CN102786516A

CN102786516A - 一种利伐沙班的合成方法

Info

Publication number: CN102786516A
Application number: CN2012102984400A
Authority: CN
Inventors: 唐博; 徐广宇; 张明忠
Original assignee: Hunan Normal University
Current assignee: Hunan Normal University
Priority date: 2012-08-21
Filing date: 2012-08-21
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2032-08-21
Also published as: CN102786516B

Abstract

一种利伐沙班的合成方法，具体是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班。本发明之利伐沙班的合成方法，合成操作简单，无毒，利伐沙班产率高，成本低，适于工业生产。

Description

一种利伐沙班的合成方法

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，尤其是涉及一种从4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班的方法。

背景技术

利伐沙班学名为5-氯-N-[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉酮)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下：

利伐沙班是一种新型凝血因子Xa的抑制剂，能够用作预防和治疗血栓性疾病。

WO 01/47919公开了一种从4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（1）制备利伐沙班的方法：

Figure 2012102984400100002DEST_PATH_IMAGE002

但是，这种方案反应时杂质不易分离，需使用柱色谱进行分离提纯。此外，一些原料不易回收利用，不适用于工业规模制备利伐沙班。

US 07/149522公开了一种以5-氯噻吩-2-羰基氯（Ⅳ）为原料制备利伐沙班的方法：

虽然此反应便于放大生产，但是在此路线中使用了有毒溶剂和试剂，意味着在生产过程中必须将这些有毒物质除掉至低于各种情况下的最大限值，需要额外的费用，导致成本增加。

CN 1906191B改进了WO 01/47919的合成路线，使得工业生产成为可能，并且没有使用大量有毒溶剂和催化剂，但是合成步骤繁琐，并且使用的保护基团不易回收利用，降低了利伐沙班的总产率。

CN 102584738A公开了一种以能与水混溶的醚类、酮类（四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮）为溶剂，以碱的水溶液为缚酸剂，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与氯甲酸酯反应制取结构Ⅱ化合物的方法。但采用这种方法，需要额外旋干溶剂并进一步重结晶，方能得到结构式如下的化合物Ⅱ：

CN 101415694A公开了一种由(S)-1-氯-3-(亚苄基氨基)-丙-2-醇与吗啉基氟苯基氨基甲酸酯反应引入手性噁唑烷酮结构的方法。但是在中间体合成过程中，此方案操作条件要求高，步骤多，导致产率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种合成操作简单，不必使用有毒溶剂和试剂，产率高，成本低，适于工业生产的利伐沙班的合成方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是，一种利伐沙班的合成方法，具体是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班，包括以下步骤：

（1）在室温至60℃的温度下，使用取代苯甲醛、(S)-(+)-表氯醇和NH₃，在醇或醇与水的混合溶剂中反应，使用甲苯与正庚烷重结晶，得化合物Ⅰ；（参见CN 101415694A）

化合物Ⅰ的结构式为：

其中X为Cl、Br、H、-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂中的任意一种；

（2）在0℃至室温下，将4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与氯甲酸酯以物质的量比为1:1-1.5混合，加入相当于1.2-3.0当量4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的无机碱作缚酸剂，以与水不互溶的有机溶剂或其与水的混合溶剂作为反应溶剂，反应1-6 h，分离得化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ的结构式为：

其中R为苄基或C_1-8烷基；

加入水是为了能溶解无机碱和盐以除杂，水也可以在反应完成后处理过程中加入，加入有机溶剂是为了防止氯甲酸酯与水接触反应，优选1g 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮加1-5 ml水，5-10 ml有机溶剂，更优选有机溶剂为水体积的3倍；

所述无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，优选碳酸钾或碳酸钠；

所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种，优选甲苯；

（3）在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入1-4碳脂肪醇（优选甲醇或乙醇）和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，直接过滤，得化合物Ⅲ；

1-4碳脂肪醇的最少加入量为能将杂质完全溶解的量，优选为1 mmol化合物Ⅱ加入3-6 ml脂肪醇；加入1-4碳脂肪醇的作用是析出产物，溶解杂质；

所述有机溶剂为二氯甲烷（DCM）或甲基叔丁基醚（MTBE）；

所述有机碱作为缚酸剂和催化剂，为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者叔丁醇锂，优选叔丁醇锂；

