CN102675165A - 一种n-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法 - Google Patents
一种n-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种N-苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制备方法：以邻氨基醇为原料，先后经过苄氧羰基保护、光延反应(Mitsunobu)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氧化反应及氨解反应制得N-苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺，该方法不但原料无毒易得，操作简便，重现性好，而且产率较高，是目前合成氨基烷基磺酰胺的最有效方法。所得到的化合物可以作为酶的抑制剂、制备磺酰肽的原料等。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法。
背景技术
2-氨基烷基磺酰胺是一类具有重要生物功能的有机小分子化合物，该类化合物被广泛用作酶的抑制剂。例如，可作为野生型非核苷HIV-1的抑制剂(Piscitelli, F.; Coluccia, A.; Brancale, A.; Regina, G. L.; Sansone, A.; Giordano, C.; Balzarini, J.; Maga, G.; Zanoli, S.; Samuele, A.; Cirilli, R.; Torre, F. L.; Lavecchia, A.; Novellino, E.; Silvestri, R. J. Med.Chem. 2009, 52, 1922)，凝血酶抑制剂(Lowik, D. W. P. M.; Liskamp, R. M. J. Eur. J. Org. Chem. 2000, 1219)等。2-氨基烷基磺酰胺也是天然蛋白氨基酸的一类具有四面体结构的重要类似物(Moree, W. J.; van der Marel, G. A. van Boom, J. H.; Liskamp, R. M. J. Tetrahedron, 1993, 49, 11055)，N-保护的2-氨基烷基磺酰胺是合成磺酰肽及一些杂交肽的重要原料和单体(He, F. D.; Meng, F. H.; Song, X. Q.; Hu, W. X.; Xu, J. X. Org. Lett. 2009, 17, 3922; Meng, F. H.; He, F. D.; Song, X. Q.; Zhang, L. L.; Hu, W. X.; Liu, G.; Xu, J. X. Amino Acids, 2011, online published.)。磺酰肽作为天然肽的另一类具有四面体结构的含硫类似物,可以模拟酯键和酰胺键水解的过渡态，因此也被广泛用于酶抑制剂及诱导抗体酶的半抗原(.Moree, W. J.; van der Marel, G. A.; Liskamp, R. M. J. Tetrahedron Lett. 1991 , 32(3),409; Gennari, C.; Longari, C.; Ressel, S.; Salonm B.; Piarulli, U.; Ceccarelli, S.; Mielgo, A. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2437; Xu, J. X. Chin J. Org. Chem. 2003, 23, 1; Carson, K. G.; Schwender, C. F.; Shroff, H. N.; Cochran, N. A.; Gallant, D. L.; Briskin, M. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 711)。
具有不同结构的2-氨基烷基磺酰胺将表现出不同的生物功能，因此开发一种有效合成结构多样性的2-氨基烷基磺酰胺的方法非常重要。N-保护的2-氨基烷基磺酰胺已报道的制备方法包括：以N-保护的氨基酸为起始原料，先后经过还原反应、酯化反应、亲核取代反应及氧化反应制得氨基烷基磺酸，再与光气或三光气反应得到相应的氨基烷基磺酰氯，该氨基烷基磺酰氯可直接氨解/胺解制得N-保护的氨基烷基磺酰胺(Brouwer, A.J.; Monnee, M. C. F. ; Liskamp, R. M. J. Synthesis, 2000, 1579)；或者也可以将氨基烷基磺酰氯与叠氮化钠反应制成氨基烷基磺酰基叠氮化物再经过还原反应制得N-保护的氨基烷基磺酰胺 (Rijkers, D. T. S.; Merkx, R.; Yim, C. B.; Brouwer, A. J.; Liskamp, R. M. J. J. Pept. Sci. 2010, 16, 1-5)；还可通过Staudinger反应制得N-保护的氨基烷基磺酰胺(Brouwer, A. J; Merkx, R.; Dabrowska, K.;Rijkers, D. T. S.; Liskamp, R. M. J. Synthesis 2005, 455)；或者以N-保护的氨基醇为起始原料，将其转化成氨基烷基磺酸，再与二氯亚砜或草酰氯反应制得氨基烷基磺酰氯，然后氨解制得N-保护的氨基烷基磺酰胺(He, F. D.; Meng, F. H.; Song, X. Q.;.Hu, W. X.; Xu, J. X. Org. Lett. 2009, 17, 3922. Hara, T.; Durell, S. R.; Myers, M.C.; Appella, D. H.,J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1995)；或者以N-保护的氨基酸为起始原料，先后经过还原反应、酯化反应、亲核取代反应或一步Mitsunobu反应制得乙酸氨基硫醇酯，再通过氯化砜或者氯气将其氧化成氨基烷基亚磺酰氯，该氨基烷基亚磺酰氯经过氨解及氧化反应得到N-保护的氨基烷基磺酰胺(Lowik, D. W. P. M.; Liskamp, R. M. J. Eur. J. Org. Chem. 2000, 1219; Moree, W. J.; van der Marel, G. A.; Liskamp, R. