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CN102665559A - 用于可视化目标癌组织的激发、检测和投射系统 - Google Patents

用于可视化目标癌组织的激发、检测和投射系统 Download PDF

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CN102665559A CN2010800582854A CN201080058285A CN102665559A CN 102665559 A CN102665559 A CN 102665559A CN 2010800582854 A CN2010800582854 A CN 2010800582854A CN 201080058285 A CN201080058285 A CN 201080058285A CN 102665559 A CN102665559 A CN 102665559A
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Abstract

一种系统，用于在对患者进行处理以使得病变组织和健康组织提供不同浓度的荧光标记物质之后，在视觉上区分病变组织和健康组织。光源利用激发光照射目标组织。检测器检测从目标组织返回的光，控制器根据表示不同浓度的测量特性来确定返回光的特征。光投射器响应于所确定的返回光的特征来投射具有预定提示的光。

Description

用于可视化目标癌组织的激发、检测和投射系统
技术领域
本发明大体涉及利用荧光标记进行癌组织的光学检测，尤其涉及一种用于在视觉上加亮标记组织以辅助外科医生的切除手术的光学系统。
背景技术
对于进行诸如外科切除等的治疗，已使用荧光标记来区分病变组织和健康组织。由于光动力物质具有聚集在肿瘤细胞中以使得可以使用荧光来检测癌细胞的特性，已使用光动力物质。这类物质之一是5-氨基酮戊酸(5-ala)，所有细胞都可以吸收5-氨基酮戊酸，其中，健康细胞快速消除5-氨基酮戊酸，但是在癌细胞中，5-氨基酮戊酸转换成荧光物质原卟啉IX。在用于清除肿瘤的手术期间，向该组织提供激发光，并且所得到的荧光区域标记出要被清除的癌。已知的另一光敏物质是阿拉巴马州伯明翰的Axcan Pharma作为
Figure BDA00001790764800011
所销售的卟吩姆钠(porfimer sodium)。
由于组织中的光敏物质的低浓度，在病变组织中产生的荧光的量可能低。因此，外科医生可能难以看见包含标记物质的所有区域。在诸如脑等的特定器官的手术中，希望精确确定癌组织和健康组织之间的边界，从而使得可以在不会影响任何健康组织的情况下切除所有癌组织。为了提高识别率，开发了比人眼具有更高灵敏度的用于感测荧光区域的电子系统。将感测到的荧光区域的图像呈现在显示屏或监视器上。然而，这类系统依然具有如下的缺点：外科医生在进行组织切除时必须估计监视器上所示出的区域实际位于患者哪里。
发明内容
本发明的优点是直接标识患者中存在的癌区域。在电子检测到荧光区域之后，本发明将编码的图像叠加至患者，这使得在视觉上容易区分癌组织和健康组织。
附图说明
图1是示出本发明的系统的第一实施例的框图。
图2示出在利用通过现有技术所获得的可视化标记标识病变组织的情况下包括健康组织和病变组织的目标组织。
图3示出在利用通过本发明所获得的可视化标记标识病变组织的情况下包括健康组织和病变组织的目标组织。
图4是示出本发明的激发模块的一个实施例的框图。
图5是示出本发明的检测模块的一个实施例的框图。
图6是示出本发明的检测模块的可选实施例的框图。
图7是示出在激发之后从目标组织所获得的光谱的能量图。
图8示出可用于检测是否存在发荧光的病变组织的带宽窗。
图9是示出本发明的投射模块的一个实施例的框图。
图10是本发明的一个优选方法的流程图。
图11是示出本发明的包含所有光生成功能模块和光接收功能模块的可选系统的框图。
图12是本发明的可通过图11的系统进行的可选方法的流程图。
具体实施方式
