CN102781229B - 具有抗真菌特性的纳米颗粒、其制造方法以及其在各种制品的制造中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗真菌材料，特别地涉及包含非持久性无机支持材料（如，磷酸三钙（TCP））和作为掺杂剂的Cu^+/-0、Cu⁺¹和/或Cu⁺²形式的铜的纳米颗粒或由非持久性支持材料（如，磷酸三钙（TCP））和作为掺杂剂的Cu^+/-0、Cu⁺¹和/或Cu⁺²形式的铜组成的纳米颗粒；涉及含有该纳米颗粒的复合材料或液体制剂。此外，本发明涉及该纳米颗粒、复合材料、液体制剂的制造以及涉及这些纳米颗粒、复合材料、液体制剂用作抗真菌成分的用途。

Description

具有抗真菌特性的纳米颗粒、其制造方法以及其在各种制品的制造中的应用

技术领域

本发明涉及抗真菌材料领域，特别涉及包含非持久性支持材料例如磷酸三钙（TCP）和作为掺杂剂的Cu^+/-0、Cu⁺¹和/或Cu⁺²形式的铜的纳米颗粒或由非持久性支持材料例如磷酸三钙（TCP）和作为掺杂剂的Cu^+/-0、Cu⁺¹和/或Cu⁺²形式的铜组成的纳米颗粒；涉及含有该纳米颗粒的复合材料或液体制剂。此外，本发明涉及该纳米颗粒、复合材料、液体制剂的制造以及涉及用作抗真菌成分的用途。

背景技术

已知铜呈现出抗微生物/抗真菌特性。例如，Kling，SchweizerMaschinenmarkt 2008（3），48-49公开了铜的用途，例如，作为抗微生物材料。该文献没有公开所用的具体材料。然而，在不合需要的蓝绿色外观的条件下，显然所公开的材料必须在相当厚的涂层中来使用。

TCP类材料及其制造方法，以及该材料在不同领域中的用途也是已知的。例如，KR2004/0008315公开了用于制造羟磷灰石-铜-纳米颗粒的沉淀方法。由此获得的纳米颗粒可以用作抗细菌材料。所公开的方法被认为是费时费力的；所获得的材料通常显示出高含水量或高凝聚度。此外，WO2007/137606公开了用于制造羟磷灰石-铜-纳米颗粒的沉淀方法，由此用碳酸钙部分替代羟磷灰石。由此获得的纳米颗粒适用于牙齿的再矿化。此外，WO2005/087660公开了用于制造磷酸钙的火焰喷射热解（FSP）法以及由该方法获得的纳米颗粒。此外，WO2008/122131公开了掺杂有Ag的TCP-纳米颗粒，用于其制造的相应的FSP法及其抗微生物特性。

发明内容

因此，本发明总的目的是提供克服了现有技术的局限或缺陷的抗真菌材料。此外，对提供另外的纳米颗粒、特别是具有改进特性的纳米颗粒、以及相应的制造方法，一直存在着需求。本发明进一步的目的是提供可在生物环境中降解并且在长时间内高度抗真菌的材料。此外，对提供适用于制造显示出有利的光学特性且同时显示出抗真菌特性的制品的材料，存在着需求。

通过提供如权利要求1所述的纳米颗粒、如权利要求5所述的复合材料以及如权利要求9所述的液体制剂，来实现这些目的中的一个或多个。此外，在说明书和独立权利要求中公开了本发明的更多方面，在说明书和从属权利要求中公开了优选实施方案。

具体实施方式

以下更详细地描述本发明。将理解，本说明书中提供/公开的各种实施方案、性能和范围可以任意组合。此外，根据特定的实施方案，选定的定义、实施方案或范围可能不适用。

现在，为了实现本发明的这些以及进一步的目的（其随着描述进行将更容易明白），在第一个方面中，本发明涉及抗真菌纳米颗粒，其特征在于所述纳米颗粒含有（即，包含或由……组成）i）磷酸三钙（TCP），ii）氧化态+0、+1和/或+2的铜，和iii）任选其它的无机化合物。本发明的纳米颗粒的进一步特征在于，至少95%（w/w）的所述纳米颗粒的流体动力学直径低于500nm，并且所述纳米颗粒的含水量低于5%（w/w）。

在第二个方面中，本发明涉及含有该纳米颗粒的固体复合材料或液体制剂。

在第三个方面中，本发明还涉及含有一种或多种类型的该纳米颗粒或复合材料或液体制剂的制品。

在第四个方面中，本发明还涉及纳米颗粒的制造。

在第五个方面中，本发明还涉及复合材料或液体制剂的制造。

在第六个方面中，本发明还涉及含有该纳米颗粒或复合材料或液体制剂的制品的制造。

在第七个方面中，本发明还涉及该纳米颗粒的用途。

在第八个方面中，本发明还涉及该复合材料或液体制剂的用途。

因此，在第一个方面中，本发明涉及一种纳米颗粒，其含有（即，包含或由……组成）i）一种或多种非持久性无机支持材料，特别是磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙及其混合物，ii）氧化态+0、+1和/或+2的铜，和iii）任选其它的无机化合物，其中至少95%（w/w）的所述纳米颗粒的流体动力学直径<500nm，并且其中所述纳米颗粒的含水量低于5%（w/w）。