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 5157)；或者以N-保护的氨基醇为起始原料，经过Mitsunobu反应制得乙酸氨基硫醇酯，再通过氯化砜将其氧化成氨基烷基亚磺酰氯，该氨基烷基亚磺酰氯经过氨解及氧化反应得到N-保护的氨基烷基磺酰胺(Moree, W. J.; van der Marel, G. A.; Liskamp, R. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 5157); 或者以邻氨基硫醇为起始原料制得二硫醚类化合物，再经过氯气氧化成磺酰氯或者亚磺酰氯，磺酰氯进一步氨解或亚磺酰氯氨解后再经过氧化反应制得N-保护的氨基烷基磺酰胺(Moree, W. J.; van Gent, L. C.; van der Marel, G. A.; Liskamp, R.M. J. Tetrahedron 1993, 49, 1133; Moree, W. J.; van der Marel, G. A.；Liskamp, R. M. J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6389; Luisi, G. Calcagni, A. Pinnen, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2391)。
以上方法均存在反应路线长，后处理麻烦，产率低以及重现性差等缺点，不利于大规模生产。特别是在制备方法中，有的还用到了光气、三光气、氯气、氯化砜等有毒甚至剧毒试剂，而且以邻氨基醇为原料在制备氨基烷基磺酸的过程中，由于氨基烷基磺酸本身是一种内盐，性质与无机盐很相似，后处理麻烦，且会导致产物在除盐过程中损失严重。
发明内容
本发明是为了解决现有的制备2-氨基烷基磺酰胺的工艺复杂，后处理麻烦，产率低以及重现性差，不利于大规模生产的技术问题，提供一种原料简单易得，不需要繁琐的操作，适合于大规模工业生产的2-氨基烷基磺酰胺的制备方法。
本发明的目的是提供一种N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，步骤包括：
S1：以式[1] 所示的邻氨基醇为原料，与氯甲酸苄酯反应得到N-苄氧羰基-2-氨基醇；
S2：将步骤S1所得N-苄氧羰基-2-氨基醇与硫代乙酸经过光延反应（Mitsunobu）得到氨基硫醇的乙酸酯；
S3：将步骤S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亚胺氧化得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；
S4：将步骤S3所得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯经过氨解得式[5]所示的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺；
其中，所述R选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、芳氧烷基中的一种。
反应式示例为：
其中，R选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、芳氧烷基中的一种。
其中，烷基包括链烷基和环烷基，环烷基和芳基可以是骈环。
其中，芳烷基、芳氧烷基、烷氧基烷基和烷胺基烷基中的烷基也都包括环烷基。
其中，链烷基优选具有1～16个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基等。进一步优选具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1～8个碳原子的直链或支链烷基。
环烷基优选具有3～12个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
芳基优选具有6～15个碳原子的芳基。优选为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、取代萘基等。
芳烷基优选具有7～15个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、取代苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、联苯甲基、取代萘甲基等。
芳氧烷基优选具有7～15个碳原子的芳氧烷基。优选为苯氧甲基、取代苯氧甲基、1-萘氧甲基、2-萘氧甲基、联苯氧甲基、取代萘氧甲基等。
烷氧基烷基优选具有2～15个碳原子的烷氧基烷基。优选为甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基等。
烷胺基烷基优选具有2～15个碳原子的烷胺基烷基。优选为甲胺甲基、甲胺乙基、甲胺丙基、甲胺丁基、甲胺戊基、甲胺己基、1-甲胺基乙基、1-甲胺基丙基、2-甲胺基丙基、乙胺甲基、乙胺乙基、乙胺丙基、乙胺丁基、乙胺戊基、乙胺己基、丙胺甲基、丙胺乙基、丙胺丙基、丙胺丁基、丙胺戊基、丙胺己基等。
