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CN102718858B - 胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用 - Google Patents

胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用 Download PDF

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CN102718858B
CN102718858B CN201110076380.3A CN201110076380A CN102718858B CN 102718858 B CN102718858 B CN 102718858B CN 201110076380 A CN201110076380 A CN 201110076380A CN 102718858 B CN102718858 B CN 102718858B
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汤立达
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Abstract

本发明提供一种GLP-1二聚体及其制备方法与应用。GLP-1二聚体是两个含有半胱氨酸的GLP-1单体通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成。含有半胱氨酸的GLP-1单体其通式为7HAEX10T FTSX15V SSYLE X22X23AAKEFIX30W LX33KGR G37；其中，X10为甘氨酸或半胱氨酸，X15为天冬氨酸或半胱氨酸，X22为甘氨酸或半胱氨酸，X23为亮氨酸或半胱氨酸、X30为丙氨酸或半胱氨酸，X33为缬氨酸或半胱氨酸；且X10、X15、X22、X23、X30和X33中仅有一个为半胱氨酸。本发明的GLP-1二聚体在体内的半衰期可达到8～96小时以上，极大地便利了其临床推广和应用。

Description

胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一种具有延长的胰高血糖素样肽(GLP-1)类的体内半衰期的GLP-1二聚体。本发明还涉及该GLP-1二聚体的制备方法以及其在制备治疗糖尿病药物、治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)是主要由小肠L细胞分泌的一种37个氨基酸组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov S，J Clin Invest.1987 Feb；79(2)：616-9)。GLP-1明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症(Drucker D J，Diabetes.1998 Feb；47(2)：159-69)。近期研究还表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker D J，2003Dec；144(12)：5145-8)。此外，因为GLP-1为完全人源化多肽，作为临床药物在安全上具有较大优势。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期仅仅为3-5分钟，每天多次注射给药在临床使用中非常不方便。
目前已经有不少研究采用GLP-1类似物融合蛋白技术解决GLP-1类似物在体内的存留时间(CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7)，然而，现有的技术与临床理想的目标还有很大距离，普遍都还没有达到临床标准，最近Novo Norisk生产的利拉鲁肽为GLP-1类似物，其对GLP-1进行了棕榈酸的修饰，并于2009年于美国上市。但是利拉鲁肽也存在半衰期短的问题，其剂型仍需每日注射。
因此，目前需要解决GLP-1在体内半衰期短的问题。
发明内容
针对临床上GLP-1类似物在体内存留时间较短，需要每天注射给药的缺限，本发明的一个目的是提供一种半衰期较长的GLP-1的二聚体及其单体。
本发明的另一个目的是提供一种GLP-1二聚体及其单体的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种GLP-1二聚体在制备治疗糖尿病的药物中的应用，以及该GLP-1二聚体在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供一种以GLP-1二聚体作为有效成分的药用组合物，其包含上述GLP-1二聚体。
其中，所述的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料，并且所述药物组合物优选为注射剂，进一步优选为冻干粉针或溶液注射剂。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种胰高血糖素样肽-1类似物单体，所述单体具有如下通式I：
7HAEX10T FTSX15V SSYLE X22X23AAK EFIX30W LX33KGR G37；
其中，X10为甘氨酸或半胱氨酸，X15为天冬氨酸或半胱氨酸，X22为甘氨酸或半胱氨酸，X23为亮氨酸或半胱氨酸、X30为丙氨酸或半胱氨酸，X33为缬氨酸或半胱氨酸；且X10、X15、X22、X23、X30和X33中仅有一个为半胱氨酸。
如上所述的胰高血糖素样肽-1类似物单体，其选自：
SEQ ID NO 1：7HAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 2：7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 3：7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 4：7HAEGT FTSDV SSYLE CQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 5：7HAEGT FTSDV SSYLE GCAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 6：7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37，和
SEQ ID NO 7：7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LCKGR G37。
另一方面，本发明提供一种胰高血糖素样肽-1类似物二聚体，所述二聚体由两个符合通式I的单体分子连接形成，形成所述二聚体的两个单体可以相同或不同；
优选地，所述二聚体由所述单体通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成。
再一方面，本发明提供所述胰高血糖素样肽-1类似物单体的制备方法，所述方法包括Fmoc策略固相合成含有半胱氨酸的胰高血糖素样肽-1类似物单体。
又一方面，本发明提供如前所述的胰高血糖素样肽-1类似物单体或二聚体在制备用于治疗糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
再一方面，本发明提供如前所述的胰高血糖素样肽-1类似物单体或二聚体在制备用于治疗和/或预防肥胖症及肥胖症相关疾病的药物中的应用。
一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如前所述的胰高血糖素样肽-1类似物单体或二聚体。
优选地，所述药物组合物中还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物为注射剂。
更优选地，所述药物组合物为冻干粉针剂或溶液注射剂。
以下是本发明的详细描述：
(1)含有半胱氨酸的GLP-1单体
本发明所述的含有半胱氨酸的GLP-1单体的通式如下：
7HAEX10T FTSX15V SSYLE X22X23AAK EFIX30W LX33KGR G37。
如人源GLP-1的序列7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGRG37。
上述含有半胱氨酸的GLP-1单体为人工合成序列，分别在GLP-1第10、15、22、23、30或33位氨基酸上进行了修饰，由半胱氨酸取代了原有的氨基酸，形成含有半胱氨酸的GLP-1单体，序列如下：
SEQ ID NO 1：7HAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 2：7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 3：7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 4：7HAEGT FTSDV SSYLE CQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 5：7HAEGT FTSDV SSYLE GCAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO 6：7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37，
SEQ ID NO 7：7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LCKGR G37。
GLP-1二聚体为含有半胱氨酸的GLP-1单体通过半胱氨酸形成二硫键连接而成。可以于上述氨基酸序列中选择一个作为二聚体的其中一条单体，而与另一条可为同样的序列或其他序列。
(2)本发明的药用组合物
本发明的药用组合物为含有GLP-1二聚体可以与一种或多种药学上可接受的辅料共同制成药用组合物，这些辅料包括：水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等等。
本发明所述的水溶性填充剂辅料为选自以下的一种或几种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等。
pH调节剂为选自以下的一种或几种：枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铵盐、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐等。
稳定剂为选自以下的一种或几种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。优选焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000、三羟甲基氨基甲烷中的一种或几种。