本文公开的纳米颗粒具有有益的抗真菌特性，也称为生物杀灭特性。这些纳米颗粒还具有有益的光学特性，特别是较低强度的颜色。以下给出本文公开的纳米颗粒的详细内容，以及纳米颗粒的有利实施方案：

流体动力学直径：本文公开的纳米颗粒的特征在于，低于500nm的流体动力学直径，优选低于200nm，如20-50nm，如通过WO2008/122131中所示的X-射线圆盘离心法所测定的。现有技术中公开的含Cu材料，参见，例如，Kling，通常是稍带绿色的。发现了含有本文所公开的纳米颗粒的聚合物没有显示出这样的不利特性。

含水量：本文公开的纳米颗粒的进一步的特征在于，含水量低。通常，如通过热重分析法检测的，在流动的氩下，加热至500℃，持续30分钟时，材料损失少于5%（w/w）的水分。已知通过湿化学法获得的材料含有大量的水，通常>10%（w/w）。用于制造本文公开的纳米颗粒的火焰喷射热解法，是一种干化学方法，避免了这种高含水量。低含水量对于进一步加工本发明的纳米颗粒是有益的，例如，制造如下所述的复合材料时。

成分i）：以其最宽的意思，本发明的纳米颗粒含有一种或多种（优选一种）非持久性无机支持材料。根据本发明，所述支持材料掺杂了铜或含铜化合物。术语“非持久性”是本领域已知的，是指在生物环境中具有材料降解和/或再吸收性能的材料的特征。更具体地，在本文中，“非持久性”是满足以下标准中的一个或多个的材料：

i.溶解度：在25℃水中，在5-8.5的pH下，材料具有至少20ppm（w/w，基于溶剂的重量）的溶解度，如果需要，只使用非络合缓冲剂（例如，Bis-Tris缓冲剂，Good′s缓冲剂）来固定pH。进一步通过将100mg材料加入1.0升任选缓冲的水中并测量溶解成分的浓度（例如通过原子吸收光谱或质谱来测量溶解成分的浓度）来测定溶解度。

ii.在生物体中的生物降解：该材料在活生物体（例如，哺乳动物）中的生物降解速率为至少10ppm/天（基于生物体的重量）。生物降解定义为材料的再吸收和/或降解及其随后从身体中的排除或其无毒性的结合至生物体组织中（例如，钙从碳酸钙中分解出来，并随后在骨中转运和结合）。

iii.在细胞培养模型中的降解：该材料在细胞培养模型中（例如，皮肤细胞、肺细胞、肝细胞）的降解速率为至少50ppm/天，基于活细胞的重量。本领域技术人员对于给定的材料的应用（例如，对于接触人皮肤（优选使用人皮肤细胞）的材料的应用），能够选择合适的细胞系。

典型的非持久性无机材料是金属盐，如碱金属或碱土金属的磷酸盐、硫酸盐或碳酸盐。优选的支持材料选自磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙及其混合物，特别是磷酸三钙（TCP），非常特别地是XRD-无定形TCP。这样的支持材料本身是已知的，并且描述于例如WO2005/087660中，将其引入作为参考。

持久性（不可降解的）材料的典型实例是氧化钛、氧化铝、氧化硅、氧化锆和氧化铈。现在令人惊讶地发现，非持久性支持物显著提高了铜的作用。

如以下所示的（参见表格），比较持久性和非持久性支持物时，显著降低量的铜足以完全控制真菌。认为非持久性材料提高了抗真菌特性，因为如果材料直接接触真菌，阴离子（例如，磷酸根离子）可以作为按需分配释放的赋能者（enabler）。还已知纳米颗粒材料进入细胞中并且可能具有毒性作用。在持久性支持材料的情况中，损害是不确定的，并且可能没有在合理时间内得到评价。因此，就毒理学而言，也认为非持久性材料的使用是有利的。

成分ii）本文公开的纳米颗粒含有铜作为掺杂剂。所述铜可以以0、+1和/或+2的氧化态存在，即，以金属和/或离子形式（“掺杂铜的纳米颗粒”）存在。通常，金属和离子铜之间存在平衡，这特别取决于支持物的类型、制造条件、纳米颗粒的环境。

离子铜可以以盐的形式存在或可以结合至支持材料的网络结构中，特别是TCP的网络结构中。

金属铜以纳米颗粒或簇的形式存在。纳米颗粒通常具有低于10nm的直径，更优选低于5nm，如通过电子显微镜测定的。在本发明中，由于目前电子显微镜分辨率的限制，<1nm的金属铜颗粒不认为是原子簇（而是颗粒）。因此，<1nm的金属铜颗粒不包括在金属铜颗粒的基于大小分布的数量中。