进一步优选R为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，最优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基中的一种。
本发明的优点和积极效果：
本发明以邻氨基醇为原料，经过氨基保护、光延反应、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氧化及氨解反应制得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺，该方法不但原料无毒易得，且操作简便，重现性好，产率较高，可以用于合成结构多样性的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺，适合于大规模工业化生产，对于磺酰胺的研究与应用具有十分重要的意义。
本发明制得的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺，具有较高的生物活性，具有潜在的医用价值和合成应用价值，可以作为酶的抑制剂、抗菌剂、植物生长调节剂、制备抗体酶的半抗原、合成磺酰肽及杂交肽的原料等。
具体实施方式
本发明提供了一种N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，步骤包括：
S1：以式[1] 所示的邻氨基醇为原料，与氯甲酸苄酯反应得到N-苄氧羰基-2-氨基醇；
S2：将步骤S1所得N-苄氧羰基-2-氨基醇与硫代乙酸经过光延反应（Mitsunobu）得到氨基硫醇的乙酸酯；
S3：将步骤S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亚胺氧化得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；
S4：将步骤S3所得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯经过氨解得式[5]所示的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺；
其中，所述R选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、芳氧烷基的一种。
优选，邻氨基醇为光活性的氨基醇。
优选，步骤S1中，N-苄氧羰基-2-氨基醇的制备，邻氨基醇与氯甲酸苄酯的反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙腈、或乙酸乙酯中的一种或两种的混和物。步骤S1的反应温度为-30 oC～0 oC，邻氨基醇与氯甲酸苄酯一般反应6～12小时,后分离提纯得N-苄氧羰基保护的邻氨基醇即N-苄氧羰基-2-氨基醇，分离提纯的方法本发明没有限制，可以采用本领域技术人员公知的各种方法，例如用硅胶柱色谱分离提纯。
优选，步骤S2中，光延反应，反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、石油醚或乙酸乙酯中的一种。步骤S2的反应条件为-30 oC～20 oC的温度下搅拌。
优选，步骤S2包括将三苯基膦(Ph3P) 与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应，后与步骤S1所得的N-苄氧羰基-2-氨基醇及硫代乙酸反应得氨基硫醇的乙酸酯。例如可以让三苯基膦(Ph3P) 与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应生成白色固体后，再将步骤S1所得N-苄氧羰基保护的邻氨基醇与硫代乙酸的混和溶液缓慢滴加到反应体系中反应12小时。停止反应，减压除去第二溶剂得粘油，该粘油用少量乙酸乙酯溶解后，加入大量石油醚，将有大量白色固体三苯氧膦析出，过滤，剩余部分用柱色谱进行分离得产物乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯。
优选，步骤S3中，氧化在第三溶剂中进行，所述第三溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中的一种。步骤S3中的氧化温度为-10 oC～20 oC。例如可以为将N-氯代丁二酰亚胺加入到HCl和乙腈(MeCN)的混和溶液中，冷却到-10oC～20 oC，将步骤S2所得乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯溶于MeCN中，在-10oC～20 oC以下滴加到体系中，反应结束后, 加入异丙醚(IPE)稀释，取有机相用NaCl溶液洗涤后，用无水Na2SO4干燥，减压除去第三溶剂得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯。
优选，步骤S4中，氨解在第四溶剂中进行，所述第四溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯中的一种。步骤S4的反应温度为-30oC～0 oC。例如可以为N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯用无水CH2Cl2稀释后，在-30oC～0 oC条件下缓慢滴加到25%的浓氨水中，反应结束后，除去第四溶剂，后用乙醇或水重结晶得2-氨基烷基磺酰胺。
具体步骤可以为：
a.将50 mmol邻氨基醇溶于第一溶剂中，在-30 oC～0°C oC条件下，向其中缓慢d加氯甲酸苄酯,后加入250 mmol三乙胺(Et3N),常温搅拌12-24 h，后减压除去第一溶剂，用硅胶柱色谱分离提纯得N-苄氧羰基保护的邻氨基醇；
