个体的蛋白质/肌酐比率小于0.5，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线减小了至少25%。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与消除尿沉渣。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与改善所述个体的BILAG指数。
在一个实施例中，拉喹莫德或药学上可接受的盐单独服用时的所述量和霉酚酸吗啉乙酯单独服用时的所述量各自有效治疗所述个体。在另一个实施例中，拉喹莫德或药学上可接受的盐单独服用时的所述量、霉酚酸吗啉乙酯单独服用时的所述量、或每个单独服用时的此类量不能有效治疗所述个体。
在一个实施例中，所述个体在起始拉喹莫德疗法之前，接受霉酚酸吗啉乙酯疗法。在另一个实施例中，所述个体在起始拉喹莫德周期性投与之前，起始霉酚酸吗啉乙酯周期性投与。
在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的投与实质上在霉酚酸吗啉乙酯的投与之前。在另一个实施例中，霉酚酸吗啉乙酯的投与实质上在拉喹莫德或其药学上可接受的盐的投与之前。
在一个实施例中，所述个体是人类。
本发明提供一种治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体的活动性狼疮肾炎的方法，其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的活动性狼疮肾炎的量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐。
本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于与霉酚酸吗啉乙酯组合来治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于治疗活动性狼疮肾炎。本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于与霉酚酸吗啉乙酯组合来治疗活动性狼疮肾炎。
本发明还提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。本发明另外提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的霉酚酸吗啉乙酯，所述药物组合物用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
对于前述实施例，预期本文所揭示的各实施例可应用于其它所揭示的各实施例。
应了解，在提供参数范围时，本发明还提供所述范围内的所有整数和其精确到十分位的数。举例来说，“1-3克/天”包括1.0克/天、1.1克/天、1.2克/天、1.3克/天、1.4克/天等直到3.0克/天。
揭示一种使用拉喹莫德和护理标准物（即霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）治疗罹患狼疮（确切地说是狼疮肾炎）的个体的方法，所述方法提供一种对罹患狼疮肾炎的个体的更有效的治疗。如本文所述，组合投与拉喹莫德和护理标准物（即霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）尤其有效用于治疗罹患狼疮肾炎的个体。
术语
如本文所用，并且除非另外规定，否则各以下术语将具有下文所阐述的定义。
如本文所用，如以毫克数度量的拉喹莫德的“量”或“剂量”是指制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克数，与制剂形式无关。因此，“0.5mg拉喹莫德的剂量”意指制剂中拉喹莫德酸的量为0.5mg，与制剂形式无关。类似地，“1mg拉喹莫德的剂量”意指制剂中拉喹莫德酸的量为1mg，与制剂形式无关。因此，当形式为盐（例如拉喹莫德钠盐）时，由于存在另外的盐离子，因此提供0.5mg拉喹莫德的剂量所必需的盐形式的重量应大于0.5mg。
如本文所用，“拉喹莫德”意指拉喹莫德酸或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“罹患活动性狼疮肾炎的个体”意指已确诊患有活动性狼疮肾炎的个体。
如本文所用，“有效”在提及拉喹莫德、MMF或类固醇的量时是指当以本发明的方式使用时拉喹莫德、MMF或类固醇的量足以产生所要治疗反应而无过度不良副作用（例如毒性、刺激或过敏反应）并且与合理的效益/风险比相称。
如本文所用，“治疗”涵盖例如诱导病症的抑制、衰退或停滞，或减轻、抑止、抑制、降低病症的严重程度，消除或改善病症的症状。
如本文所用，“抑制”个体的疾病进程或疾病并发症意指预防或降低个体的疾病进程和/或疾病并发症。
如本文所用，“负荷剂量”是指可在治疗过程开始时给予的药物的初始较高剂量，之后降低到较低的“预定剂量”或“维持剂量”。
如本文所用，与狼疮肾炎相关的“症状”包括与狼疮肾炎相关的任何临床或实验室表现形式并且不限于个体可感觉或观察到的症状。蛋白尿是狼疮肾炎的一个症状。
如本文所用，“完全反应（CR）”意指蛋白质/肌酐比率<0.5，并且[与基线相比血清肌酐降低了至少25%或血清肌酐<1.3mg/dL]。
如本文所用，“部分反应（PR）”意指不满足完全反应的准则，并且蛋白质/肌酐比率降低至少50%，并且蛋白质/肌酐比率<3，具有稳定的血清肌酐（血清肌酐<1.3mg/dL或与基线相比增加不超过10%）。
如本文所用，“肾小球滤过率”或“GFR”是肾功能的量度。GFR是每单位时间从肾（肾脏）小球毛细血管过滤到鲍曼氏囊（Bowman's capsule）中的流体体积。GFR可以通过测量在血液中具有稳定水平并且被自由地过滤但既不被肾脏再吸收又不由肾脏分泌的任何化学物质来计算。因此，所测量的比率是尿液中的来源于可计算的血液体积的物质的数量。GFR典型地以体积/时间（例如毫升/分钟，ml/min）为单位来记录。
如本文所用，“不列颠群岛狼疮评估组指数（British Isles Lupus Assessment GroupIndex）”或“BILAG”指数是用于度量系统性红斑狼疮（SLE）的临床疾病活动性的已验证的全面计算机化指数，其是根据医师的‘治疗意向’原则产生。
BILAG评估由97个变量组成，一些是基于患者病史、一些是基于检查研究结果并且其它是基于实验室/造影结果。问题根据九种系统来分组：体质系统、粘膜皮肤系统、神经精神系统、肌肉骨骼系统、心脏呼吸系统、胃肠系统、眼部系统、肾脏系统以及血液系统。
所述指数试图捕获在各评估之前先前4周的仅与SLE相关的疾病活动性。各临床变量可记录为：
0.不存在。
1.改善。足以考虑减少治疗以及[在评估时存在改善并且持续至少2周或在整个最后一周内完全消退]。
2.相同。与先前4周相比在最后4周内无改善并且无恶化或改善不满足改善准则。
3.加重。与先前4周相比在最后4周内恶化。
4.新发。在最后4周内出现新发或复发事件（与先前4周相比），其不具改善性。
基于这些变量各自的评分，各系统特定的预定算法对于各系统提供从A到E范围内的疾病活动性评分：
等级‘A’=重度疾病活动性，需要用高剂量类固醇（>20毫克/天口服泼尼松龙或等效物或IV脉冲>500mg MP）、系统性免疫调节剂或高剂量抗凝血剂进行治疗。