已知金属铜颗粒的大小限制了离子铜的溶解和释放。发现以上鉴定的大小的铜颗粒提供了有用且强效的抗真菌效果。认为抗真菌效果与总的可用铜表面相关。因此，较小的铜颗粒（例如，<5nm）优于较大的（>5nm）。进一步认为，用于铜纳米颗粒的支持材料的使用具有将其保持分离的优势，进而可以容易地调节在之后的聚合制剂中的铜含量。使用支持材料时，也有助于粉末在聚合物或预聚物中的分散性。

已知金属铜颗粒的大小限制了离子铜的溶解和释放。发现以上鉴定的大小的铜颗粒提供了有用且强效的抗真菌效果。此外，已知商品表面上大部分有害存在的真菌的生长常常是营养限制的。使用提供营养离子（如，磷酸根离子）但还携带高活性抗真菌剂（例如，纳米颗粒形式的铜）的非持久性支持物可以起到“特洛伊木马”的作用。认为这样的按需分配释放如下：尽管无机支持材料（例如，聚合涂层或疏松材料的表面的附近）被真菌缓慢占据，但是铜也可以被占据。现在这样的铜作为铜离子供给，就在最易受攻击的位置，因此最有效。

在有利的实施方案中，非持久性材料是磷酸钙，优选磷酸三钙（“TCP”），特别是XRD-无定形形式的磷酸三钙。XRD-无定形TCP的特征在于，通过常规X-射线粉末衍射测量时，不存在显著的衍射峰。发现这些材料形成了具有特别良好的抗微生物和/或抗真菌特性的纳米颗粒。

在另外的有利实施方案中，非持久性材料含有（即，包含或由……组成）盐，其中阳离子选自锶、钡和镁。在该实施方案中，由存在于相同纳米颗粒中的具有两种或更多种不同阳离子的一种盐或不同的盐形成支持物材料。因此，优选掺杂Mg、Ba和/或Sr的TCP和掺杂Mg、Ba和/或Sr的无定形TCP。发现这些材料形成了具有特别良好的抗微生物和/或抗真菌特性的纳米颗粒。

成分iii）如以上所讨论的，本发明的纳米颗粒至少含有成分i和ii）。如以下所讨论的，可以加入另外的成分：

a）金属银颗粒：在一个实施方案中，本文公开的纳米颗粒在相同的非持久性支持物上，在纳米颗粒中同时含有金属或部分离子形式的铜和银（“掺杂Ag/Cu的纳米颗粒”）。基于金属纳米颗粒的数量，至少95%（“95%（n/n）”）作为直径低于10nm的金属银纳米颗粒存在，更优选直径低于5nm，如通过电子显微镜测定的。更具体地，通过扫描透射电子显微镜或高分辨率透射电子显微镜来测定大小，例如，在CM30（Philips，LaB6 cathode，在300kV下操作，）上测定大小。由于电子显微镜分辨率的限制，在本发明的上下文中，<1nm的金属银颗粒不认为是颗粒，而是称为原子簇或分子。因此，<1nm的金属银颗粒不包括在金属银颗粒的基于大小分布的数量中。认为银也根据如上所述的特洛伊木马模式起作用。进一步发现，银和铜彼此协同互补。因此，本发明还涉及如本文公开的纳米颗粒，其中银和铜以协同有效量存在。通常，Ag/Cu的比例在10/1-1/10的范围内，例如1/1。

本文公开的纳米颗粒含有有效量的铜或银/铜，即，使用时可以控制微生物/真菌的含量。可以根据应用方式和待控制的微生物/真菌，通过常规实验来确定合适量。在有利的实施方案中，本发明纳米颗粒的金属含量（成分ii））为0.1-10%（w/w），优选0.5-5%（w/w），特别优选1-2.5%（w/w）。支持材料上沉积的金属作为元素金属（即，氧化态+/-0）或部分离子形式存在。认为由于与支持材料或环境的氧化还原反应，部分金属可能被氧化，形成M+（氧化态+1，例如，Ag+、Cu+）。因此，本文所述的纳米颗粒含有金属铜和/或银颗粒以及任选其他的离子形式的铜和/或银。这种情况通过表述“金属和部分离子形式”来反映。进一步认为,铜主要以离子形式存在，而银主要以金属形式存在。

在第二个方面中，本发明涉及含有（即，包含或由……组成）本文所述的纳米颗粒的固体复合材料（“复合材料”）和液体制剂。

因此，本发明还涉及含有聚合物和本文所述的纳米颗粒的复合材料，其中所述纳米颗粒分散在所述聚合物中和/或涂布在所述聚合物上。以上所述的这种复合材料（“复合物”）是低成本的、高活性的生物杀灭复合物，并且可用于多种应用，例如聚合制品；如用于表面的聚合涂层。通常，在不希望有真菌污染的情况下，认为该复合物是有用的。认为铜离子从金属铜的释放是一个缓慢的过程，但在特定的情况中足以产生生物杀灭活性。使用金属或部分离子铜使得实质上可以不断地供给铜离子。受到其溶解度的限制，在与其后的使用相关的环境中，不太可能发生细胞毒性爆发。此外，认为铜离子从金属铜的释放强烈地取决于金属的表面，因此取决于颗粒的大小。本发明的发明人发现，本文所述的复合材料提供了高效且长期的抗真菌效果。可以理解，复合材料可以含有i）掺杂Cu的纳米颗粒或ii）掺杂Ag/Cu的纳米颗粒、及其混合物。复合材料中包含的纳米颗粒的含量优选使得可以观察到生物杀灭作用（“有效量”）。如果在复合材料中同时含有Ag和Cu，优选其含量使得可以观察到协同效果（“协同量”）。因此，本发明还涉及含有有效量和/或协同量的本文公开的纳米颗粒的本文公开的复合材料。

