CN102718801A

CN102718801A - 一种环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法

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Publication number: CN102718801A
Application number: CN2011100784890A
Authority: CN
Inventors: 李润涛; 葛泽梅; 孙崎; 罗来春; 程铁明
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2011-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2012-10-10

Abstract

本发明涉及一种环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法，主要是利用哌嗪类似物自身作碱，采用无水乙腈作反应溶剂，通过控制反应条件，获得过饱和溶液，直接放置析晶，得到色谱纯的产品，使用本发明的方法避免了无机碱的使用，从而简化了后处理操作并解决了产物中无机碱或无机盐残余的问题，并且极大的缩短了反应时间并简化了操作，提高了生产效率。

Description

一种环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法，特别是一种如式I所示的环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法。

背景技术

环磷酰胺季铵盐衍生物，以(氯化3-甲基-9-(2-氧-2λ⁵-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷)(3，9-Diaza-6-azoniaspiro[5.5]undecane，3-methy1-9-(tetrahydro-2-oxido-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-y1)-，chloride(1∶1))为代表，作为近几年新研制的环磷酰胺类抗肿瘤新药，主要用于治疗各种癌症。

在中国专利申请号为200310100346.0，名称为环磷酰胺季铵盐衍生物及其合成和应用的专利文献中，公开了一种环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法：其是将环磷酰胺0.56g(2mmol)和相同摩尔的甲基哌嗪混合于10ml无水乙醇中，加入1.5g NaHCO₃粉末为缚酸剂，搅拌回流6小时。冷却后过滤除去固体，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯洗涤除去未反应的原料即得粗品，粗品的收率63.4％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色针状结晶，而实际收率约为25％。

目前，一般季铵盐类化合物都面临分离提纯困难，重结晶条件难以摸索和掌握，收率和纯度不高等问题，而前述方法也没有克服这些难点，其不足之处在于：反应所需的时间长，使用溶剂多，使用了大量的无机碱，操作繁琐(后处理包括至少一次的浓缩，各两次的过滤、洗涤和烘干)，重结晶收率低，并且产品易有无机碱(盐)残余。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种新的合成方法，避免了无机碱或无机盐的引入，减少反应溶剂用量，缩短反应时间，简化操作，提高最终产物的收率和纯度。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种环磷酰胺季铵盐衍生物的合成方法：

其中，X选自N、C、O或S，R₁、R₂和R₃各自独立地选自-H、-CH₃、-C₂H₅或-CH₂Ph；具体的，包含以下步骤：

A、将环磷酰胺II和过量的哌嗪类似物III溶于无水乙腈中，进行加热搅拌，得淡黄色澄清反应液；

B、将得到的淡黄色澄清反应液静置，析出大量白色结晶；

C、白色结晶进行抽滤，烘干得白色固体，即为最终所要的式I化合物。

其中步骤C中所述静置析出的白色结晶，可在抽滤后用无水乙腈洗涤，烘干得白色固体。

其中反应中加入的哌嗪类似物III与环磷酰胺II的投料摩尔比为1-2.5∶1，优选1/1、1.25/1、1.5/1、1.75/1、2/1、2.25/1或2.5/1。

其中搅拌反应是在60℃至回流温度之间，优选在60℃、70℃或回流温度下进行。

其中反应时间为1-4h，优选1h、1.5h、2h、3h或4h。

其中无水乙腈的用量(ml)与环磷酰胺II的摩尔数(mmol)之比为0.5-1，优选0.5、0.75或1。

更优选的，哌嗪类似物III与环磷酰胺II的投料摩尔比为2.25/1；搅拌反应是在70℃下搅拌1.5h；无水乙腈的用量(ml)与环磷酰胺II的摩尔数(mmol)之比为0.5。