等级‘B’=中度疾病活动性，需要用低剂量口服类固醇（<20毫克/天泼尼松龙或等效物）、IM或IA类固醇（等效于MP<500mg）、局部类固醇或免疫调节剂、抗疟药或症状疗法（例如NSAIDS）进行治疗。
等级‘C’=轻度疾病。
等级‘D’=指示先前受侵袭但当前无活动性。
等级‘E’=尚未涉及到这个系统。
如本文所用，“评估者/医师全面评估(EGA)”是一种视觉模拟量表(Visual AnalogueScale）。它根据医师主观评估来度量疾病活动性，从无活动性到加重的疾病活动性。在每次访视时（除筛选外）进行EGA。
如本文所用，“患者全面评估（PGA）”是一种视觉模拟量表。它度量他/她的总体健康状况的个体感受，从极好到极差。
如本文所用，“不良事件”或“AE”意指经投与药物产品的临床试验个体中的任何不适当的医学事件并且其与治疗不具有因果关系。因此不良事件可为任何不利且非预期的征象，包括异常的实验室研究结果、症状或与使用研究性药物产品短暂相关的疾病，无论是否考虑与研究性药物产品相关。
如本文所用，“药学上可接受的载剂”是指适于供人类和/或动物使用而无过度不良副作用（例如毒性、刺激和过敏反应）并且与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。其可为药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂，以向个体递送本发明化合物。
当提及给药时，符号标识“BID”指示剂量是以每天两次投与。符号标识“QD”指示剂量是以每天一次投与。
使用鼠类动物模型进行多个实验以测试拉喹莫德对狼疮表现形式的作用（参看实例1.1-1.4）。然而，尚未报道拉喹莫德对人类的狼疮肾炎的作用。因此，根据这些实验的鼓舞人心的结果，起始临床试验（参看实例2）。
先前已在例如美国专利第6,077,851号中暗示拉喹莫德用于SLE的用途。然而，在没有经验证据的情况下，仅仅根据这篇揭示案不能断然确定拉喹莫德将有效治疗由SLE引起的所有并发症。'851专利未揭示拉喹莫德用于与本发明相关的SLE的特定亚群的用途。也就是说，'851专利未揭示拉喹莫德用于狼疮肾炎的用途。另一方面，发明人已惊讶地发现拉喹莫德尤其有效用于治疗狼疮肾炎。
另外，发明人已惊讶地发现，与单独各药剂相比，拉喹莫德与MMF的组合尤其有效用于治疗狼疮肾炎。
如本申请案中所用的拉喹莫德的药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐和铁盐。拉喹莫德的盐调配物和其制备方法描述于例如美国专利申请公开案第2005/0192315号和PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号中，所述公开案特此以引用的方式并入本申请案中。
剂量单位可包含单一化合物或其化合物的混合物。剂量单位可制成口服剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、散剂以及颗粒剂。
拉喹莫德可以与关于预期投药形式适当选择并且与常规制药实践一致的合适药学稀释剂、增量剂、赋形剂或载剂（本文统称为药学上可接受的载剂）的混合投与。单位优选地呈适于经口投与的形式。拉喹莫德可单独投与，但通常与药学上可接受的载剂混合并且以片剂或胶囊、脂质体形式或以聚结粉末形式共同投与。合适的固体载剂的实例包括乳糖、蔗糖、明胶以及琼脂。胶囊或片剂可容易调配并且可在制成后易于吞咽或咀嚼；其它固体形式包括颗粒剂和松散粉末（bulk powder）。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂以及熔融剂。举例来说，为以片剂或胶囊的单位剂型经口投与，活性药物组分可与例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素等口服无毒的药学上可接受的惰性载剂组合。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米淀粉、天然和合成胶（例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠）、聚维酮（povidone）、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石等。崩解剂包括（不限于）淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲纤维素钠、乙醇酸淀粉钠等。
可用于调配本发明的口服剂型的技术、药学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描述于例如美国专利申请公开案第2005/0192315号、PCT国际申请公开案第WO2005/074899号、第WO 2007/047863号和第WO 2007/146248号中。
用于制备适用于本发明的剂型的一般技术和组合物描述于以下参考文献中：7现代制药学(Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克（Banker)和罗德斯(Rhodes）编,1979）；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets）（利伯曼(Lieberman）等人,1981）；安斯艾尔（Ansel）,药物剂型引言（Introduction to Pharmaceutical DosageForms）第2版（1976）；雷明顿氏制药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）,第17版（美国宾夕法尼亚州伊斯顿市默克出版公司（Mack Publishing Company,Easton,Pa.）,1985）；制药科学进展（Advances in Pharmaceutical Sciences）（戴维甘德顿（DavidGanderton）,崔佛琼斯（Trevor Jones）编,1992）；制药科学进展（Advances inPharmaceutical Sciences）第7卷（戴维甘德顿（David Ganderton）,崔佛琼斯（TrevorJones）,詹姆斯麦吉尼蒂（James McGinity）编,1995）；用于药物剂型的水性聚合物涂层（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms）（药物和制药科学（Drugs and the Pharmaceutical Sciences）,36系列（詹姆斯麦吉尼蒂（James McGinity）编,1989）；药物微粒载剂：治疗应用：药物和制药科学(Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences）,第61卷（阿伦霍兰德(Alain Holland）编,1993）；药物向胃肠道的递送(Drug Delivery to the GastrointestinalTract）（生物科学中的埃利斯霍伍德丛书：制药技术系列（Ellis Horwood Books in theBiological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology）;J.G.哈迪（J.G.Hardy）,S.S.戴维斯（S.S.Davis）,克莱夫G.威尔逊（Clive G.Wilson）编）；现代制药学药物和制药科学（Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences）,第40卷（吉尔伯特S.班克（Gilbert S.Banker）,克里斯多夫T.罗德斯（Christopher T.Rhodes）编）。这些参考文献特此以全文引用的方式并入本申请案中。