本发明的一种形式是光动力诊断(PDD)，在光动力诊断中，患者接收光敏物质，使得荧光物质集聚在病变癌细胞中。参考图1，在对患者11进行治疗时，使用PDD系统10。患者11具有在手术治疗期间所暴露的健康组织12和病变组织13。外科医生或其它专科医生使用裸眼14可看见这些组织。系统10通过使在系统10的视野FOV内能更好地看清病变组织13来辅助外科医生。
系统10包括可容纳在单个壳体15中或者可单独构成的数个相互关联的模块。第一模块20包括用于生成具有在病变组织13中激发荧光物质的波长的光的激发源。当光敏剂是5-ala时，激发源模块20提供可以通过蓝色激光器或LED生成的具有约420nM波长的蓝光。可以将蓝光直接照射在患者11上，或者使蓝光穿过诸如透镜或扩散器等光学器件照射在患者11上。
第二模块21包括响应于整个组织的确定位置上光敏物质的荧光发射的检测器。如下所述，可以使用扫描镜、CCD成像器或者任何其它已知技术来获得定位，以单独测量组织的各个不同区域。在5-ala的情况下，检测器模块21响应于例如波长为640nM的红光的发射。
第三模块22包括投射源，其中，投射源响应于来自检测器模块21的定位数据，以使用比来自病变组织的弱荧光发射更加容易看见的光照射检测到了病变组织的区域。优选地，投射源光的特征在于不同的颜色、强度或其它光学特性、提示(cue)或编码，从而使得外科医生能够分辨病变组织的边界。在一个优选实施例中，投射源模块22使用容易看见的亮绿色光照射病变组织13。视觉提示或图像编码的其它例子包括投射光的强度或颜色属性、或者投射光的图像模式随时间变化。
可以配置可选择的第四模块23，其中，第四模块23包括用于将治疗放射线导向检测到了病变组织13的点的治疗源。如本技术领域所已知的，治疗源模块23可以包括红色激光器，其中，红色激光以使病变细胞死亡的方式与标记物质相互作用。可以提供按钮或其它手动控件，从而使得仅在外科医生需要时才向治疗源供电。
控制器24与模块20～23耦接以协调操作以及处理和共享数据。可以将可选择的显示器25连接至控制器24，以生成组织12和13的实时图像。
图2示出使用现有技术方法获得的荧光发射的可视性。患者具有健康组织12及病变组织13和27。所有病变组织13和27包含荧光标记物质，但是仅区域28内的浓度足以生成外科医生裸眼可见的红光。利用本发明的附加投射照射，外科医生看见直接对应于所有病变组织的如图3所示的绿光区域29。只要荧光标记保持有超过阈值的浓度，本发明的系统就可以检测到该荧光标记，并且投射源会继续标识其余的病变组织位置。
图4更详细地示出激发源模块20。通过LED电源驱动器31向蓝色LED或激光器阵列30供电。来自阵列30的蓝光穿过用于向目标组织提供均匀激发照射的扩散器32。
图5更详细地示出检测器模块21的第一实施例。来自目标组织的荧光发射和反射发射通过光学器件35(诸如透镜)聚集并穿过半透半反镜36到达微机电系统(MEMS)扫描器37。MEMS扫描器37包括可扫描镜(scannable mirror)38，在控制器24的控制下，偏转可扫描镜38以将从目标组织的特定区域(即像素)接收到的光反射回半透半反镜36并到达分束器40。将来自像素的光的一部分光引导至光电二极管41，以支持在可选显示器上创建图像。利用分束器40提供的、从组织像素接收到的光发射的另一部分穿过透镜42到达光谱仪43。使用快速傅立叶变换(FFT)或其它已知技术，光谱仪43分析从组织像素接收到的光，以判断所接收到的荧光波长的光能是否超过了表示存在病变组织的预定阈值。将判断结果从光谱仪43提供给控制器24。
图6示出检测器模块21’的可选实施例，其中，拍摄全图像而不是使用像素扫描。因此，通过可包含透镜46的光学系统45聚集来自目标组织的光。光穿过分束器47，从而将光的第一部分引导至电荷耦合器件(CCD)48以形成要发送至(可选)显示监视器的图像。分束器47引导入射光的另一部分穿过滤波器51到达CCD 50。类似地，引导光的又一部分穿过滤波器53到达CCD52，以及引导光的再一部分穿过滤波器55到达CCD 54。将来自CCD 50、52和54的图像数据提供给分析用的控制器24，以判断是否存在病变组织。滤波器51、53和55使等于或接近荧光发射的波长的不同波长通过，以检测CCD图像内荧光发射超过预定阈值的像素，如下面结合图7和8所述。