渗透压调节剂是氯化钠和/或氯化钾。
(3)注射剂的制备方法
本发明的药用组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射途经进行给药，优选的剂型为冻干粉或溶液注射剂。
冷冻干燥注射剂的制备方法：取GLP-1二聚体溶液适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0-10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格含有GLP-1二聚体在5μg到1mg之间。
溶液注射液的制备方法：取GLP-1二聚体溶液或冻干粉适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节pH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0-10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格含有GLP-1二聚体在5μg到1mg之间。
(4)药用组合物的用途
本发明的GLP-1二聚体可以用在制备糖尿病治疗药物方面。具体地，本发明的组合物可以静脉、肌肉或皮下注射剂形式给药。剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。本发明的GLP-1二聚体在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在5μg/人--1mg/人，每日一次或每几日一次给药。实际剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
本发明的GLP-1二聚体克服了GLP-1半衰期短的问题，所提供的GLP-1二聚体在体内的半衰期可达到8～96小时以上，较单独给药的GLP-1的半衰期(半衰期仅为3-5分钟)明显延长，极大地便利了其临床推广和应用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1为实施例2中GLP-1二聚体的降血糖实验；
图2为实施例3中GLP-1二聚体的降血糖实验；
图3为实施例4中GLP-1二聚体的降血糖实验；
图4为实施例5中GLP-1二聚体的降血糖实验；
图5为实施例6中GLP-1二聚体的降血糖实验；
图6为实施例7中GLP-1二聚体的降血糖实验；
图7为实施例8中GLP-1二聚体的降血糖实验。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1：多肽的固相合成
使用Fmoc策略的固相多肽合成方法，使用CSBio公司生产的CS 336X型仪器进行本发明的含有半胱氨酸的GLP-1单体的合成。合成的方法按照生产商的仪器说明书进行。
将制得的含有半胱氨酸的GLP-1单体使用HPLC C18半制备柱进行纯化，流动相为乙腈。经脱盐及冷冻干燥得到含有半胱氨酸的GLP-1单体干粉。本实施例中的二硫键通过碳酸氢铵或其他还原剂来形成。
实施例2：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 1及其他GLP-1单体形成)相关 的降血糖功能
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 1的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 2的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 3的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 4的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 5的二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 6的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
分别将上述二聚体(共计7种)各1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为皮下注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图1，结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
实施例3：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 2及其他GLP-1单体形成)相关 的降血糖功能。
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 2的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 3的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 4的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 5的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 6的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
分别将上述二聚体(共计6种)各1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为皮下注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图2结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
实施例4：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 3及其他GLP-1单体形成)相关 的降血糖功能
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 3与SEQ ID NO 4的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 3与SEQ ID NO 5的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 3与SEQ ID NO 6的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 3与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
将上述二聚体(共计4种)各1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图3结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
实施例5：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 4及其他GLP-1单体形成)相关 的降血糖功能
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 4与SEQ ID NO 5的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 4与SEQ ID NO 6的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 4与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
将上述二聚体(共计3种)各1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图4结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
实施例6：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 5及其他GLP-1单体形成)相关 的降血糖功能
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 5与SEQ ID NO 6的GLP-1二聚体；
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 5与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
将上述二聚体(共计2种)各1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图5结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
实施例7：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 6及其他GLP-1单体形成)相关 的降血糖功能
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体为SEQ ID NO 6与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
将此二聚体1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图6结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
实施例8：GLP-1二聚体(由SEQ ID NO 7及SEQ ID NO 7单体形成)相 关的降血糖功能
本实施例中，采用的GLP-1二聚体如下：
含有半胱氨酸的GLP-1单体分别为SEQ ID NO 7与SEQ ID NO 7的GLP-1二聚体。
将此二聚体1mg溶于1ml生理盐水，皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，本实施例中的空白(Saline)为注射生理盐水。给药30分钟后将400mg葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖，每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖。
结果见图7结果显示上述的GLP-1二聚体具有较长的体内半衰期。
Figure IDA0000052624150000011
Figure IDA0000052624150000021
Figure IDA0000052624150000031
Figure IDA0000052624150000041
Figure IDA0000052624150000051