通过参考以下的实验细节将更好地理解本发明，但所属领域的技术人员应容易了解到，所详述的特定实验仅说明本发明，而本发明在所附权利要求书中更充分地描述。
实验细节
实例1：评估动物模型中拉喹莫德对SLE的作用
系统性红斑狼疮（SLE）是一种广泛性自身免疫性病症，其特征在于缺陷性T细胞介导的反应和形成多种对自身抗原或改变的自身抗原具有反应性的抗体。SLE的特征主要在于存在抗DNA抗体。这些自身抗体中的一些与相应的自身抗原组合，在循环血液或直接在组织中形成免疫复合物，从而产生严重破坏。由免疫复合物诱发的肾小球肾炎实际上是患SLE患者的主要死亡原因。（NZBxNZW）F1是自发地发展SLE样疾病的易患狼疮型小鼠，所述SLE样疾病包括抗dsDNA抗体（Ab）、蛋白尿以及免疫复合物沉着（ICD）。（NZBxNZW）F1（NZB/W）鼠类模型是自发性SLE的特点。
在许多研究中，评估了（NZBxNZW）F1模型中不同剂量的拉喹莫德对SLE的作用。所述研究还包括了阴性对照（水）；和阳性对照，包括环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。
实例1.1-使用(NZBxHZW)F1小鼠模型所得的拉喹莫德、癌得星(Cytoxan CTX） 以及甲氨蝶呤（MTX）对狼疮表现形式的作用
本研究调查了拉喹莫德（一种SLE免疫调节剂）在SLE鼠类模型中的作用，并且与参考物质CTX和MTX比较了治疗作用。CTX是一种烷化剂，已经成为大多数严重形式的狼疮的疾病管理的护理标准物。MTX是一种抗代谢物药物，用于治疗癌症和自身免疫疾病。它通过经由抑制二氢叶酸还原酶而对叶酸的代谢进行抑制来起作用，并且阻断快速增殖细胞中的DNA合成。这些作用包括免疫抑止。CTX与MTX在先前研究中都显示了功效。
以治疗性模式施用拉喹莫德以及参考化合物CTX和MTX，在>80%的动物中存在鼠类SLE模型的特征变化蛋白尿（PU）的时候开始治疗，并且此后的观察和治疗时间是12周。拉喹莫德每天经口施用，剂量为25mg/kg。CTX每周一次腹膜内施用，剂量为25mg/kg。MTX一周3次经口施用，35μg/小鼠。
此外，每周记录体重变化，并且在实验结束时，防腐保存两个肾，一个用于可能的常规组织学，而一个用于肾小球中的免疫复合物检测（ICD）。通过评分和通过影像分析对ICD进行评估。
80只动物参与了所述研究。在治疗时间期间，4只动物死亡，2只来自媒剂治疗组，而2只来自MTX治疗组。
PU测量之后的疾病严重性显示，对照（水治疗、媒剂）组逐渐增加，而治疗组与媒剂组之间大约在观察的第8-12周时显现实质性差异。在第12周的观察时，拉喹莫德和CTX治疗使蛋白尿显著减弱（通过MW U检验，分别为p<.01和P<0.05）。
在实验结束时，通过两种方法评估ICD，并且这两种方法的结果显示良好的相关性（相关系数：0.993）。免疫复合物沉着显著地被拉喹莫德和CTX抑制（分别为p<0.001和p<0.05），所述结果在最后一周与PU数据良好地相关（ICD与PU的组平均值的相关系数：0.8199）。
因此，拉喹莫德和参考药物CTX使鼠类SLE模型的蛋白尿和肾中的免疫复合物沉着显著地减弱。MTX未能抑制所述症状。
实例1.2-证实（NZBxNZW）F1模型中拉喹莫德对SLE-剂量反应研究的功效
这是一项存活剂量反应研究，用于确定拉喹莫德是否有效抑止（NZBxNZW）F1小鼠中的症状。所用的阳性对照是癌得星。
根据PU评分，将七十一只截止7月龄时发展自发性疾病（如由蛋白尿所度量）的小鼠分成6个实验组(水、CTX、拉喹莫德0.2mg/kg、拉喹莫德1.0mg/kg、拉喹莫德5.0mg/kg、拉喹莫德25.0mg/kg）。
水和拉喹莫德经口投与(200μl/小鼠)，一周5天。CTX每周一次经腹膜内投与(200μl/小鼠）。在第1、5、15以及37周时，采集血液样品。制备血清样品用于检测抗dsDNA抗体。37周（257天）的治疗之后，处死小鼠。
本研究揭示，拉喹莫德治疗抑制了NZB/W小鼠的疾病的临床症状，特别是蛋白尿和抗dsDNA水平，从而延长存活。所有剂量的拉喹莫德的治疗与媒剂治疗相比都消除了蛋白尿的进展，而1、5以及25mg/kg的具体剂量与阳性对照环磷酰胺（CTX）一样有效。0.2mg/ml的剂量消除了蛋白尿，但与较高剂量相比，未达到相同程度。在抗dsDNA水平方面，抗体水平随时间存在剂量依赖性降低。最后，所有剂量都产生显著的存活延长。
实例1.3-证实（NZBxNZW）F1模型中拉喹莫德对SLE的功效
本研究检查了拉喹莫德（0.2和5mg/kg）相对于CTX和媒剂处理的（NZBxNZZW）F1小鼠的作用。
根据PU评分，将七十只截止7月龄时发展自发性疾病（如由蛋白尿所度量）的小鼠分成4个实验组（水、CTX、拉喹莫德0.2mg/kg、拉喹莫德5.0mg/kg）。
水和拉喹莫德经口投与(200μl/小鼠)，一周5天。CTX每周一次经腹膜内投与(200μl/小鼠）。在第1、5以及11周时，采集血液样品。制备血清样品用于检测抗dsDNA抗体。13周的治疗之后，处死小鼠并且评估它们的肾中的免疫复合物沉着。
本研究证实，如由蛋白尿所度量，拉喹莫德消除了NZB/W小鼠中的疾病进展。当着眼于其它终点，特别是抗dsDNA水平和免疫复合物沉着时，用5mg/kg进行治疗的表现类似于阳性对照CTX。低剂量（0.2mg/kg）下的治疗防止蛋白尿增加，但不抑制抗dsDNAAb效价和ICD。
实例1.4-非GLP体内评估MRL/lpr狼疮小鼠模型中的拉喹莫德
本研究评估拉喹莫德在MRL/lpr狼疮小鼠模型中的功效。
监测动物直到它们的尿液蛋白尿达到>200mg/dL，此时将它们登记到所述研究中。除周末以外每天对动物进行给药：1或5mg/kg拉喹莫德，经口；100mg/kg霉酚酸吗啉乙酯（MMF，
Figure BDA00002092614300131
），经口；或媒剂（水DDW），经口。
在研究的生命区段期间，监测蛋白尿、踝和爪直径、dsDNA自身抗体水平以及存活。在结束时，采集血液样品用于测定dsDNA自身抗体水平，采集脾脏并称重，然后进行处理以分离脾细胞，对所述脾细胞进行计数。采集肾脏、肺、皮肤、淋巴结、唾液腺以及关节，进行处理以用于组织学检查，并由对治疗不知情的组织病理学家进行评分。
总体来说，在实验的生命阶段期间，在各测量中在用拉喹莫德治疗的动物中似乎存在一种剂量依赖性功效的趋势。数据的高度可变性导致这些趋势不是很明显，除了一些偶发的时间点以外。对肾脏的组织病理学分析揭示，与媒剂治疗相比，MMF和拉喹莫德治疗在5mg/kg治疗时使肾小球肾炎显著降低。对于肺BALT增生，在MMF治疗与媒剂治疗组之间检测到显著差异。任何测试物品治疗对皮肤或淋巴结的组织病理学均无作用。当通过组织病理学评分对唾液腺炎症进行评估时，与媒剂治疗相比，MMF与5mg/kg拉喹莫德治疗都可见显著降低。与媒剂对照相比，这两种剂量的拉喹莫德均可见骨吸收的显著降低。与媒剂治疗相比，5mg/kg的拉喹莫德治疗检测到软骨损伤的显著降低。与媒剂对照相比，可见关节炎症的显著降低。在任何治疗组之间都未检测到关节翳的显著差异。在MMF与5mg/kg的拉喹莫德治疗之间观察到显著差异，表明较高剂量的测试物品与MMF治疗相类似。唾液腺炎症显著降低，因为较高剂量的拉喹莫德比较低剂量产生显著较低的评分。与媒剂相比，5mg/kg的拉喹莫德治疗使关节炎症显著降低。存在一种关节翳减小的趋势，然而治疗组之间的关节参数无其它显著差异。这种显著性缺乏可能是由于数据的高度可变性。对脾脏进行称重，然后分离脾细胞并进行计数。然后以总脾脏细胞的百分率表示脾细胞。脾脏重量显示一种所有测试物品治疗都减小的趋势，但这一减小未达到统计显著性。因此，与媒剂相比，所有治疗的脾细胞计数都显著降低。当脾细胞是以总脾脏细胞的百分率表示时，与媒剂相比，5mg/kg的拉喹莫德治疗检测到脾细胞百分率显著降低。