图7示出利用蓝光照射时从组织反射/发射的光谱。光的强度在蓝光照射源的基础波长、例如约420nM处出现峰值。对于正常健康组织，反射光的强度下降从而进入或通过如57所示的谱的红光区域。当存在包含荧光标记的病变组织时，产生不同的谱58。因此，在波长640nM附近，谱上升至第二峰值60。图7所示的谱对应于所检测图像内的单个像素或组织区域。各单个像素具有不同的与各自的标记物质的特定浓度相对应的谱。
如图8所示，可以使用用于测量所接收到的光能的单独通带B1、B2和B3来检测各个谱中是否存在峰值。如果能量分布表现出峰值，则检测到癌组织。滤波器51、53和55各自对应于各自的带宽B1、B2和B3，因而B2集中于发射波长峰值。可以比较在CCD图像的各像素处得到的强度(即大小)，以检测是否存在相应的峰值。因此，如果通带B2的强度减去通带B1的强度大于0，并且通带B2的强度减去通带B3的强度也大于0，则检测到峰值，并且将相应像素标记为病变。否则，将相应像素标记为健康。
图9更详细地示出投射源模块22的一个实施例。通过电源驱动器64驱动诸如绿色LED或其它绿色激光源等的绿光源63。绿光被引导至半透半反镜65，并且反射至具有可倾斜镜67的MEMS扫描器66。控制器24根据标记为病变的像素确定镜67的位置，并且启动驱动器64从而开启绿光源63以引导绿光束穿过镜65和光学系统68而照射目标组织上的相应像素。可以使用水平和垂直轨道控制扫描镜67以使得扫描镜67能够扫描到所有像素，其中，仅在扫描镜67扫描适当像素时才激活绿光源63。
结合图10的流程图说明本发明的一个优选方法。在步骤70，进行位置校准以对齐投射源和检测模块。在校准的一个实施例中，在监视检测器模块的CCD中所得到的绿光照射的像素的图像的位置的同时，在目标区域上利用来自投射源的绿色激光扫描像素。通过将投射源和检测器的坐标空间关联的控制器来生成校准图(calibration map)，以精确关联相应像素。在步骤71，利用蓝色激发光照射目标区域。在步骤72，判断接着应扫描哪一像素。响应于激发光，包含标记物质的组织生成荧光发射。在步骤73，确定扫描像素的荧光波长和相邻波长的相对能量。在步骤74，判断相对能量水平是否表示癌组织。如果不表示癌组织，则返回到步骤71以利用激发光照射目标区域并且确定要扫描的下一像素。如果检测到癌组织，则在步骤75利用投射光(例如，绿色标记光或者由治疗激光器发射的光)照射相应像素。因此，可以在组织上使用绿色激光绘制出与红色荧光发射表示病变组织的区域相对应的图案。
图11示出另一可选实施例，其中，PDD系统80具有被整合成一个单元的所有各种模块。因此，分束/合束器81接收来自蓝色激光器82、红色激光器83和绿色激光器84的激光，并且引导激光穿过针孔挡板(pinhole shade)85或其它光学系统以及半透半反镜86到达MEMS扫描器87。MEMS扫描器87中的可扫描镜88引导各种激光穿过(可以包括也可以不包括其它光学器件的)开口部(aperture)90到达目标组织91。光动力治疗(PDT)所使用的红色激光优选对应于标记物质的荧光频率(例如，640nM)，但是也可以使用其它频率。根据需要，分束/合束器81可以包括双向分束器。
来自目标组织91的光(包括任何荧光发射)穿过半透半反镜86到达MEMS扫描器87中的镜88。当前扫描的像素的光从镜88反射到镜86，并且穿过针孔挡板85进入分束/合束器81。将光的一部分引导为穿过滤波器94到达光电二极管92，并将光的另一部分引导为穿过滤波器95到达光电二极管93。滤波器94和95中的一个集中于荧光发射波长，而另一个集中于相邻带宽。使用图11的装置，以足以对裸眼提供均匀照射的扫描频率逐个像素地进行激发、检测、投射标记和治疗。通过将包含荧光发射波长的带宽处的能量与相邻带宽处的能量进行比较来进行峰值的检测，其中，相邻带宽优选在包含荧光发射波长的带宽以下的通带。在检测与病变组织相对应的峰值中，对于通带B2的能量与通带B1的能量的比，可以使用约1.3的预定阈值。可选地，可以将入射光进一步分出另一束，从而与荧光波长通带上和下的通带均进行比较。