b.在-30°C～20°C 条件下，将40 mmol三苯基膦(Ph3P) 溶于无水THF中，后缓慢滴加到含有40 mmol偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的无水四氢呋喃(THF)溶液中，然后在-30 oC～20 oC 条件下反应1～2 h得反应体系，将步骤a所得N-苄氧羰基保护的邻氨基醇20 mmol与40 mmol硫代乙酸(HSAc)的无水THF溶液缓慢添加到反应体系中，在-30 oC～20 oC 条件下搅拌12～24 h，减压除去第二类溶剂，后用少量乙酸乙酯溶解后，加入大量石油醚，析出三苯氧膦，过滤，后用柱色谱进行分离得产物乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯；
c.将120 mmol N-氯代丁二酰亚胺加入到HCl和乙腈(MeCN)的混和溶液中，冷却到-10oC～20 oC，将步骤b所得乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯30 mmol溶于MeCN中，在-10oC～20 oC以下滴加到体系中，继续保持反应温度低于-10oC～20 oC搅拌1～2小时后, 加入异丙醚(IPE)稀释，有机相用NaCl溶液洗涤后，用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；
d.将步骤c所得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯用无水CH2Cl2稀释后，在-30oC～0 oC条件下缓慢添加到浓氨水中，搅拌12～24h后，除去溶剂，后用乙醇或水重结晶得2-氨基烷基磺酰胺。
其中，邻氨基醇、氯甲酸苄酯、三乙胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯和N-氯代丁二酰亚胺均可以市售也可以按文献方法制备。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。
实施例1-5分别制得下述R基团的5a～5e的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺
5a：R = H;
5b： R = Me；
5c： R = i Pr；
5d： R = i Bu；
5e： R =Bn；
实施1
(1)将50 mmol 的乙醇胺作为邻氨基醇溶于165 mL CH2Cl2中，在0 oC条件下，向该体系中滴加8.6 mL (10.2 g, 60 mmol) 氯甲酸苄酯,随后再加入35 mL (25.3 g, 250 mmol) Et3N,常温搅拌过夜，停止反应，减压除去溶剂得油状物，用硅胶柱色谱进行分离提纯得到N-苄氧羰基保护的邻氨基醇。
(2)在-10oC 条件下，将Ph3P (10.48 g, 40 mmol)溶于48 mL无水THF中，将其缓慢滴加(大于30 min 滴完)到24 mL 含有偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD) (8.0 g, 40 mmol)的无水THF溶液中，然后在-10oC 条件下反应0.5 h，在反应过程中将有白色沉淀生成。随后将N-苄氧羰基保护的邻氨基醇(20 mmol)与HSAc (3.04 g, 40 mmol) 的无水THF溶液48 mL缓慢滴加到反应体系中(大于45 min 滴完)，在-10 oC 条件下搅拌过夜。停止反应，减压除去溶剂得粘油，该粘油用少量乙酸乙酯溶解后，加入大量石油醚，将有大量白色固体三苯氧膦析出，过滤，剩余部分用柱色谱进行分离得产物乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯。
(3)将NCS (16 g, 120 mmol)加入到2 M HCl (8 mL)和MeCN (40 mL)的混和溶液中，冷却到10 oC，将乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯(30 mmol)溶于MeCN (8 mL)中，在20 oC以下滴加到体系中，继续保持反应温度低于20 oC搅拌30 min后, 加入异丙醚(IPE) (156 mL)稀释，有机相用NaCl溶液洗涤(12％, 3′78 mL)后，用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得产物N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯。
(4)将N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯用无水CH2Cl2(20 mL)稀释后，在-10 oC条件下缓慢滴加到浓氨水(100 mL)中，搅拌1h后，停止反应，除去溶剂得粗产物，用乙醇或水重结晶得产物2-苄氧羰基氨基乙基磺酰胺5a。白色针状固体，产率81%，熔点138.5-140oC，Lit. m.p. 138.5-140 oC (He, F. D.; Meng, F. H.; Song, X. Q.;. Hu, W. X.; Xu, J. X. Org. Lett. 2009, 17, 3922). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 3.40 (dt, J = 6.8, 7.0 Hz, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 6.90 (s, 2H, NH2), 7.30-7.39 (m, 6H, ArH, NH).13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6) δ: 36.2, 54.4, 66.0, 128.2, 128.3, 128.8, 137.4, 156.5.