实例2：临床试验（IIa阶段）-评估拉喹莫德与护理标准物组合对狼疮肾炎的治 疗
进行一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来评估拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在活动性狼疮肾炎患者中的安全性、耐受性以及临床作用。
研究群体和个体数目
登记约45名患有活动性狼疮肾炎（LN）的系统性红斑狼疮患者。[狼疮肾炎的ISN/RPS 2003分类-III类（A或A/C）、IV-S类或IV-G类（A或A/C），或V类-纯粹的或与III类或IV类组合]。
研究持续时间
整个研究持续时间长达32周，其中筛选阶段长达4周，治疗期为24周，并且对于所有完成24周治疗期的个体或在第24周访视之前提前中止治疗的个体，追踪期为4周。
研究性药物产品和剂量
拉喹莫德/相匹配的安慰剂
每天一次经口投与含有0.5mg拉喹莫德和/或相匹配的安慰剂的胶囊：
1.拉喹莫德0.5mg组-1个含有0.5mg拉喹莫德的胶囊和1个相匹配的安慰剂胶囊。
2.拉喹莫德1mg组-2个含有0.5mg拉喹莫德的胶囊。
3.安慰剂组-2个安慰剂胶囊。
霉酚酸吗啉乙酯（MMF）
MMF片剂500mg。所有治疗组在基线时接受MMF并且在整个研究中达到2克/天的目标剂量。
纳入/排除准则
纳入准则
所有个体必须满足以下所有纳入准则方为合格的：
1.个体被诊断患有SLE，截止筛选访视时，达到美国风湿病学会关于SLE的至少4个分类准则（1997年修订版）。所有个体都应具有异常的抗核抗体（筛选时或过去的任何时间所记录）或抗dsDNA抗体（筛选时）效价（80个中至少1个）。[就不同病例来说，有可能在筛选与基线之间再次评估抗核抗体或抗dsDNA]。
2.在基线之前6个月内用LN的组织学诊断进行肾脏活检：（ISN/RPS 2003狼疮肾炎分类）III类（A或A/C）、IV-S类或IV-G类（A或A/C），或V类-纯粹的或与III类或IV类组合。肾脏活检应用病理学报告进行记录。
3.如由以下所显见的临床上活动性LN：在筛选时或筛选与基线之间的任何时间，对于III类、IV类或[与III类或IV类组合的V类]LN，蛋白质/肌酐比率≥1；或对于V类LN，蛋白质/肌酐比率≥2。
根据单泡尿液收集的蛋白质/肌酐比率和24小时尿液收集的蛋白质/肌酐比率判定合格性。这两种评估应符合上述准则。
4.个体年龄必须在18岁与75岁之间，包括18岁与75岁。
5.个体是自愿的并且能够提供书面知情同意书。
排除准则
个体存在以下任何一项即杜绝加入研究：
1.在筛选访视时GFR≤30ml/min/1.73m2，如由MDRD公式所计算。
2.在筛选前一个月内进行了透析或计划接受透析。
3.先前已进行肾移植或计划进行肾移植。
4.在筛选时血红蛋白<8.5g/dl或嗜中性粒细胞<1300个/mm3或血小板<50,000个/mm3的个体。
5.先前诊断出任何药物诱发性狼疮。
6.根据调查者的判断，患有重度不稳定性和/或进行性CNS狼疮和/或与显著认知障碍相关的个体。
7.如通过病历、身体检查、心电图（ECG）、实验室测试或造影所确定，患有临床上显著或不稳定的医学或外科病状的个体，即在调查者的建议下，将不能安全并完整地参与研究。所述病状可包括：
a.不能被研究协议所允许的标准治疗良好控制的心血管或肺部病症。
b.代谢或血液疾病。
c.任何形式的急性或慢性肝病，包括乙型肝炎抗原（HBsAg）或抗丙型肝炎病毒（抗HCV）血清阳性个体。
d.已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性状态。
e.具有已知的活动性肺结核的个体。
f.在筛选时系统性感染。
g.药物和/或酒精滥用史。
h.目前严重的精神病症。
8.MMF/类固醇的特定排除准则：
a.筛选前6个月内有胰腺炎。
b.筛选前6个月内出现胃肠出血。
c.筛选前3个月内有消化性溃疡（未治愈）。
d.体重>120kg（265lb）的个体。
9.在筛选时ALT或AST的血清升高≥2.5倍的正常值上限（upper limit of normal，ULN）的个体。
10.在筛选时直接或总胆红素≥2倍的正常值上限的个体。
11.诊断患有糖尿病或抗嗜中性粒细胞细胞质抗体（Anti-Neutrophil CytoplasmicAntibody，ANCA）血管炎的个体。
12.需要用免疫抑止药物或全身性皮质类固醇（不包括吸入性类固醇）长期治疗的除SLE以外的医学病状。
13.在距筛选5年内有恶性疾病史（基底细胞癌（已完全切除）除外）的个体。
14.在筛选时处于怀孕期或哺乳期或者打算在研究期内怀孕或哺乳的妇女。
15.不实施可接受的节育方法的有生育可能性的妇女（无生育可能性的女性个体定义为绝经后至少12个月）[本研究中可接受的节育方法为：手术绝育、子宫内节育器、口服避孕药、避孕贴片、长效注射避孕药、配偶输精管切除术、双重保护方法（具有杀精剂的避孕套或避孕膜）]。激素避孕必须伴随有额外的阻隔节育方法（避孕套）。
16.在基线之前31天与90天之间的任何时间用≥2克/天的MMF剂量或在基线之前30天内用>2克/天的MMF剂量进行治疗的个体。
17.在基线之前8天与90天之间的任何时间用剂量高于20毫克/天的泼尼松龙/泼尼松（或等效物）或在基线之前7天内用剂量>40毫克/天的泼尼松龙/泼尼松（或等效物）的口服皮质类固醇或在基线之前90天内用任何IV或IM类固醇剂量进行治疗的个体。
18.在基线之前2周内用硫唑嘌呤、MTX、环孢霉素或他克莫司（Tacrolimus）进行治疗的个体。
19.在筛选之前12周内用环磷酰胺进行治疗的个体。
20.在筛选之前24周内用利妥昔单抗、阿巴西普、静脉内免疫球蛋白（IV Ig）、血浆除去法（plasmapheresis）或任何其它生物疗法进行治疗的个体。
21.在筛选之前52周内用烷化剂（除环磷酰胺以外，例如：氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、长春新碱（vincristine）、丙卡巴肼（procarbazine）或依托泊苷（etopside））进行治疗的个体。
22.在筛选之前24周内接受任何研究性药疗法的个体。
23.在基线访视之前2周内使用CYP3A4抑制剂（对于氟西汀（fluoxetine）来说为1个月）。
24.在筛选访视之前2年内使用胺碘酮（amiodarone）。
25.已知的药物超敏性将杜绝投与研究药疗法，例如已知的对MMF、皮质类固醇的超敏性或对甘露糖醇、葡甲胺（meglumine）或硬脂酰反丁烯二酸钠的超敏性。
26.不能遵守研究访视和研究程序的计划进度表的个体。
研究设计