图12示出图11的系统所使用的优选方法。在步骤100开始扫描(即在第一个像素处开始扫描)。利用设置于当前像素上的MEMS扫描器，在步骤101开启蓝色激光器以提供激发。在步骤102测量带通窗内的返回能量，并且在步骤103进行检查以判断针对当前像素是否发现了峰值。如果发现了峰值，则在步骤104开启绿色激光器并持续预定时间t1秒。如果没有发现峰值，则跳过步骤104。
在步骤105，将位置数据存储在控制器的存储器中。具体地，对于扫描区域中的各像素，所存储的位置数据表示是否检测到了峰值。在步骤106，将扫描MEMS镜移动至与随后的像素相对应的下一位置。在步骤107进行检查以判断是否完成了全图像区域的扫描。如果没有，则返回到步骤101以继续利用蓝色激光器进行激发。如果完成了扫描，则在步骤108使用存储在存储器中的最新位置数据来进行绿色激光器的全投射扫描。该投射扫描可以持续时间t2秒，其中，t2大于t1。因此，在检测病变组织的位置中进行第一检测扫描，该检测扫描还使用绿色激光器提供对病变组织的初始照射。一旦检测扫描了全区域，可以仅利用绿色激光器进行扫描以确保能够看到明亮的图像而不被检测处理所中断。由于组织或者诊断系统可能移动，希望在延迟t2秒之后周期性重新检测，其中，基于可能导致需要重新扫描的移动的最快可能频率来选择t2。例如，t2的值可以约为250ms。
可选地，可以进行(由单独的源或者通过使有色源一起工作)生成白色光照射并持续t3秒的步骤109，以使外科医生自然可见该区域。优选地，白色光照射装置的整个视野，而不是仅照射病变组织。

Claims (23)

1.一种用于在视觉上区分病变组织和健康组织的系统，其中，对患者进行处理以使病变组织和健康组织提供不同浓度的荧光标记物质，所述系统包括：
光源，用于利用激发光照射组织；
检测器，用于检测从组织返回的光；
控制器，用于根据表示不同浓度的测量特性来确定返回光的特征；以及
光投射器，用于响应于所确定的所述返回光的特征而投射具有预定提示的光。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，
所述检测器检测从各像素区域返回的光，并且
所述光投射器将具有所述预定提示的光投射至被所述控制器识别为所述荧光标记物质的浓度超过阈值的各像素区域。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述检测器包括：
光检测器；和
扫描镜，用于将从组织返回的光引导至所述光检测器。
4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述光检测器包括电荷耦合器件、即C CD。
5.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述光检测器包括光谱仪。
6.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述扫描镜包括微机电系统、即MEMS。
7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述光投射器包括：
光源，用于投射预定颜色的光；和
扫描镜，用于将所述预定颜色的光引导至被所述控制器识别为所述荧光标记物质的浓度超过阈值的各像素区域。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制器基于与来自组织中各像素区域的返回光的能量相对应的测量特性来进行特征确定。
9.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制器使用快速傅立叶变换来分析所述返回光，以判断组织的各像素区域中所存在的所述荧光标记物质在荧光波长处的能量是否超过预定阈值。
10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，
所述检测器包括用于根据第一通带和第二通带来对所述返回光进行滤波的多个滤波器，其中，所述第一通带包括所述荧光标记物质的荧光波长，所述第二通带包括所述荧光波长的相邻波长，并且
所述控制器比较所述返回光在所述第一通带内的能量和在所述第二通带内的能量，以确定所述不同浓度。