实施例2
(S)-2-苄氧羰基氨基丙基磺酰胺5b的制备
采用与实施例1相同的方法制备(S)-2-苄氧羰基氨基丙基磺酰胺5b，不同的是步骤(1)中所用邻氨基醇为(S)-丙氨醇，得无色针状固体，产率63%，熔点150-151 oC， [α]20 D = +10.8 (c, 1.0, MeOH). IR v (cm-1): 1668 (C=O), 1342 & 1142 (SO2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 3.04 (dd, J = 7.5, 13.9 Hz, 1H in CH2SO2), 3.25 (dd, J = 5.3, 13.9 Hz, 1H in CH2SO2), 4.01( ddq, J = 5.3, 13.9, 7.5 Hz, 1H, CHN), 5.03 (s, 2H, OCH2), 6.90 (s, 2H, NH2), 7.28-7.42 (m, 6H, ArH & NH); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d: 20.4, 43.2, 59.8, 65.3, 127.7, 127.8, 128.3, 137.0, 155.2; HRMS (ESI) Calcd. for C11H17N2O4S [M+H]+ m/z 273.0904; Found 273.0902.
实施例3
(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基丁基磺酰胺5c的制备
采用与实施例1相同的方法制备(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基丁基磺酰胺5c，不同的是步骤(1)中所用邻氨基醇为(S)-缬氨醇，得白色固体, 产率为80%。熔点 113-114oC. [α]20 D = +17.2 (c, 1.0, MeOH). IR v (cm-1): 1696 (C=O), 1327 & 1143 (SO2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d: 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H, 2CH3), 1.81-1.90 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2SO2), 3.85-3.94 (m, 1H, CHN), 5.03 (s, 2H, OCH2), 6.81 (s, 2H, NH2), 7.30-7.36 (m, 6H, ArH & NH); 13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) d: 17.3, 18.6, 31.6, 51.9, 56.0, 65.1, 127.5, 127.6, 128.3, 137.2, 155.8; HRMS (ESI, m/z ) Calcd. for C13H21N2O4S [M+H]+ m/z 301.1217; Found 301.1214.
实施例4
(S)-2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊基磺酰胺5d的制备
采用与实施例1相同的方法制备 (S)-2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊基磺酰胺5d，不同的是步骤(1)中所用邻氨基醇为(S)-亮氨醇，得白色固体, 产率为70%。 熔点 128-129oC. [α]20 D = -7.5 (c, 1.0, MeOH). IR v (cm-1): 1683 (C=O), 1326 & 1152 (SO2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d: 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2CH3), 1.42-1.48 (m, 2H, CHCH 2 ), 1.56-1.65 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.04 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H in CH2SO2), 3.22 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H in CH2SO2), 3.94-4.05 (m, 1H, CHN), 5.02 (s, 2H, CH2Ph), 6.81 (s, 2H, NH2), 7.29-7.36 (m, 6H, ArH & NH); 13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) d: 21.4, 23.1, 24.1, 42.7, 45.4, 59.2, 65.1, 127.5, 127.7, 128.2, 137.1, 155.5; HRMS (ESI) Calcd. for C14H22N2O4S [M+H]+ m/z 315.1373; Found 315.1370.