聚合物：如本文所述的复合材料还包含聚合物。聚合物作为基质，纳米颗粒分散或包埋在其中；优选含量为0.02-50%（w/w），更优选5-30%（w/w），最优选10-20%（w/w）。通常，所有已知或根据已知方法可获得的聚合物适用于制造这样的复合材料。术语聚合物还应当包括共聚物、聚合物混合物和增强型聚合物。

在本发明的有利实施方案中，聚合物选自硅酮、聚乙烯（PE，如LDPE或HDPE）、聚丙烯（PP）、环烯烃-共聚物（COC）、聚苯乙烯（PS）、聚碳酸酯（PC）、聚醚醚酮（PEEK）、聚(氯乙烯)（PVC）、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚(乙酸乙烯酯)、聚酯、聚氨酯（PU）、苯乙烯-嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚丙烯酸酯、丙烯酸-丁二烯-苯乙烯共聚物（ABS）、天然和合成的橡胶、丙烯腈橡胶、及其混合物或共聚物。优选的聚合物是PVC。

在本发明进一步的有利实施方案中，聚合物是生物可降解的聚合物。有机物质的生物降解首先通过酶或非酶的分解过程（水解）来进行，分解成无毒产物（即，单体或寡聚物），并且进一步从体内消除或在体内代谢[Hayashi，T.，“Biodegradable Polymers for Biomedical Uses”，Progress in Polymer Science，1994，19，633]。本领域技术人员可以鉴定这样的生物可降解的聚合物；优选生物可降解的聚合物的特征在于，在生物体（如用于可降解植入物中的生物可降解聚合物）或环境中（用于包装的生物可降解聚合物）有限的停留时间。典型的实例包括聚酯，如聚交酯（聚乳酸）或聚丙交酯乙交酯、聚氨酯、淀粉类聚合物等。

在本发明进一步的有利的实施方案中，聚合物基质是层-样材料，如薄膜、织造材料、非织造材料。

在本发明进一步的有利的实施方案中，纳米颗粒以涂层（涂料）的形式主要分散（即，>50%，优选>90%）在聚合物基质的表面上。由于表面附近的金属具有最高的影响力，其通常足以只将涂层（涂料）施用于材料上，其应当具有抗真菌特性。

在本发明进一步的有利的实施方案中，纳米颗粒均匀地分散在聚合物基质内。松散材料中的含金属纳米颗粒仍然将金属离子释放至环境中，接触生物杀灭复合材料时，对微生物/真菌产生两倍的攻击。

本发明还涉及含有分散液体和本文所述的纳米颗粒的液体制剂。这样的液体制剂是低成本的、高活性的抗真菌复合物，并且可用于多种应用，如大面积的涂层（如，油漆）和用于表面的其他聚合涂层。通常，在不希望有真菌污染的情况中，认为该复合物是有用的。认为铜离子的释放如上所述。发现了如本文所述的液体制剂提供了高效且长期的抗真菌效果。可以理解，液体制剂可以含有i）掺杂Cu的纳米颗粒或ii）掺杂Ag/Cu的纳米颗粒、及其混合物。液体制剂中含有的纳米颗粒的含量优选使得可以观察到生物杀灭作用（“有效量”）。如果在制剂中同时包括Ag和Cu，含量使得可以观察到协同效果（“协同量”）。因此，本发明还涉及如本文公开的含有有效量和/或协同量的如本文公开的纳米颗粒的液体制剂。

分散液体：在本发明的上下文中，可以使用任何合适的分散液体，即，没有或基本上没有与本文所述的纳米颗粒反应的液体。

在本发明的一个实施方案中，分散液体是亲水性的液体，特别是含水液体。

在本发明进一步的实施方案中，分散液体是极性液体。本领域技术人员可以鉴定这样的极性分散液体；优选极性分散液体的特征在于，生物可降解的、低分子醇（异丙醇、乙醇）。

在本发明进一步的实施方案中，分散液体是生物可降解的，其中术语“生物可降解的”如以上所述的那样使用。本领域技术人员可以鉴定这样的生物可降解分散液体。典型的实例包括聚乳酸。

在本发明进一步的实施方案中，分散液体是聚合物类液体，特别是选自聚氨酯类分散体和聚丙烯酸酯类分散体。

在本发明进一步的实施方案中，分散体是低粘性的，即，具有低于100泊的粘度，优选低于10泊（在25℃下）。使用标准流变仪来测量粘度。

在本发明有利的实施方案中，分散液体是浅蓝色、白色或略微混浊的液体。

在第三个方面中，本发明还涉及一种制品，其含有i）一种或多种类型的本文公开的纳米颗粒，单独或组合使用；或ii）本文公开的复合材料；或iii）本文公开的液体制剂。特别地，本发明涉及含有（即，包含或由……组成）如本文所述的复合材料的箔片、涂层、纤维、织造或非织造材料或涂覆有本文公开的液体制剂的箔片、涂层、纤维、织造或非织造材料。