这是一项IIa阶段、随机、双盲、安慰剂对照的研究，用于评估拉喹莫德与护理标准物（MMF和类固醇）组合在活动性狼疮肾炎患者中的安全性、耐受性以及临床作用。本研究评估两种剂量的拉喹莫德(每天0.5mg和1mg）与护理标准物（MMF和类固醇）组合在患有活动性狼疮肾炎的个体中的生物标志物、临床作用、安全性以及耐受性。
所有随机个体在基线时接受MMF。另外，对于所有随机个体，在位点处投与甲泼尼龙IV。此外，根据处方向所有随机个体提供泼尼松/泼尼松龙。
除MMF、甲泼尼龙以及泼尼松/泼尼松龙以外，所有随机个体在基线时接受拉喹莫德0.5mg、拉喹莫德1mg或相匹配的安慰剂。拉喹莫德/安慰剂胶囊应在每天同一时间经口服用。
拉喹莫德/安慰剂和MMF可以同时服用或存在时间间隔（注意，拉喹莫德/安慰剂每天服用一次，而MMF应每天服用两次）。
在基线之前至多4周，评估个体的研究合格性。合格的个体最初以1:1比率随机分配到以下两个治疗组的一个中：
1.拉喹莫德0.5mg和霉酚酸吗啉乙酯（目标剂量-2克/天）以及IV甲泼尼龙500毫克/天，持续3天，接着是口服泼尼松龙/泼尼松（最初剂量-40毫克/天）。
2.安慰剂（替换拉喹莫德）和霉酚酸吗啉乙酯（目标剂量-2克/天）以及IV甲泼尼龙500毫克/天，持续3天，接着是口服泼尼松龙/泼尼松（最初剂量-40毫克/天）。
1mg拉喹莫德剂量组的登记在研究安全委员会批准之后基于至少10名已经完成至少4周治疗的个体的数据来起始。
批准后，按一定比率随机分配到以下三个治疗组的一个中，这一比率使得总体目标登记人数达到每治疗组约15名个体。中途退出者无人接替。
1.拉喹莫德0.5mg和霉酚酸吗啉乙酯（目标剂量-2克/天）以及IV甲泼尼龙500毫克/天，持续3天，接着是口服泼尼松龙/泼尼松（最初剂量-40毫克/天）。
2.拉喹莫德1mg和霉酚酸吗啉乙酯（目标剂量-2克/天）以及IV甲泼尼龙500毫克/天，持续3天，接着是口服泼尼松龙/泼尼松（最初剂量-40毫克/天）。
3.安慰剂（替换拉喹莫德）和霉酚酸吗啉乙酯（目标剂量-2克/天）以及IV甲泼尼龙500毫克/天，持续3天，接着是口服泼尼松龙/泼尼松（最初剂量-40毫克/天）。
通知所有研究调查者，对1mg剂量组，起始筛选和/或随机分组。筛选阶段中的所有个体如果合格，那么随机分配到三个治疗组的任一个中。
在筛选、基线时以及在第1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24周时进行已计划的诊所内访视，并且在第28周进行追踪访视。
在基线访视时，除拉喹莫德/安慰剂以外，所有个体接受MMF 500mg，每天两次（BID），第1周时增加到1g BID。另外，所有都接受IV甲泼尼龙500毫克/天，持续3天，接着是40毫克/天口服泼尼松龙/泼尼松，到第20周结束时逐渐减少到不超过10毫克/天，维持一个固定的类固醇逐渐减少的方案。
表1：整个研究的治疗药疗法和给药方案
Figure BDA00002092614300181
在第24周访视时中止用拉喹莫德/安慰剂进行的治疗，并且在第28周时进行追踪/研究完成访视。在第24周访视之前提前终止研究的个体优选地在提前终止访视的4周内参加追踪访视。
在研究期间的任何时间可以进行关于安全性或出于任何其它原因的计划外的访视。
在研究期期间，评估不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）2004评分以及患者和评估者全面评估评分（PGA、EGA），以及评估常规安全性实验室测试、PK分析[拉喹莫德和MMF]、疾病相关免疫学测试以及生物标志物。
与护理标准物组合
狼疮肾炎是SLE的最严重的表现形式之一，并且需要即时治疗以恢复肾功能，防止进一步恶化并且改善预后，因此这一试验登记的所有个体都接受除拉喹莫德/安慰剂以外的护理标准物治疗[MMF和类固醇]。
MMF虽然未被特定指示用于治疗狼疮肾炎，但被视为上述目标群体的护理标准物，因为它被察觉具有临床功效并且具有相对有利的安全性特征（金兹勒（Ginzler）,2005；陈（Chan）,2000；阿佩尔（Appel）,2007；爱森博格（Isenberg）,2008）。
用于在狼疮肾炎中诱导反应的标准MMF剂量在2-3克/天的范围内。这一试验登记的所有个体都接受2克/天的目标剂量。在如协议所定义的无反应的情况下，调查者可以将剂量增加到3克/天。
MMF广泛地与口服皮质类固醇（0.5-1mg/kg）组合使用，而皮质类固醇逐渐减少（伯姆帕斯（Boumpas）,2005）。因为类固醇可能会对试验的分析产生混淆作用并且为了使类固醇剂量和逐渐减少的可变性降到最低，这一试验登记的所有个体在试验的头三天都接受IV类固醇（500毫克/天），接着是固定口服剂量的泼尼松/泼尼松龙40毫克/天。口服类固醇根据预先确定的逐渐减少流程而到第20周结束时逐渐减少到不超过10毫克/天。
逐渐减少流程符合认可的标准的逐渐减少方案并且用于使研究中的治疗标准化，由此降低可变性。调查者依据他们的临床判断可以基于个别个体对治疗的反应而选择偏离这一固定流程。允许此类个体继续参与所述试验，但定义为违反协议者和/或治疗失败。
剂量选择和顺序群组登记
临床前和临床数据表明拉喹莫德的作用具有剂量依赖性，由此支持对逐步升高剂量进行评估。
在健康志愿者和MS个体中研究迄今评估的拉喹莫德的最高剂量1.2mg和2.4mg（研究99506202和TQT-LAQ-122）。至多2.4毫克/天的剂量在健康志愿者中是耐受的，而2.4毫克/天导致MS患者的炎症标志物升高，但无临床征象和症状。
对于本研究，选择0.5毫克/天和1毫克/天的拉喹莫德剂量，所述剂量被认为提供合理的治疗范围。
因为这是评估拉喹莫德在活动性狼疮肾炎患者中的安全性、耐受性以及临床作用的首次研究并且因为迄今为止存在的有关较高剂量的拉喹莫德的数据有限，所以应用顺序登记方法。个体最初以1:1比率随机分配到以下两个治疗组的一个中-护理标准物与拉喹莫德0.5mg和护理标准物与安慰剂。1mg剂量组的登记仅在安全委员会批准之后基于至少10名已经完成至少4周治疗的个体的数据来起始。
PK分析
如下从所有个体收集血液样品以用于PK评估：
1.第4周访视-以下时间的全面PK特征（拉喹莫德和MMF）：给药前、给药后15、30分钟以及1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。
2.第12周和第24周访视-在给药之前（谷血浆水平-拉喹莫德和MMF）。
3.第28周访视（MMF）-在给药之前（谷血浆水平-MMF）。
遗传药理学亚研究
在道德委员会批准之后，从所有已经签署各别书面同意书的个体收集用于遗传药理学亚研究的血液样品。
先前和伴随的药疗法/疗法
除非另外说明作为排除准则，否则在进入研究之前允许任何针对SLE的药疗法/治疗（例如-抗疟药、NSAID、COX2抑制剂、士他汀、ACE抑制剂、ARB、皮质类固醇、口服抗凝血剂以及双膦酸盐）。
研究期间允许的霉酚酸吗啉乙酯(MMF）
1.MMF的给药以500mg BID开始，持续第一周，在第二周和整个研究中增加到1gBID。
a.对于如临床协议所允许在基线之前早已用MMF治疗的个体：
i.MMF剂量=2g-在研究剩下的时间，继续MMF 2g。
ii MMF剂量>1g并且<2g-基线时将MMF增加到2g并且在研究剩下的时间继续。
iii.MMF剂量≤1g-根据协议继续。
2.在MMF不耐受的情况下，在调查者的判断下，MMF剂量可以减小到最少1克/天。
3.允许在12周的治疗后如协议所定义无反应的个体将MMF剂量增加到1.5mgBID。这些个体被认为是治疗失败，但他们可以继续参与试验。无反应定义为：蛋白质/肌酐比率从第12周往后>3并且与基线相比减少不会≥20%(通过在2周内重测来证实。至少1个测量应是24小时尿液收集）。