实施例5
(S)-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基磺酰胺5e
采用与实施例1相同的方法制备(S)-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基磺酰胺5e，不同的是步骤(1)中所用邻氨基醇为(S)-苯丙氨醇，得白色固体, 产率为74%。熔点 168-169oC. Lit. m.p. 168-170 oC (He, F. D.; Meng, F. H.; Song, X. Q.;. Hu, W. X.; Xu, J. X. Org. Lett. 2009, 17, 3922). [α]20 D = -14.4 (c, 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d: 2.81 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H in PhCH2 ), 3.02 (dd, J = 5.1, 13.6 Hz, 1H in PhCH2), 3.14 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H in CH2SO2), 3.25 (dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H in CH2SO2), 4.15 (m, 1H, NCH), 5.0 (s, 2H, OCH2), 6.90 (s, 2H, NH2), 7.20?7.40 (m, 11H, ArH & NH); 13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) d: 39.2, 48.7, 58.1, 65.0, 126.2, 127.3, 127.6, 128.1, 128.2, 129.2, 137.1, 138.0, 155.3。
Claims (8)
1.一种N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，步骤包括，
S1：以式[1] 所示的邻氨基醇为原料，与氯甲酸苄酯反应得到N-苄氧羰基-2-氨基醇；
S2：将步骤S1所得N-苄氧羰基-2-氨基醇与硫代乙酸经过光延反应（Mitsunobu）得到氨基硫醇的乙酸酯；
S3：将步骤S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亚胺氧化得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；
S4：将步骤S3所得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯经过氨解得式[5]所示的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺；
其中，所述R选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、芳氧烷基中的一种。
2.如权利要求1所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述邻氨基醇为光活性的氨基醇。
3.如权利要求1所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，邻氨基醇与氯甲酸苄酯的反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙腈、或乙酸乙酯中的一种或两种的混和物；
所述步骤S1的反应温度为-30 oC～0 oC，反应时间为6～12小时。
4.如权利要求1所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，光延反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、石油醚或乙酸乙酯中的一种；所述步骤S2的反应条件为-30 oC～20 oC的温度下搅拌。
5.如权利要求1所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括将三苯基膦(Ph3P) 与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应，后与步骤S1所得的N-苄氧羰基-2-氨基醇及硫代乙酸反应得氨基硫醇的乙酸酯。
6.如权利要求1所述的N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氧化在第三溶剂中进行，所述第三溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中的一种；所述步骤S3中的氧化反应温度为-10 oC～20 oC，氧化反应时间为1～2小时。
7.如权利要求1所述的N-苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤 S4中，氨解在第四溶剂中进行，所述第四溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯中的一种；所述步骤S4的反应温度为-30 oC～0 oC，反应时间为12～24小时。
8.如权利要求1所述的N-苄氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：
a.将50 mmol邻氨基醇溶于第一溶剂中，在-30 oC～0 oC 条件下，向其中缓慢滴加氯甲酸苄酯,后加入250 mmol三乙胺(Et3N),常温搅拌12～24 h，后减压除去第一溶剂，用硅胶柱色谱分离提纯得N-苄氧羰基保护的邻氨基醇；
b.在-30 oC～20 oC 条件下，将40 mmol三苯基膦(Ph3P) 溶于无水四氢呋喃(THF)中，后缓慢滴加到含有40 mmol偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的无水四氢呋喃溶液中，然后在-30 oC～20 oC条件下反应1～2 h得反应体系，将步骤a所得N-苄氧羰基保护的邻氨基醇20 mmol与40 mmol硫代乙酸(HSAc)的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应体系中，在-30 oC～20 oC 条件下搅拌12～24 h，减压除去溶剂，后用少量乙酸乙酯溶解后，加入大量石油醚，析出三苯氧膦，过滤，后用柱色谱进行分离得乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯；
c.将120 mmol N-氯代丁二酰亚胺加入到HCl和乙腈(MeCN)的混和溶液中，冷却到-10oC～20 oC得反应体系，将步骤b所得乙酸N-苄氧羰基-2-氨基硫醇酯30 mmol溶于乙腈中，在-10 oC～20 oC以下滴加到反应体系中，继续保持反应温度在-10 oC～20 oC 搅拌1～2小时, 后加入异丙醚(IPE)稀释，取有机相用NaCl溶液洗涤，后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；
d.将步骤c所得N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯用无水CH2Cl2稀释后，在-30 oC～0 oC条件下缓慢添加到浓氨水中，搅拌12～24h后，除去溶剂，后用乙醇或水重结晶得2-氨基烷基磺酰胺。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120919 |