11.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括治疗激光器，所述治疗激光器用于对与接收到具有所述预定提示的投射光的组织相同的组织进行光动力治疗、即PDT。
12.一种用于在视觉上区分病变组织和健康组织的方法，所述方法包括以下步骤：
使病变组织和健康组织提供不同浓度的荧光标记物质；
利用激发光照射组织；
检测步骤，用于检测从组织返回的荧光；
特征确定步骤，用于根据表示不同浓度的测量特性来确定返回光的特征；以及
投射步骤，用于响应于所确定的所述返回光的特征而投射具有预定提示的光。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，
所述检测步骤包括检测从各像素区域返回的光，并且
所述投射步骤包括将具有所述预定提示的光投射至被识别为所述荧光标记物质的浓度超过阈值的各像素区域。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述检测步骤包括根据各像素区域来使镜进行扫描。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述投射步骤包括根据各像素区域来使镜进行扫描。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述预定提示包括光具有预定颜色。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述测量特性与来自组织中各像素区域的返回荧光的能量相对应。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，使用快速傅立叶变换来分析所述返回光，以判断组织的各像素区域中所存在的所述荧光标记物质在荧光波长处的能量是否超过预定阈值。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，
所述检测步骤还包括根据第一通带和第二通带来对所述返回光进行滤波，其中，所述第一通带包括所述荧光标记物质的荧光波长，所述第二通带包括所述荧光波长的相邻波长，以及
所述特征确定步骤还包括比较所述返回光在所述第一通带内的能量和在所述第二通带内的能量以确定所述不同浓度。
20.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
对与接收到具有所述预定提示的投射光的组织相同的组织投射用于进行光动力治疗、即PDT的激光。
21.一种用于对已被处理得具有荧光标记物质的目标进行照射的方法，其中，所述目标所覆盖的区域具有多个像素区域，并且各不同像素区域处的所述荧光标记物质的浓度不同，所述方法包括以下步骤：
(a)使光学系统扫描至预定像素区域；
(b)使用于激发所述荧光标记物质发出荧光的激发光经由所述光学系统照射所述预定像素区域；
(c)分别测量从所述预定像素区域发出的光在包括第一通带和第二通带的多个通带内的能量，其中，所述第一通带包括所述荧光标记物质的荧光波长，所述第二通带包括相邻波长；
(d)比较所述能量，以判断所述第一通带内是否存在峰值能量；
(e)如果所述第一通带内存中峰值能量，则使具有预定提示的投射光经由所述光学系统照射所述预定像素区域并持续第一预定时间；
(f)将与所述第一通带内是否存在峰值能量有关的判断结果存储在存储器中；以及
(g)使所述光学系统依次扫描至下一像素区域，并且针对各个下一像素区域重复步骤(b)～(f)，直到扫描完所述区域为止。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(h)使所述光学系统依次扫描至所存储的判断结果表示存在峰值能量的所有像素区域，并且在扫描至所存储的判断结果表示存在峰值能量的像素区域时，投射具有所述预定提示的投射光；以及
(i)在经过了第二预定时间之后，终止步骤(h)并且重复步骤(a)～(g)。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：在重复步骤(a)～(g)之前，利用白色光照射所述区域并持续第三预定时间。
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