所述强酸为盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选盐酸；

化合物Ⅲ的结构式为：

（4）将5-氯噻吩-2-羧酸悬浮和亚硫酰氯反应，得化合物Ⅳ 5-氯噻吩-2-甲酰氯；将化合物Ⅳ与步骤（3）所得化合物Ⅲ在0℃至室温下反应1-10h，得利伐沙班；（参见CN 1906191B）

化合物Ⅳ的结构式为：

。

本发明之合成路线化学反应方程式如下：

本发明化合物Ⅱ的合成中，在与水不互溶溶剂中反应，不但能够减少氯甲酸酯的用量，而且能高产率地获得高纯度的产物，无需进行重结晶，尤其是在甲苯中反应，后处理只需过滤水洗滤饼即可获得化合物Ⅱ。

本发明之利伐沙班的合成方法，合成操作简单，无毒，利伐沙班产率高，成本低，适于工业生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

参考例1

化合物Ⅰ (S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备

方法 A

将20.0 g（142.9 mmol)对氯苯甲醛溶于80 ml无水甲醇中，加入13.7 ml（191.8 mmol氨）浓氨水，搅拌20 min后滴加13.3 g（143.8 mmol)(S)-(+)-表氯醇，20℃反应12 h；然后升温至40℃反应2 h；TLC监控对氯苯甲醛反应完全，减压浓缩，甲苯与正庚烷重结晶，得白色雪花状晶体1.28 g，收率85%。

方法 B

将1.12 g（7.80 mmol)对氯苯甲醛溶于5 ml无水甲醇中，加入1 ml（含20.00 mmol氨)氨的饱和甲醇溶液，搅拌20 min后滴加0.66 g（7.20 mmol)(S)-(+)-表氯醇，20℃反应12 h；然后升温至40℃反应2 h；TLC监控对氯苯甲醛反应完全，减压浓缩，甲苯与正庚烷重结晶，得白色晶体1.33 g，收率88%。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69 (2 H, bs), 3.80 (2 H, m), 4.15 (1 H, s), 7.41 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.33 (1 H,s)

参考例2

化合物Ⅰ (S)-1-氯-3-[(4-甲氧基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备

将1.36 g（10.0 mmol)4-甲氧基苯甲醛溶于5 ml无水甲醇中，加入1 ml (含 20.00 mmolNH₃)氨气饱和甲醇溶液，搅拌20 min后滴加0.92 g(10.0 mmol)(S)-(+)-表氯醇，20 ℃反应12 h，然后升温至40 ℃反应2 h；TLC监控4-甲氧基苯甲醛反应完全，减压浓缩，甲苯与正庚烷重结晶，得白色雪花状晶体2.08 g，收率92%。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69 (2 H, bs), 3.80 (5 H, m), 4.15 (1 H, s), 7.41 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.33 (1 H, s)

实施例1

化合物Ⅱ 4-(吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸甲酯的制备

将0.3 g（1.56 mmol) 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮溶于5 ml乙酸乙酯中，再加入0.36 g(4.29 mmol) NaHCO₃和2 ml 水，冷却至0℃，滴加0.15 ml (1.88 mmol)氯甲酸甲酯和0.8 ml三氯甲烷，逐渐升温至室温，然后继续反应1 h，TLC监控反应完全；然后加入10 ml乙酸乙酯萃取，水洗有机层，减压浓缩，40℃真空干燥，得白色固体0.39 g，收率100%。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.73 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.03 (2 H, m), 4.33 (2 H, s), 6.69 (1 H, s), 7.27 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.0 Hz)

实施例2

化合物Ⅱ 4-(吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸苄酯的制备

方法 A

将0.3 g（1.56 mmol) 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮溶于5 ml二氯甲烷中，再加入0.24 g (2.26 mmol) Na₂CO₃和2 ml 水，冷却至0 ℃，滴加0.15 ml(1.88 mmol)氯甲酸苄酯和0.8 ml二氯甲烷，逐渐升温至室温，然后继续反应1 h，TLC监控反应完全；加入10 ml水搅拌10 min，过滤，水洗滤饼，40 ℃真空干燥，得白色固体0.46 g，收率100%。

