CN102641255A

CN102641255A - 一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片及其制备方法

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Publication number: CN102641255A
Application number: CN2012101406761A
Authority: CN
Inventors: 蔡铮; 刘中秋; 龚耘; 张嘉杰; 万山河; 罗辉; 黄娟; 雷晓璐
Original assignee: Southern Medical University
Current assignee: Southern Medical University
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2012-05-08
Publication date: 2012-08-22

Abstract

本发明涉及含非布索坦化合物的以特殊物理形状为特征的医药配制品，具体涉及一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，该渗透泵型控释制剂包括片芯与包衣，其特征在于，所述的片芯由以下重量百分比的组分组成：非布索坦10~40%，渗透压活性物质30~60%，碱性物质4~20%，填充剂0~30%，黏合剂1~5％，润滑剂0.2~2％；所述的包衣由以下重量百分比的组分组成：醋酸纤维素40~70%，聚乙二醇400 20~40%，邻苯二甲酸二乙酯10~20%。本发明通过在片芯中加入碱性物质解决了难溶性药物非布索坦难以释放的问题，并通过对包衣中的成膜材料、致孔剂和增塑剂的筛选优化，可使治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片12 h内释放90%以上的药物，且符合零级动力学释药特征。本发明的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片可用于痛风病的治疗，具有持效、安全且易于生产制备的优点。

Description

一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及含非布索坦化合物的以特殊物理形状为特征的医药配制品，具体涉及一种治疗痛风病的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片。

背景技术

痛风是一种因嘌呤代谢紊乱引起血尿酸增高所致的关节病变。尿酸盐结晶沉积在关节组织中就会产生痛风石，对关节产生不可逆的损害，造成关节畸形或功能障碍。痛风最大的危害是有可能引起肾损害，严重者会死于肾衰竭。痛风以前发病率较低，被称为“富贵病”，但近年来，随着生活方式与饮食结构的改变，痛风在我国的发病率直线上升，目前与糖尿病的发病率相差无几。据统计，痛风在我国不少大城市的成年男性中发病率已接近30%。抗痛风药现有品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药（如丙磺舒、磺吡酮）和抑制尿酸合成药（别嘌呤醇）为主，这些药物在治疗上都有缺陷，疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。因此，新型抗痛风药物是近年来全球新药研发的热点之一。

非布索坦（Febuxostat）的化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构式如下式（Ⅰ）所示，它为一种全新的高效非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上可用于治疗尿酸过高的痛风。2009年2月，FDA批准了日本武田制药北美公司的非布索坦（商品名Uloric），这是近40年来第一个获得FDA批准的治疗高尿酸血症的药物。与目前抗痛风的标准治疗药物别嘌呤醇相比，非布索坦优势明显：前者只对还原性的黄嘌呤氧化还原酶有抑制作用，而非布索坦对于氧化型和还原型的黄嘌呤氧化还原酶均有显著的抑制作用，故其降尿酸作用更强大，且由于不涉及嘌呤与嘧啶的代谢，而具有更好的安全性。

痛风是一种慢性疾病，需要长期（一般达半年以上）服药，治疗期间停药或体内药物浓度较低都有可能引起血中尿酸再度升高，从而导致痛风复发。如果能保证患者血液中药物浓度平稳、持久，将十分有利于尿酸的控制，甚至有可能缩短治疗周期。渗透泵控释技术是一种新型的药物制剂手段，能使制剂在体内以零级动力学特征释放药物，从而可长时间维持患者血中药物在治疗浓度范围内。由于渗透泵控释制剂是以渗透压为释药动力，释药速率不受胃肠道pH值、食物、胃排空时间等因素的影响，体内外相关性好，是一种较为理想的口服控释制剂。目前，非布索坦在临床应用的只有普通片剂（规格为40mg与80mg），治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的研制对于改善该药的治疗效果具有重要意义。

渗透泵的基本结构是先将药物与适宜辅料压制成片芯，外包一层半透性的聚合物衣膜，用激光在衣膜上开个一释药小孔。口服后胃肠道的水分透过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，因渗透压活性物质使膜内溶液成为高渗溶液，从而使水分继续进入膜内，药物溶液从小孔泵出，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。此法制得的渗透泵片缺点在于激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，且口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药。近年来，多采用在成膜材料中加入致孔剂（水溶性物质），改善膜的通透性，制成微孔型渗透泵片，避免了上述问题，也简化了制备工艺，更适合工业化大生产，故拟制备非布索坦微孔型渗透泵控释片。

尽管已有一些关于其他药物微孔型渗透泵片的研究报道，但不同的药物，由于理化性质不同需要选用不同的渗透压活性物质、致孔剂、增塑剂等辅料及用量，故非布索坦微孔型渗透泵控释片的制备仍有许多需要克服和解决的技术问题，只有采用特定的技术方案才能实现非布索坦以零级速度持续释药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，该渗透泵控释片可平稳、持久释药，符合治疗痛风对血液中药物浓度的要求。