4.在第一个24周治疗期间的任何时间MMF剂量>2克/天被认为是治疗失败。
5.在绝对嗜中性粒细胞计数<1300个/mm3的情况下，MMF的给药应中断或降低。
6.在绝对嗜中性粒细胞计数<1000个/mm3的情况下，研究药疗法（拉喹莫德/安慰剂和MMF）应停止，并且个体应提前终止他/她参与研究。
7.MMF剂量在治疗阶段期间由于任何原因而降低到<1克/天持续超过总计14天，或临时剂量中断持续超过总计7天，被认为是严重违反协议。基于调查者的临床判断，超出上述参数的个体可以继续参与试验。
8.给药方案可以从BID改为（但不改变总日剂量）每天三次（TID），以减少副作用（在调查者的判断下）。
9.在追踪期期间也投与MMF。
研究期间允许的皮质类固醇
1.所有个体在随机后都接受IV甲泼尼龙（500毫克/天，持续3天），接着是剂量为40毫克/天的口服泼尼松龙/泼尼松。这一剂量根据表2中所示的预定逐渐减少流程而逐渐减少。[基线访视时，IV甲泼尼龙应根据给药后的生命征象来投与]。
表2：类固醇逐渐减少流程
Figure BDA00002092614300221
2.允许不能遵守预定的逐渐减少流程-接受的剂量高于协议允许的剂量或不能达到在第20周结束时泼尼松龙/泼尼松的剂量≤10毫克/天的个体继续参与试验，但他们被认为是严重违反协议者和治疗失败。
3.允许与先前剂量相比按大于5毫克/天的增量逐渐减少类固醇剂量或不维持相同剂量持续至少2周的个体继续参与试验，但他们被认为是严重违反协议者[允许从20mg泼尼松龙/泼尼松逐渐减少到15mg泼尼松龙/泼尼松，但不经由17.5mg，或从15mg到10mg，但不经由12.5mg，由此使得能够尽早在第13周达到10mg泼尼松龙/泼尼松]。
4.在调查者的判断下并且只要在逐渐减少的协议限值内，皮质类固醇的剂量可以减少到最低的可能剂量（到低于10毫克/天的剂量）。
5.在研究治疗期期间使用IV或IM类固醇（除协议允许以外）被认为是严重违反协议和治疗失败，但个体可以继续参与试验。根据调查者的判断，在治疗期期间可以使用关节内或吸入类固醇，并且不认为是违反协议。
6.从第20周访视到第24周访视，个体应维持在稳定的类固醇剂量。[定义为：泼尼松/泼尼松龙与第20周剂量相比的变化<5mg]。按协议所不允许的剂量增加被认为是治疗失败。
其它药疗法
1.ACE抑制剂/ARB应在整个研究中保持稳定，否则会导致违反协议。在整个治疗期增加新治疗或剂量增加被认为是治疗失败。
2.在调查者的判断下，在治疗期的前4周，允许抗疟药或士他汀的新治疗或其剂量变化，但在整个试验中保持稳定。-前4周之后的新治疗或剂量变化被认为是违反协议。
3.在整个试验中允许骨保护疗法（例如双膦酸盐）。
4.在治疗期期间容许使用CYP1A2底物（例如华法林（Warfarin）），然而应对用这些药疗法治疗的个体监测可能的药疗法作用降低。
5.在研究过程期间，不允许除上文特定描述的药物以外的用于治疗狼疮肾炎的药物。
6.在治疗期期间，应避免新的非类固醇消炎药物（NSAID）或Cox2抑制剂或其剂量/剂量方案的变化。
7.在整个研究治疗期中，SLE的援救疗法（协议所不允许的投与用于肾或非肾表现形式的任何新药疗法/治疗或剂量增加）造成严重违反协议并且被认为是治疗失败。在整个研究治疗期中，任何新生物治疗或新免疫抑止剂或细胞毒性药物、IV-Ig或血浆除去法都被认为是治疗失败并且导致提前终止。
8.在整个研究（在基线之前2周直到追踪期结束）不允许CYP3A4抑制剂。在拉喹莫德治疗中止的情况下，应避免CYP3A4抑制剂多达30天。
9.在整个研究（包括追踪期）中应避免使用活的减毒疫苗。
追踪期
在研究治疗期期间、在整个跟踪期，竭尽所能维持稳定剂量的MMF、类固醇或所开具的任何其它药物。
预定的退出准则/治疗失败
以下任一项都导致从研究中提前终止：
1.从8周往后，血清肌酐增加但蛋白尿未好转（通过在2周内重测来证实），定义为：
a.血清肌酐>1.3mg/dL，高于基线值至少25%；并且
b.蛋白质/肌酐比率与基线相比减少不会≥25%（在至少一个测量中通过24小时尿液收集来证实）
1.蛋白质/肌酐比率与基线相比加倍，并且蛋白质/肌酐比率从第8周往后>3（通过在2周内重测来证实。至少一个测量应是24小时尿液收集）。
结果量度
反应定义
1.完全反应（CR）-蛋白质/肌酐比率<0.5，并且[与基线相比血清肌酐降低了至少25%或血清肌酐<1.3mg/dL]。
2.部分反应（PR）-不满足完全反应的准则，并且蛋白质/肌酐比率降低至少50%，并且蛋白质/肌酐比率<3，具有稳定的血清肌酐（血清肌酐<1.3mg/dL或与基线相比增加不超过10%）。
分析是基于基线、第12周访视、第24周访视/提前终止（第24周访视之前）、第28周访视时或任何其它已计划或计划外的访视时的24小时尿液收集，以证实预定退出准则或无反应。
3.BILAG肾反应定义为肾从基线时的Ａ或Ｂ到C或D的变化。
4.BILAG实质性反应者（SR）定义为倘若至少一个系统在基线时是Ａ或Ｂ，那么所有系统的最后观测值（LOV）都是C或D/E。
临床作用结果量度
肾-系统
1.第24周时具有完全或部分反应并且无治疗失败的个体的比例
以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的具有完全或部分反应的个体的数目和百分比。
分析是基于来自适当访视的单泡尿尿液收集的蛋白质/肌酐比率。还进行基于白蛋白/肌酐比率（单泡尿尿液收集）以及总蛋白/肌酐和白蛋白/肌酐24小时尿液收集的分析。
2.第24周时具有完全反应并且无治疗失败的个体的比例
以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的具有完全反应的个体的数目和百分比。
3.第24周时具有BILAG肾反应并且无治疗失败的比例
以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在24周时具有BILAG肾反应的个体的数目和百分比。
4.到第20周结束时用≤10mg的泼尼松/泼尼松龙剂量进行治疗并且维持稳定的剂量直到第24周的个体的比例。
以表格和图形形式按在试验中的周数和治疗组呈现从随机群体中计算的到第20周结束时用不超过10毫克/天的泼尼松/泼尼松龙剂量进行治疗并且维持这一剂量稳定直到第24周的个体的数目和百分比。
5.达成完全或部分反应并且无治疗失败的时间
给各个体指定一个时间，在这一时间内，在无治疗失败的情况下达成完全或部分反应。提前终止或完成者个体直接审查他们在试验中的最后可用的时间。使用存活曲线呈现卡普兰梅尔（Kaplan Meire）估算值。
6.第24周时蛋白质/肌酐比率/24小时尿液蛋白质的变化。
以表格和图形形式按治疗组呈现第24周时蛋白质/肌酐比率/24小时尿液蛋白质以及与基线相比的变化的描述性统计。
7.第24周时血清肌酐和肾小球滤过率（GFR）（通过应用MDRD公式）的变化
以表格和图形形式按在试验中的周数和治疗组呈现第24周时血清肌酐和GFR（通过应用MDRD公式）以及与基线相比的变化的描述性统计。
一般SLE和生物标志物
1.第24周时实质性BILAG反应者的比例：
以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在第24周时具有实质性BILAG反应的个体的数目和百分比。