方法 B

将0.3 g（1.56 mmol) 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮溶于5 ml三氯甲烷中，再加入0.4 g (2.5 mmol) NaOH，冷却至0 ℃，滴加0.15 ml(1.88 mmol)氯甲酸苄酯和0.8 ml三氯甲烷，逐渐升温至室温，然后继续反应1 h，TLC监控反应完全；加入10 ml水搅拌10 min，过滤，水洗滤饼，40 ℃真空干燥，得白色固体0.46 g，收率100%。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70 (2 H, m), 3.99 (2 H, m), 4.30 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.19 (2 H, J=8.0 Hz), 7.38 (7 H, m)

实施例3

化合物Ⅱ 4-(吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸乙酯的制备

将9.1 g（47.4 mmol) 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮溶于50 ml甲苯，再加入7.9 g (56.9 mmol) K₂CO₃和15 ml水，冷却至0℃，滴加6.2 g (56.9 mmol)氯甲酸乙酯和20 ml甲苯，逐渐升温至室温，然后继续反应3 h，TLC监控反应完全；过滤，水洗滤饼，40℃真空干燥，得白色固体12.0 g，收率96%。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, m), 3.73 (2 H, m), 4.08 (2 H, m), 4.03 (2 H, m), 4.33 (2 H, s), 6.76 (1 H, s), 7.27 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.0 Hz)

实施例4

化合物Ⅲ 4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮的制备

方法 A

将0.25 g（1.00 mmol)(4-吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸甲酯溶于5 ml二氯甲烷中，加入0.36g(1.50mmol)(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇和0.24g(2.50mmol)叔丁醇钠，回流反应12 h，减压浓缩；加入5 ml甲醇，滴加苯磺酸饱和溶液，保持pH为1-2，继续反应1.5 h，加入2 ml乙酸乙酯，降温至0 ℃，抽滤，滤饼用0-5℃的冷甲醇洗涤，得白色固体0.38 g，收率85%，m. p. >250 ℃。

方法 B

将0.30g（1.00mmol)(4-吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸苄酯溶于5ml甲基叔丁基醚中，加入0.36g(1.50mmol)(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇和0.28g(2.50 mmol)叔丁醇钾，回流反应12h，减压浓缩；然后加入5ml异丙醇，滴加对甲苯磺酸饱和溶液，保持pH为1-2，继续反应1.5 h，加入2 ml乙酸乙酯，降温至0 ℃，抽滤，滤饼用0-5℃的冷甲醇洗涤，得白色固体0.20 g，收率44%，m. p. >250 ℃。

方法 C

将10.4 g（39.4 mmol)(4-吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸乙酯溶于50 ml二氯甲烷，加入7.9 g(98.7 mmol)叔丁醇锂，室温搅拌15 min，加入13.8 g (59.1 mmol)(S)-1-氯-3-[(4-甲氧基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇，回流反应24 h，减压浓缩；然后加入120 ml乙醇，滴加30-40wt%的浓HCl，保持pH为1-2（整个过程pH可能发生微小变化），继续反应1.5 h，加入10 ml乙酸乙酯，降温至0℃，抽滤，滤饼用0-5 ℃的冷甲醇洗涤，得白色固体11.6 g，收率94%，m. p. >250 ℃。

¹H-NMR (DMSO) δ: 3.25 (2 H, m), 3.72 (2 H, m), 3.98 (3 H, m), 4.42 (3 H, m), 4.97 (1 H, m), 7.42 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.44 (3 H,s)

实施例5

通过中间体化合物Ⅴ (S)-5-[[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基]-3-(4-吗啉-3-酮基-苯基)-噁唑烷-2-酮制备化合物Ⅲ 4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮

将0.25 g（1.00 mmol)(4-吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸甲酯溶于5 ml二氯甲烷中，加入0.36g (1.50 mmol)(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇和0.2g (2.50 mmol)叔丁醇锂，回流反应12h；冷却，2ml水洗，除去水溶性物质，减压浓缩至2ml。加入3ml异丙醇，减压浓缩至 2ml，-10℃结晶，过滤，滤饼用0-5℃的异丙醇洗涤，40℃真空干燥，得化合物Ⅴ白色固体0.23 g，收率58%。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.75 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.91 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 4.04 (2 H, t, J=5.0 Hz), 4.12(1 H, m), 4.17(1 H, m), 4.34(2 H, s), 5.01(1 H, m), 7.34(2 H, d, J=9.0 Hz), 7.36(2 H, d, J=8.5 Hz), 7.59 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.63(2 H, d, J=8.5 Hz), 8.35(1 H, s)