本发明解决以上问题的技术方案如下所述：

一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，该渗透泵控释片包括片芯与包衣，其特征在于，所述的片芯由以下重量百分比的组分组成：非布索坦10~40%，渗透压活性物质30~60%，碱性物质4~20%，填充剂0~30%，黏合剂1~5％，润滑剂0.2~2％；所述的包衣由以下重量百分比的组分组成：醋酸纤维素40~70%，聚乙二醇400 20~40%，邻苯二甲酸二乙酯10~20%；其中，

所述的渗透压活性物质为乳糖、葡萄糖、甘露醇和氯化钠中的一种或两种的混合物；

所述的碱性物质为碳酸钠或氢氧化钠；

所述的填充剂为微晶纤维素、预交化淀粉或糊精；

所述的黏合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮或淀粉；

所述的润滑剂为硬酯酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种的混合物。

作为优选，所述碱性物质为碳酸钠，在片芯中的含量为10~15%。

作为优选，所述聚乙二醇400在包衣中的含量为25~35%。

本发明所述的一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，该渗透泵控释片的制备方法由以下步骤组成：

将非布索坦、渗透压活性物质、碱性物质与填充剂混合后，加入黏合剂的水溶液，用手工或混合机混合均匀制软材，16或18目筛制粒，于60℃下干燥，14或16目筛整粒，加入润滑剂，混合，用压片机压制成片芯；其中所述的黏合剂的水溶液是将黏合剂溶于水中配制成的浓度为10~50mg/ml的水溶液；

取醋酸纤维素、聚乙二醇400和邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮中，配制浓度为40~80mg/ml的丙酮包衣液；

将上述片芯置于包衣锅内包衣，使所述的片芯增重为3~7％，包衣后于40℃干燥，使衣膜固化，即得治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片。

本发明通过在片芯中加入碱性物质解决了难溶性药物非布索坦难以释放的问题，并通过对包衣中的成膜材料、致孔剂和增塑剂的筛选优化，可使治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片12h内释放90%以上的药物，且符合零级动力学释药特征。本发明的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片可用于痛风病的治疗，具有持效、安全且易于生产制备的优点。

上述本发明所述渗透泵控释片的有益效果由下述实验予以证实。

一、片芯中碱性物质对非布索坦释放度的影响

非布索坦在水中的溶解度很小，在制剂不崩解的情况下很难溶出，而渗透泵控释片是膜控型制剂，片芯中未加入崩解剂不会发生崩解，因此采用常规办法制备治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片药物难以释放。为此本发明人对非布索坦在水环境下的溶解性进行了大量的研究，结果发现含有羧基的非布索坦溶解度随反应体系的pH升高而增加，当pH值为3.0~5.0时几乎不溶，当pH值为6.0~8.0时极微溶解，当pH值为9.0时微溶。尽管在高pH值下非布索坦的溶解度仍较小，但一旦释药速率与溶解速率达到平衡仍可保证非布索坦持续、稳定地释药。基于此原理，在片芯中加入碱性物质后，可使得非布索坦渗透泵控释片12h释放药物达90%以上，且符合零级动力学释药特征。

将实施例1所制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片与该处方去掉碳酸钠其余辅料不变制得的渗透泵控释片的释放度进行对比。释放度检查方法为：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以磷酸盐缓冲液（pH 6.8）（取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得）900ml为溶出介质，溶出度仪浆的转速为每分钟50转，依法操作，分别于1、2、3、4、6、8、10、12h取样5ml，同时补充等温等体积空白介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液用照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在314nm的波长处测定吸光度，按C₁₆H₁₆N₂O₃S的吸收系数

为754计算累积释放百分率，结果如图1所示。由图1可见片芯中不加碱性物质与加入碱性物质的释放曲线相差很大，未加入碱性物质的非布索坦渗透泵控释片中的药物几乎释放不出来，加入碱性物质后，可使得非布索坦渗透泵控释片12 h释放药物达90%以上。

二、包衣材料的筛选

由于渗透泵控释片为膜控型制剂，包衣对治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片释药的影响较大，故需要对包衣材料，包括：成膜材料、致孔剂与增塑剂进行筛选。按实施例1处方制备片芯，采用单因素实验对包衣材料进行筛选，具体如下：

1.成膜材料的筛选：包衣处方中固定以25%的聚乙二醇400为致孔剂，12.5%的邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，分别以62.5%的醋酸纤维素或乙基纤维素为成膜材料进行包衣，得两种成膜材料不同的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，采用上述方法测定释放度，结果见图2，显然以醋酸纤维素为成膜材料制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片释药效果较为理想。

2.致孔剂的筛选：包衣处方中固定以62.5%的醋酸纤维素为成膜材料，12.5%的邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，分别以25%的聚乙二醇400、聚乙二醇2000及羟丙甲纤维素为致孔剂进行包衣，得三种致孔剂不同的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，采用上述方法测定释放度，结果见图3，以聚乙二醇400为致孔剂制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片释药效果最为理想。