Claims (16)

1.胰高血糖素样肽-1类似物单体，其特征在于，所述单体通式如下：
7HAEX10T FTSX15V SSYLE X22X23AAK EFIX30W LX33KGR G37；
其中，X10为甘氨酸或半胱氨酸，X15为天冬氨酸或半胱氨酸，X22为甘氨酸或半胱氨酸，X23为谷氨酰胺或半胱氨酸、X30为丙氨酸或半胱氨酸，X33为缬氨酸或半胱氨酸；且X10、X15、X22、X23、X30和X33中仅有一个为半胱氨酸。
2.权利要求1所述的胰高血糖素样肽-1类似物单体，其特征在于，所述单体选自：
SEQ ID NO1：7HAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO2：7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO4：7HAEGT FTSDV SSYLE CQAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO5：7HAEGT FTSDV SSYLE GCAAK EFIAW LVKGR G37，
SEQ ID NO6：7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37，和
SEQ ID NO7：7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LCKGR G37。
3.胰高血糖素样肽-1类似物二聚体，其特征在于，所述二聚体由两个权利要求1或2所述的单体连接形成，形成所述二聚体的单体可以相同或不同。
4.如权利要求3所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体，其特征在于，所述二聚体由所述单体通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成。
5.权利要求3-4任一项所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。
6.权利要求3-4任一项所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-2任一项所述的胰高血糖素样肽-1类似物单体或权利要求3-4任一项所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包含一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自：水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水和渗透压调节剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性填充剂选自以下的一种或几种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为生理可接受的酸、碱和/或盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自以下的一种或几种：
枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸或盐酸，
氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵，
碳酸钠或碳酸钾或碳酸铵盐，碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵盐。
13.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为选自以下的一种或几种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，
所述渗透压调节剂选自氯化钠和/或氯化钾。
15.根据权利要求7-14任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干粉针剂或溶液注射剂。
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