2.第24周时抗dsDNA、C3、C4、CH50以及抗Clq的变化。
以表格和图形形式按组呈现第24周时抗dsDNA、C3、C4、CH50和抗Clq以及与基线相比的变化的描述性统计。类似地，以表格形式按在试验中的周数和治疗组呈现从基线时的正常转变为异常的个体的数目和百分比。
3.研究期间的任何时间具有新BILAG Ａ或Ｂ的个体的比例。
以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在整个治疗期（24周）在任一系统中经历新BILAG Ａ或Ｂ的个体的数目和百分比。
4.第24周时患者和评估者全面评估（PGA和EGA）的变化。
以表格和图形形式按治疗组呈现第24周时PGA和EGA以及与基线相比的变化的描述性统计。
5.细胞因子和趋化因子（血清和PBMC上清液和尿液）、基因表达以及细胞表面标志物（PBMC）。
以表格和图形形式按在试验中的周数和治疗组呈现生物标志物以及与基线相比的变化的描述性统计。
安全性和耐受性结果量度
1.不良事件（AE）的发病率、频率以及严重性。
2.临床实验室值的变化。
3.生命征象的变化。
4.ECG的变化。
5.提前中止治疗的个体的比例。
6.由于AE而提前中止治疗的个体的比例。
7.提前中止治疗的时间。
8.由于AE而提前中止治疗的时间。
耐受性分析是基于未能完成研究的个体的数目（%）、由于不良事件而未能完成研究的个体的数目（%）。
结果
本研究评估与安慰剂相比日剂量为0.5mg和1.0mg的拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在活动性狼疮肾炎患者中的功效、耐受性以及安全性。结果指示，拉喹莫德、MMF以及类固醇的组合对活动性狼疮肾炎的作用显著大于单独各药剂的相加作用。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合能有效治疗活动性狼疮肾炎。另外，各药剂一起时的量比各药剂单独投与时更有效地治疗个体的活动性狼疮肾炎。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合使得个体产生完全反应，其中完全反应（CR）定义为：蛋白质/肌酐比率<0.5并且[与基线相比血清肌酐降低了至少25%或血清肌酐<1.3mg/dL]。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合降低个体中的蛋白尿。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合使得个体产生部分反应，其中部分反应（PR）定义为：不满足完全反应的准则，并且蛋白质/肌酐比率降低至少50%，并且蛋白质/肌酐比率<3，具有稳定的血清肌酐（血清肌酐<1.3mg/dL或与基线相比增加不超过10%）。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在研究期期间使个体的蛋白质/肌酐比率与基线相比降低了至少50%。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在研究期期间使个体的蛋白质/肌酐比率降低到不超过0.3。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在研究期期间使个体的肾小球滤过率（GFR）与基线相比增加了至少25%。每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在研究期期间使个体的肾小球滤过率（GFR）增加到大于70ml/min/1.73m2。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合将在研究期期间个体的肾小球滤过率（GFR）与基线相比的降低限制在不超过10%。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合可消除尿沉渣。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合在研究期期间改善个体的BILAG指数。
每天经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合是良好耐受的并且不具有毒性。
因此，这些结果显示投与拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合能有效治疗活动性狼疮肾炎。另外，这些结果显示投与拉喹莫德与护理标准物（霉酚酸吗啉乙酯和类固醇）组合比各药剂单独投与时实质上更有效地治疗狼疮肾炎。
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Figure BDA00002092614300281
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Claims (49)

1.一种治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体的方法，其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德（laquinimod）或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述拉喹莫德的药学上可接受的盐是拉喹莫德钠。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与是经口实现的。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所投与的拉喹莫德的所述量是0.5-1.0毫克/天。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所投与的拉喹莫德的所述量是0.5毫克/天。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所投与的拉喹莫德的所述量是1.0毫克/天。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述量有效降低所述个体的活动性狼疮肾炎的临床症状。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生至少一个部分反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生完全反应。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与降低所述个体中的蛋白尿。