相应地，本发明涉及用如本文所述的箔片包装的制品和涂覆如本文所述的涂层的装置。此外，本发明涉及含有掺杂铜的纳米颗粒或掺杂铜的纳米颗粒和掺杂银的纳米颗粒或掺杂铜/银的纳米颗粒的制品。

在第四个方面中，本发明还涉及这些纳米颗粒的制造。在此，优选的方法包括这些颗粒的直接制造，例如，通过合适的前体材料的火焰喷射合成。因此，本发明涉及用于制造本文所述的纳米颗粒的方法，包括步骤a）制造可燃烧的溶液，其含有i）支持材料的阳离子的可溶性前体，特别是钙前体，ii）可溶性金属前体（即，铜和任选的银前体），iii）支持材料的阴离子的可溶性前体（即，磷酸盐、磷酸盐、碳酸盐前体），iv）任选的溶剂，特别是2-乙基己酸，和b）对所述溶液实施火焰喷射热解处理。

火焰喷射热解法（“FSP”）：FSP是制造纳米颗粒领域已知的。通常，用于制造纳米颗粒的合适方法描述于WO2005/087660中，将其引入本文作为参考，特别是参考用于制造磷酸钙的实施例。对于待进行的FSP，火焰的进料需要是可燃溶液，即，进料必须是i）可燃组合物和ii）基本上不含未溶解颗粒的溶液。关于合适进料的详细内容是本领域已知的，并且可以通过常规实验来确定。以下提供更多详细内容。

支持材料的阳离子的可溶性前体（“阳离子前体”）：原则上，含有所需阳离子的任何可溶且可燃的化合物适用于本文所述的方法。优选，使用金属盐的羧酸盐，如乙酸盐或2-乙基己酸盐。可以通过将合适的碱性化合物（如Ca(OH)₂、Bi(OH)₃、Bi₂O₃）溶解于合适的酸（如2-乙基己酸）中，在原位形成这些化合物。

支持材料的阴离子的可溶性前体（“阴离子前体”）：原则上，含有硫、磷和/或碳的任何可溶且可燃的化合物适用于本文所述的方法。通常，使用二甲亚砜来获得硫酸盐；使用三丁基磷酸盐来获得磷酸盐。对于碳酸盐的制造，阳离子前体的溶剂或阴离子是合适的来源。

可溶性铜前体：原则上，任何可溶且可燃的铜化合物适用于本文所述的方法。合适的铜盐包括2-乙基己酸铜，或2-乙基己酸盐中的乙酸铜。

可溶性银前体：原则上，任何可溶且可燃的银化合物适用于本文所述的方法。合适的银盐包括2-乙基己酸银，或2-乙基己酸盐中的乙酸银。

溶剂：溶剂的添加不是必需的，但是是优选的。可以加入溶剂来降低进料的粘度、提高可燃特性，从而获得稳定的溶液或提供用于形成碳酸盐的碳源。有利的是使用具有高沸点的溶剂。典型的实例包括2-乙基己酸、甲苯和二甲苯。

在可替换的实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的纳米颗粒的方法，其包括以下步骤：通过分开用于火焰喷射热解的进料来提供如上所述的阳离子-前体、阴离子-前体和/或银/铜前体。认为在FSP处理之前，在前体可能反应的情况中，这是有利的。

关于制造的更多详细内容可以在实施例中找到。

本发明还涉及通过本文所述的方法获得的纳米颗粒。

在第五个方面中，本发明还涉及本文公开的复合材料或液体制剂的制造；特别是涉及用于制造本文所述的生物杀灭复合材料的方法。

通常，通过将本文所述的纳米颗粒掺入聚合物、聚合物溶液或聚合物前体中来进行复合材料的制造。无机材料上支持的铜的使用（即，本文所述的纳米颗粒的使用）使得颗粒材料易于分散在聚合基质或聚合物前体中。在分散性方面，在将本文所述的纳米颗粒分散在疏水性聚合物或预聚物中以获得最可能好的结果的情况中，如上所述的低含水量的颗粒是有利的。就聚合物热处理后将导致水蒸气的释放或在所用聚合材料中形成气泡而言，低含水量也是有利的。

在一个实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的复合材料的方法，包括以下步骤：i）将一种或多种类型的本文所述的纳米颗粒混悬于稀释剂中，特别是混悬于醇中；ii）将由此获得的混悬液与聚合物前体混合，聚合物前体任选溶解或混悬于稀释剂中；iii）实施聚合；和iv）任选除去溶剂/稀释剂；由此步骤iv）和iii）还可以同时进行。

在进一步的实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的复合材料的方法，包括以下步骤：i）将一种或多种类型的本文所述的纳米颗粒混悬于稀释剂中，特别是混悬于醇中；ii）将由此获得的混悬液与聚合物溶液混合；和iii）任选除去稀释剂/溶剂。