0.23 g (0.58 mmol)化合物V加入6 ml正丁醇滴加30-40wt%的浓HCl，保持pH为1-2，继续反应2 h，抽滤，滤饼用0-5 ℃的冷甲醇洗涤，得化合物Ⅲ白色固体0.17 g，收率95%，m. p. >250 ℃。

实施例6

利伐沙班的制备

将12.5 g（76.9 mmol)5-氯噻吩-2-羧酸悬浮在35 g甲苯中，加热至80 ℃，在此温度下，滴加11.0 g (92.5 mmol)亚硫酰氯，继续反应30 min；然后升温至甲苯的沸点温度120℃，在回流下继续搅拌直至停止产生气体；冷却至室温，减压浓缩反应混合物除去过量的亚硫酰氯和甲苯，得5-氯噻吩-2-甲酰氯；

将11.6 g（37.0 mmol)4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐加入40ml水中，加入4.64 g(43.8 mmol)Na₂CO₃搅拌溶解；然后加入50 ml甲苯，在10℃下滴加混合液，所述混合液是将8.0 g(44.4 mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于15 ml甲苯中，20 min滴加完毕，然后在室温下继续搅拌，TLC监控反应进程，2 h后反应完全；过滤，滤饼用水及丙酮洗涤，得淡黄色固体19.6 g，直接使用乙酸重结晶，得白色固体15.2 g，m. p. 227.2–228.1℃，[α]_D ²¹=-38.2^o(c =0.30，DMSO),利伐沙班收率为94%，总产率为87.5％。

¹H-NMR (DMSO) δ: 3.61 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.71 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.85 (1 H, m), 3.97 (2 H, t, J= 4. 5 Hz), 4.19 (3 H, t, J=7. 5 Hz), 4.84 (1 H, m), 7.19 (1 H, d, J=4.2Hz), 7.40 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (2 H, t, J=9.0 Hz), 7.69 (1 H, d, J= 4.19 Hz), 8.96 (1 H, t, J=5.7 Hz)。

从以上数据可以确认，本实施例制得的产品为利伐沙班。

Claims

1. 一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在室温至60℃的温度下，使用取代苯甲醛、(S)-(+)-表氯醇和NH₃，在醇或醇与水的混合溶剂中反应，使用甲苯与正庚烷重结晶，得化合物Ⅰ；

化合物Ⅰ的结构式为：

Figure 2012102984400100001DEST_PATH_IMAGE002

其中X为Cl、Br、H、-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂中的任意一种；

化合物Ⅱ的结构式为：

Figure 2012102984400100001DEST_PATH_IMAGE004

其中R为苄基或C_1-8烷基；

（3）在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入1-4碳脂肪醇和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，直接过滤，得化合物Ⅲ；

1-4碳脂肪醇的最少加入量为能将杂质完全溶解的量；

化合物Ⅲ的结构式为：

Figure 2012102984400100001DEST_PATH_IMAGE006

（4）将5-氯噻吩-2-羧酸悬浮和亚硫酰氯反应，得化合物Ⅳ 5-氯噻吩-2-甲酰氯；将化合物Ⅳ与步骤（3）所得化合物Ⅲ在0℃至室温下反应1-10h，得利伐沙班；

化合物Ⅳ的结构式为：

Figure 2012102984400100001DEST_PATH_IMAGE008

。

2.一种如权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，所述步骤（3），在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入和1-4碳脂肪醇，浓缩，结晶，过滤，洗涤，得化合物Ⅴ，往化合物Ⅴ中加入1-4碳脂肪醇和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，过滤，得化合物Ⅲ。

3.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。

4.根据权利要求3所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。

5.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述1-4碳脂肪醇为甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲基叔丁基醚。

8.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者叔丁醇锂。

9.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述强酸为盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

10.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，1 mmol化合物Ⅱ加入3-6 ml脂肪醇。