11.根据权利要求10所述的方法，其中蛋白尿降低是通过以下来度量：24小时尿液蛋白质、24小时蛋白质/肌酐比率、单泡尿蛋白质/肌酐比率、24小时尿液白蛋白、24小时白蛋白/肌酐比率、单泡尿白蛋白/肌酐比率，或通过测尿棒。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与降低所述个体的蛋白质/肌酐比率。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率与基线相比降低了至少50%。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率降低到不超过0.3。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率小于3，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线增加不超过10%。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率小于0.5，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线减小了至少25%。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与消除尿沉渣。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述周期性投与改善所述个体的BILAG指数。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中所述方法另外包含投与霉酚酸吗啉乙酯。
20.根据权利要求19所述的方法，其中霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与是经口实现的。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所投与的霉酚酸吗啉乙酯的所述量是1-3克/天。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所投与的霉酚酸吗啉乙酯的所述量是2克/天。
23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的方法，其另外包含向所述个体投与一定量的类固醇。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述类固醇的投与是周期性投与。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中类固醇的所述投与是经口和/或经静脉内实现的。
26.根据权利要求23至25中任一权利要求所述的方法，其中所投与的类固醇的所述量是500毫克/天的甲泼尼龙（methylprednisolone）。
27.根据权利要求23至25中任一权利要求所述的方法，其中所投与的类固醇的所述量是40毫克/天的泼尼松龙（prednisolone）和/或泼尼松（prednisone）。
28.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的方法，其另外包含投与血管收缩素转化酶（ACE）抑制剂、血管收缩素受体阻断剂（ARB）、抗疟药、士他汀（statin）、环磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、阿巴西普（abatacept）、利妥昔单抗（rituximab）、贝利单抗（belimumab）、环孢霉素（cyclosporine）或其它钙调磷酸酶抑制剂。
29.根据权利要求1至28中任一权利要求所述的方法，其中所述周期性投与持续至少24周。
30.根据权利要求19至29中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐的所述量和霉酚酸吗啉乙酯的所述量一起有效降低所述个体的活动性狼疮肾炎的临床症状。
31.根据权利要求19至30中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生至少一个部分反应。
32.根据权利要求31所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与截至第24周时有效引发所述个体产生完全反应。
33.根据权利要求19至32中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与降低所述个体中的蛋白尿。
34.根据权利要求33所述的方法，其中蛋白尿降低是通过以下来度量：24小时尿液蛋白质、24小时蛋白质/肌酐比率、单泡尿蛋白质/肌酐比率、24小时尿液白蛋白、24小时白蛋白/肌酐比率、单泡尿白蛋白/肌酐比率，或通过测尿棒。
35.根据权利要求19至34中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与降低所述个体的蛋白质/肌酐比率。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率与基线相比降低了至少50%。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率降低到不超过0.3。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率小于3，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线增加不超过10%。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述个体的蛋白质/肌酐比率小于0.5，并且其中所述个体的血清肌酐水平小于1.3mg/dL或相对于基线减小了至少25%。
40.根据权利要求19至39中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与消除尿沉渣。
41.根据权利要求19至40中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其药学上可接受的盐和霉酚酸吗啉乙酯的所述周期性投与改善所述个体的BILAG指数。
42.根据权利要求19至41中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或药学上可接受的盐单独服用时的所述量和霉酚酸吗啉乙酯单独服用时的所述量各自有效治疗所述个体。
43.根据权利要求19至41中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德或药学上可接受的盐单独服用时的所述量、霉酚酸吗啉乙酯单独服用时的所述量、或每个单独服用时的此类量不能有效治疗所述个体。
44.根据权利要求19至43中任一权利要求所述的方法，其中所述个体在起始拉喹莫德疗法之前，接受霉酚酸吗啉乙酯疗法。
45.根据权利要求1至44中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是人类。
46.一种拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
47.一种拉喹莫德或其药学上可接受的盐，其用于与霉酚酸吗啉乙酯组合来治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
48.一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
49.一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的霉酚酸吗啉乙酯，所述药物组合物用于治疗罹患活动性狼疮肾炎的个体。
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