在进一步的实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的复合材料的方法，包括以下步骤：i）将一种或多种类型的本文所述的纳米颗粒混悬于稀释剂中，特别是混悬于醇中；ii）将由此获得的混悬液与聚合物混合；和iii）任选除去稀释剂/溶剂，由此所述稀释剂能溶解所述聚合物。

在进一步的实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的复合材料的方法，包括以下步骤：i）将一种或多种类型的本文所述的纳米颗粒混悬于聚合物熔融物中，和ii）将分散体成型。有利地，在挤出机中完成该方法。

如上所述的每个单独步骤（纳米颗粒、聚合物、聚合物前体的制造；混悬液/溶液的制造；溶剂/稀释剂的去除）是本领域已知的，并且可以使用标准设备来进行。此外，可以将纳米颗粒加入聚合物中，或反之亦然，这通过术语“混合”来反映。因此，本文所述的复合材料易于制造并且可以方便地获得，即使是大规模的。

在掺入聚合物中的情况中，可以通过挤出机或本领域已知的其他混合机来实现纳米颗粒的分散，接着形成所需特定形状的制品，如管状、膜等。

通常，通过将本文所述的纳米颗粒掺入稀释剂中来进行液体制剂的制造。无机材料上支持的铜的使用（即，本文所述的纳米颗粒的使用）使得颗粒材料易于分散在稀释剂中。就液体制剂热处理后可能另外导致水蒸气的释放或在终产物表面形成气泡而言，低含水量是有利的。

在一个实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的液体制剂的方法，包括以下步骤：i）将本文所述的纳米颗粒混悬于稀释剂中；ii）将由此获得的混悬液与分散液体混合，该分散液体任选用稀释剂稀释；和iii）任选除去稀释剂/溶剂。

可以理解，在本发明的上下文中，术语稀释剂/溶剂也适用于稀释剂/溶剂的混合物。

在第六个方面中，本发明还涉及含有本文所述的纳米颗粒或复合材料或液体制剂的制品的制造。

在一个实施方案中，本发明涉及用于制造本文所述的涂层或箔片的方法，包括以下步骤：i）挤出或涂覆本文所述的复合材料，或ii）用本文所述的液体制剂涂覆支持材料，或iii）压延、吹熔（blow-melting）或浇铸本文所述的复合材料。

在有利的实施方案中，由含有生物杀灭金属/支持材料的聚合物溶液或聚合物前体形成薄膜或涂层，其包括以下步骤：i）将本文所述的纳米颗粒分散于溶剂、聚合物溶液或聚合物前体中，例如，通过超声波或高剪切混合；ii）任选在分散体中加入和溶解聚合物；iii）通过使用常规涂布方法，如辊涂、喷涂、缝隙式涂布、气刀涂布、浸涂、幕涂或狭缝挤压式涂布，形成聚合的固体膜材料或涂布；iv）固化膜或涂层，例如，通过加热或通过UV照射。

在有利的实施方案中，由涂布方法形成薄膜或涂层，其包括以下步骤：浸涂、刮涂、平板涂布、辊涂、喷涂、幕涂、凹版涂布/逆向凹版涂布；特别是浸涂、刮涂、凹版涂布/反凹版涂布。

在第七个方面中，本发明还涉及本文所述的纳米颗粒的用途。

一般来说，本文所述的纳米颗粒可用于多种应用，特别是在i）不希望和/或ii）应当防止和/或iii）应当减少真菌污染或真菌存在的应用中（“真菌的控制”）。因此，本文所述的纳米颗粒对于控制真菌特别有用。

本发明的纳米颗粒对白色酵母（saccharomyces albicans）的假丝酵母类的真菌以及霉菌的曲霉类的真菌特别有用。

本文所述的纳米颗粒可以用作油漆添加剂。因此，本发明涉及含有本文所述的纳米颗粒的油漆添加剂以及本文所述的纳米颗粒在油漆中的用途。

此外，本发明涉及本文所述的纳米颗粒作为消毒剂的用途。相应地，本发明涉及含有本文所述的纳米颗粒的清洁剂（例如，粉末或液体制剂）以及纳米颗粒作为清洁剂的添加剂的用途（分散于液体中）。因此，纳米颗粒可以用于表面消毒的粉末制剂或液体制剂中，特别是卫生环境和医院、食品生产机构和公共运输设施的表面。

此外，本发明涉及本文所述的纳米颗粒用于气流消毒的用途。这可以通过将有效量的纳米颗粒作为粉末制剂注入所述气流中来实现。

此外，本发明涉及本文所述的纳米颗粒用于食品或药品消毒的用途。这可以通过向食品或药品中添加纳米颗粒或将其施用于食品或药品的表面来实现。该应用可以以粉末或液体制剂形式来进行。

此外，本发明涉及本文所述的纳米颗粒作为衣物（织物）处理的用途，例如，用于控制零售或储存过程中制品的真菌污染。这可以通过将有效量的粉末制剂或液体制剂形式的纳米颗粒施加至所述制品来实现。