制备产生的废液，所含主要成分是溶剂乙腈和原料哌嗪类似物及其盐酸盐，可将其碱化后，减压蒸馏，可以分别回收乙腈和哌嗪类似物，以供重复使用。

本发明的制备方法优点在于：

1.利用哌嗪类似物自身作碱，避免了无机碱的使用，从而简化了后处理操作并解决了产物中无机碱或无机盐残余的问题；

2.采用无水乙腈作反应溶剂，通过控制反应条件，获得过饱和溶液，直接放置析晶，得到色谱纯的产品，极大的缩短了反应时间和简化了操作，提高了生产效率，制得产物的实际收率为36.5％～62.6％，相较于原有技术所得实际收率24％-29％有明显的提高。

3.本发明制备方法所产生废液可进行处理后再利用，极大减少了对环境的危害，并节约了成本。

具体实施方式

本发明提供的制备方法是将环磷酰胺和过量的哌嗪类似物混合于无水乙腈中，控制溶剂用量、反应时间、反应温度和原料投料比等反应条件得到澄清反应液，静置析出白色结晶，得到式I化合物的纯品。

下面结合具体实施例，对上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。

实施例1氯化3-甲基-9-(2-氧-2λ⁵-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷的合成

反应式

其配料如下表所示：

环磷酰胺111.6g(400mmol)和甲基哌嗪90.1g(900mmol)溶于200ml无水乙腈，70℃搅拌反应1.5小时，得淡黄色澄清反应液，静置析出大量白色结晶，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干得白色固体。重复三次，分别得产品77.6g，80.9g和81.3g，收率分别为59.7％，62.3％和62.6％，mp(分解)222～224℃。元素分析C₁₂H₂₆ClN₄O₂P，理论值％：C 44.38，H 8.07，N 17.25；实测值C 44.13，H 8.07，N 17.26。¹H NMR(400 MHz，D₂O)δ4.18-4.33(m，2H)，3.44-3.50(m，12H)，3.07-3.26(m，2H)，2.77(m，4H)，2.27(s，3H)，1.77-1.82(m，2H)。¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ69.97，58.26，46.74，43.81，40.66，37.49，25.40。³¹P NMR(121.5MHz，D₂O)δ13.225。

实施例2

将环磷酰胺11.2g(40mmol)和甲基哌嗪7.0g(70mmol)溶于40ml无水乙腈，加热回流2小时，放置结晶，得白色固体4.75g，收率为36.5％。

实施例3

将环磷酰胺11.2g(40mmol)和甲基哌嗪7.0g(70mmol)溶于20ml无水乙腈，60℃搅拌反应4小时，放置，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干得白色固体5.66g，收率为43.5％。

实施例4

将环磷酰胺11.2g(40mmol)和甲基哌嗪10.0g(100mmol)溶于20ml无水乙腈，70℃搅拌反应4小时，放置，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干得白色固体6.67g，收率为51.3％。

实施例5

将环磷酰胺11.2g(40mmol)和甲基哌嗪9.0g(90mmol)溶于20ml无水乙腈，70℃搅拌反应2小时，放置，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干，得白色固体6.40g，收率为49.2％。

实施例6

将环磷酰胺11.2g(40mmol)和甲基哌嗪9.0g(90mmol)溶于20ml无水乙腈，70℃搅拌反应1.5小时，放置结晶，得白色固体6.65g，收率为51.2％。

实施例7 氯化(2-氧-2λ⁵-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成

将环磷酰胺11.16g(40mmol)和吗啉7.84g(90mmol)溶于20ml无水乙腈，70℃搅拌反应1.5小时，得无色澄清反应液，静置析出大量白色结晶，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干得白色固体6.88g，收率55.2％，mp：236-237℃。¹H NMR(400 MHz，D₂O)δ4.40-4.18(m，2H)，4.00(m，4H)，3.55(m，12H)，3.35-3.07(m，2H)，1.81(m，2H)。

实施例8 氯化顺-3，4-二甲基-9-(2-氧-2λ⁵-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成