在第八个方面中，本发明还涉及本文公开的复合材料或液体制剂的用途。本文所述的复合材料可用于多种应用，特别是i）不希望和/或ii）应当防止和/或iii）应当减少真菌污染或真菌存在的应用中（“真菌的控制”）。

因此，本发明涉及复合材料在聚合商品中的用途；用于涂覆较大的面积（如，油漆）和用于表面/设备的其他聚合涂层。

此外，本发明涉及本文所述的复合物或本文所述的箔片作为包装材料的用途，特别是用于食品包装，药品包装，医疗器械、厨房和家用设备的包装。

此外，本发明涉及本文所述的复合物或本文所述的涂层（涂料）用于涂覆建筑或设备表面的用途，特别是用于卫生机构、医疗机构和空调系统的用途。

此外，本发明涉及本文所述的复合物作为油漆或作为油漆组合物的一部分的用途。

此外，本发明涉及本文所述的复合物用于制造纤维的用途以及这些纤维用于制造织造或非织造材料的用途，如衣物或过滤器。

此外，本发明涉及本文所述的复合物或织物或纤维在水净化系统中的用途。

尽管之前显示和描述了本发明的优选实施方案，但是显然应当理解，本发明并不限定于此，而是可以进行另外不同的具体化和实践。

包括以下实施例来说明本发明，但本发明并不限定于此。在以下部分中，使用缩写：

TCP        不含掺杂剂的TCP纳米颗粒

2Cu-TCP    含有2%Cu的本发明的纳米颗粒

1．复合材料的特征

记录了不同Cu-TCP薄膜的UV-Vis光谱。在大于350nm的波长处，2Cu-TCP和2Ag-TCP薄膜显示出>50%的高透射。通常，对于提高的银和铜含量，透射降低。通过目测以及通过UV-Vis测量，观察到增加的褐色或蓝绿色着色。由于透明度通常是包装材料或涂层（涂料）的市场限制因素，因此认为本发明的薄膜适用于该用途。

2．抗微生物纳米颗粒的抗微生物测试

在第一个抗微生物测试中，通过ASTM E2149-01（表1），使用24小时的接触时间和大肠杆菌C43（试验细菌浓度1×10⁵CFU/ml），研究了纯颗粒（TCP和2Cu-TCP）的活性。将5mg粉末浸渍在8ml缓冲试验细菌溶液中。仅在暴露于材料24小时后，含铜样品2Cu-TCP显示出强烈的、接近1-log的减少。与参照相比，纯TCP对大肠杆菌生长的影响很小，只产生了一半CFU/ml。

表1

3．复合材料的抗真菌测试

使用一套含有20%（w/w）粉末的薄膜，使用24小时的接触时间（表2），进行了与粉末相同的测试。将6cm²面积的薄膜（对于20%（w/w）粉末的装载量，对应于≈15mg粉末）浸渍在8ml的试验细菌溶液（1×10⁶CFU/ml）中。含有2Cu-TCP粉末的薄膜显示出1-log降低，对于膜材料来说，这是相当高的。

表2

在第三组实验中，测试了不同涂层（涂料）对抗大肠杆菌（美国菌种保藏中心（ATCC）No.8739）的效果，使用两种测试方法ASTM E2149-01（动态接触测试）和E2180-01（用于亲水性材料的静态测试，表3）。对于ASTM E2149-01，选择了2h和24h的两个接触时间点，以评价短期和长期效果。只含有TCP粉末的薄膜对于两个时间点都没有显示出细菌浓度的改变。然而，含有2Cu-TCP的薄膜在24h后显示出接近4-log的降低，但在2h的时间点，降低未显著变化。不希望束缚于理论，认为机制不是即时的，而是通过缓慢且稳定的细菌破坏而进行的，注意，对于参照薄膜，在24小时实验中观察到了3-log CFU/ml的增加。因此，抗微生物膜不仅对抗初始的细菌，而且还抵抗了细菌的生长。对于静态接触测试ASTM E2180-01，对于含有TCP的薄膜样品，与参照相比，细菌浓度提高了十倍。再者，向薄膜添加2Cu-TCP获得了最有效的5-log降低。

4．复合材料对抗其他微生物的测试

根据ASTM E2180-01，24h，对于不同的常见的微生物，进一步研究了本发明材料的效果。含有5Ag-TCP的薄膜显示出对绿脓杆菌（P.aeruginosa）和白色念珠菌（C.Albicans）的强烈影响，各自具有相当大的6至7-log降低和4-log降低。接触TCP薄膜，两种微生物没有受到影响（对于绿脓杆菌，4%增加；对于白色念珠菌，18%降低）。再者，证实了银作为活性的致命试剂的作用。迄今为止，对于含有5Ag-TCP的薄膜，观察到了高（3至7-log降低）抗微生物活性，尤其是对抗革兰氏阴性菌（大肠杆菌，绿脓杆菌）和酵母样真菌（白色念珠菌）。具有更强防御机制的微生物，如革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌（S.aureus）和黑曲霉（A.niger）的孢子形式，受到很小的影响。

表3

*该测试中所用的薄膜含有两种类型的纳米颗粒：2AgTCP纳米颗粒和2CuTCP纳米颗粒。如数据所显示，含有两种类型的纳米颗粒组合物的薄膜显示出协同作用。

**该测试中所用的薄膜含有一种类型的纳米颗粒：掺杂了银和铜的TCP纳米颗粒（如权利要求5中所定义的）。如数据所显示，含有两种类型的纳米颗粒组合物的薄膜也显示出协同作用。

Claims (17)

1.一种纳米颗粒，具有抗真菌特性，其含有：

i)非持久性无机支持材料，其为磷酸三钙，

ii)氧化态+1和/或+2的铜，和

iii)氧化态+/-0的银，

其中至少95w/w％的所述纳米颗粒的流体动力学直径<500nm，且

其中所述纳米颗粒的含水量<5w/w％。

2.根据权利要求1的纳米颗粒，其中铜含量为0.5-10w/w％。

3.根据权利要求1的纳米颗粒，其中成分i)为无定形磷酸三钙。

4.一种含有聚合物和根据权利要求1的纳米颗粒的复合材料，其中所述纳米颗粒分散于所述聚合物中和/或涂覆于所述聚合物上。

5.根据权利要求4的复合材料，其中所述聚合物选自硅酮、聚乙烯、聚丙烯、环烯烃-共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚酯、聚氨酯、苯乙烯-嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、聚乳酸、丙烯酸-丁二烯-苯乙烯共聚物、天然和合成的橡胶、丙烯腈橡胶、及其组合物或混合物或共聚物。

6.根据权利要求4的复合材料，其中所述聚合物是生物可降解的。

7.一种含有分散液体和根据权利要求1-3任一项的纳米颗粒的液体制剂。

8.根据权利要求7的液体制剂，其中分散液体的粘度低于100泊/25℃。

9.根据权利要求7的液体制剂，其中分散液体选自聚氨酯类分散体和聚丙烯酸酯类分散体。

10.一种制品，其含有根据权利要求1-3任一项的纳米颗粒或根据权利要求4-6任一项的复合材料或根据权利要求7-9任一项的液体制剂。

11.根据权利要求1-3任一项的纳米颗粒的制造方法，其包括以下步骤：

a.制造可燃溶液，其含有：

i.可溶性阳离子前体，其为钙前体，

ii.可溶性铜前体

iii.可溶性阴离子前体，其为磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐前体

iv.任选的溶剂，

b.对所述溶液实施火焰喷射热解处理。

12.根据权利要求4-6任一项的复合材料的制造方法，其包括以下步骤：

a.将权利要求1-3任一项的纳米颗粒混悬于稀释剂中，

b.将由此获得的混悬液与聚合物前体混合，聚合物前体任选溶解或混悬于稀释剂中，

c.实施聚合，和

d.任选除去稀释剂；

或

a.将权利要求1-3任一项的纳米颗粒混悬于稀释剂中，

b.将由此获得的混悬液与溶解于溶剂中的聚合物混合，和

c.任选除去稀释剂/溶剂；

或

a.将权利要求1-3任一项的纳米颗粒混悬于稀释剂中，

b.将由此获得的混悬液与聚合物混合，和

c.任选除去所述稀释剂，

其中所述稀释剂能溶解所述聚合物；

或

a.通过挤出，将权利要求1-3任一项的纳米颗粒混悬于聚合物熔融物中，和

b.将分散体成型。

13.根据权利要求7-9任一项的液体制剂的制造方法，其包括以下步骤：

a.任选将权利要求1-3任一项的纳米颗粒混悬于稀释剂中，

b.将稀释剂中的权利要求1-3任一项的纳米颗粒或步骤a)获得的混悬液与任选用稀释剂稀释的分散液体混合，和

c.任选除去所述稀释剂。

14.根据权利要求10的制品，其选自箔片、涂层、纤维、织造材料或非织造材料。

15.根据权利要求14中所述的涂层或箔片的制造方法，其包括以下步骤：

a.挤出或涂覆根据权利要求4-6任一项的复合材料，或

b.用根据权利要求7-9任一项的液体制剂涂覆支持材料，或

c.压延、吹熔或浇铸根据权利要求4-6任一项的复合材料。

16.根据权利要求1-3任一项的纳米颗粒的用途，

a.作为抗真菌成分；

b.作为油漆添加剂；

c.作为清洁剂添加剂，用于清洁卫生环境和医院、食品生产机构和公共运输设施的表面；

d.用于气流的消毒，通过将所述纳米颗粒作为粉尘注入所述气流中；

e.用于食品和药品的消毒，通过添加所述纳米颗粒或通过将所述纳米颗粒施用于所述食品或药品的表面；

f.用于衣物整理或衣物处理。

17.以下的用途：

a.根据权利要求4-6任一项的复合材料或根据权利要求14中所述的箔片作为包装材料的用途，用于食品包装，药品包装，医疗器械、厨房和家用设备的包装中；

b.根据权利要求4-6任一项的复合材料或根据权利要求14中所述的涂层用于卫生机构、医院设施和空调系统的涂层；

c.根据权利要求4-6任一项的复合材料或根据权利要求14中所述的织物或纤维在水净化系统中的用途。