将环磷酰胺11.16g(40mmol)和顺-2，6-二甲基吗啉10.37g(90mmol)溶于20ml无水乙腈，70℃搅拌反应1小时，得无色澄清反应液，静置析出大量白色结晶，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干得白色固体8.27g，收率60.8％，mp：246-247℃。¹H NMR(400 MHz，D₂O)δ4.33-4.06(m，4H)，3.67(m，4H)，3.43(m，6H)，3.24-3.03(m，2H)，2.97(m，2H)，1.83-1.65(m，2H)，1.13(d，J＝6.2 Hz，6H)。

实施例9 氯化9-甲基-3-(2-氧-2λ⁵-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成

将环磷酰胺11.16g(40mmol)和4-甲基哌啶8.93g(90mmol)溶于20ml无水乙腈，70℃搅拌反应1小时，得无色澄清反应液，静置析出大量白色结晶，抽滤，无水乙腈洗涤，烘干得白色固体6.73g，收率52.0％，mp：234-235℃。¹HNMR(400 MHz，D₂O)δ4.38-4.12(m，2H)，3.67(m，2H)，3.40(m，8H)，3.28-3.02(m，4H)，1.74(m，5H)，1.53(m，2H)，0.90(d，J＝6.0Hz，3H)。

为进一步证明本发明相较其他一些处理方法及现有方法所具有的优点，还提供一些对比实验以进一步说明。

对比例1

采用乙醇作为溶剂，是采用CN200310100346.0所述方法，即将环磷酰胺111.6g(400mmol)和甲基哌嗪40.1g(400mmol)溶于800ml无水乙醇，加入NaHCO₃134.4g(1600mmol)粉末为缚酸剂，搅拌回流6小时。冷却后过滤除去固体，滤液浓缩至干，乙醇-乙酸乙酯重结晶，析出白色固体，抽滤，洗涤，烘干。母液浓缩，再次结晶。平行实验三批，分别得产品31.7g，35.98g和38.05g，收率分别为24.4％，27.7％和29.3％。

对比例2

采用丙酮作为溶剂，将环磷酰胺11.2g(40mmol)和甲基哌嗪4.0g(40mmol)溶于20ml无水丙酮，加热回流3小时，白色混浊，放置冷却。抽滤，丙酮洗涤，烘干，得白色疏松固体2.63g，收率20.2％。

对比例3

无溶剂反应，将环磷酰胺7.0g(25mmol)和甲基哌嗪2.5g(25mmol)置于50ml圆底烧瓶中，60℃反应2小时后，呈粘稠胶状。停止反应，加入20ml二氯甲烷，搅匀至黄色澄清，放置，析出白色固体，抽滤，洗涤，烘干。母液放置再次结晶。两次结晶共得产品1.87g，收率23.0％。

由以上对比例可以看出采用本发明的制备方法相较对比试验确实具有突出的实质性特点和显著的技术进步，并非是进行所属领域的公知常识的简单替换所能达到的。

Claims

1.一种环磷酰胺季铵盐衍生物的制备方法，

B、将得到的淡黄色澄清反应液静置，析出大量白色结晶；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤C中所述静置析出的白色结晶，抽滤后用无水乙腈洗涤，烘干得白色固体。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中反应中加入的哌嗪类似物III与环磷酰胺II的投料摩尔比为1-2.5∶1，优选1/1、1.25/1、1.5/1、1.75/1、2/1、2.25/1或2.5/1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于搅拌反应是在60℃至回流温度之间，优选在60℃、70℃或回流温度下进行。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应时间为1-4h，优选1h、1.5h、2h、3h或4h。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于无水乙腈的用量(ml)与环磷酰胺II的摩尔数(mmol)之比为0.5-1，优选0.5、0.75或1。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于加入的哌嗪类似物III与环磷酰胺II的投料摩尔比为2.25/1；搅拌反应是在70℃下搅拌1.5h；无水乙腈的用量(ml)与环磷酰胺II的摩尔数(mmol)之比为0.5。

8.如权利要求1所述的制备方法，制备产生的废液，将其碱化后，减压蒸馏，分别回收乙腈和哌嗪类似物，重复使用。