3.增塑的筛选：包衣处方中固定以62.5%的醋酸纤维素为成膜材料，25%的聚乙二醇400为致孔剂，分别以12.5%的柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂进行包衣，得三种增塑剂不同的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，采用上述方法测定释放度，结果见图4，以邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片释药效果最为理想。

根据以上实验结果，优选醋酸纤维素为成膜材料、聚乙二醇400为致孔剂、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂。

三、给药剂量的确定

本发明人采用大鼠在体单向肠灌流模型考察了非布索坦在大鼠十二指肠、空肠、回肠与结肠中的吸收动力学。精密吸取非布索坦贮备液（10mmol/L），用HBSS缓冲液稀释得浓度为5，10，20μmol/L的供试液，备用。术前大鼠禁食过夜（自由饮水），腹腔注射乌拉坦溶液麻醉，固定，并维持37℃体温。沿腹中线切口4cm，打开腹腔，靠近十二指肠处结扎胆管，分别在十二指肠、空肠、回肠和结肠两端插入聚乙烯管，用线结扎固定，切口用浸有生理盐水的纱布覆盖以保湿。用预热至37℃的生理盐水将肠内容物冲洗干净后，取供试药液以10mL·h^-1的流速灌流，平衡30min后，每隔30min分段收集灌流液（共收集4次），并精确称定流出液质量。在收集各肠段灌流液的同时，收集未经肠道的空白灌流液，精准称重，以校正水分变化对药物浓度的影响。实验结束后，测量各肠段长度，采用超高效液相色谱法测定灌流液中药物浓度，并计算非布索坦在各肠段的吸收率（R_a），反映总体渗透情况的有效渗透系数（P_eff），以及排除药物在水层扩散的影响，表明其经肠黏膜实际渗透能力的肠渗透系数（P_w）。结果（见表1）表明非布索坦在十二指肠与结肠的吸收速率明显高于回肠与空肠，在整个肠道（4段肠）的吸收均较好，肠渗透系数（P_w）值为0.96~16.78（通常认为化合物的P_w值大于1时，吸收良好）。

表1 不同浓度非布索坦在大鼠不同肠段的吸收参数值（n=6）

因此，对于非布索坦的口服给药，吸收不是限速阶段，只要其控释制剂能恒速释药即能维持血药浓度平稳、持久。非布索坦普通片的日剂量（X₀）为40~80mg，消除半衰期（t_1/2）约为6.5h，其控释制剂的剂量应为X₀×(0.693/t_1/2)×12h，即日服用含非布索坦50~100mg的渗透泵控释片，可实现其维持有效血药浓度达12h以上。

附图说明

图1为加或不加入碱性物质制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度曲线，其中，表示加入碱性物质的释放度曲线；表示不加碱性物质的释放度曲线。

图2为不同成膜材料制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度曲线，其中，

表示以醋酸纤维素为成膜材料的释放度曲线；表示以乙基纤维素为成膜材料的释放度曲线。

图3为不同致孔剂制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度曲线，其中，

表示以聚乙二醇400为致孔剂的释放度曲线；

表示以聚乙二醇2000为致孔剂的释放度曲线；

表示以羟丙甲纤维素为致孔剂的释放度曲线。

图4为不同增塑剂制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度曲线，其中，

表示以柠檬酸三乙酯为致孔剂的释放度曲线；

表示以邻苯二甲酸二乙酯为致孔剂的释放度曲线；表示以邻苯二甲酸二丁酯为致孔剂的释放度曲线。

图5为实施例2、实施例3、实施例4的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度曲线；其中，

表示实施例2的释放度曲线；

表示实施例3的释放度曲线；

表示实施例4的释放度曲线。

具体实施方式

实施例1

处方：

制法：取过80目的非布索坦、乳糖、氯化钠、碳酸钠与微晶纤维素混匀，加入浓度为4%的羟丙甲纤维素水溶液，用混合机混合均匀制软材，16目筛制粒，于60℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁与微粉硅胶，混匀，压片。取醋酸纤维素、聚乙二醇400与邻苯二甲酸二乙酯，以500ml丙酮为溶剂配制包衣液。将上述片芯置于包衣锅内包衣，包衣增重为片芯重量的5%，包衣后置40℃烘箱内老化12h，即得，每片含非布索坦50mg。每日口服1~2片。采用上述方法对所制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度进行检测，结果（见图1）符合零级动力学释药特征（相关系数r为0.988），12h累积释放百分率达91.6%。

实施例2

处方：

片芯处方：

包衣处方（包衣增重为片芯重量的7%）：

制法：取过80目的非布索坦、甘露醇、氯化钠、氢氧化钠与预交化淀粉混匀，加入浓度为5%的淀粉浆，用混合机混合均匀制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。取醋酸纤维素、聚乙二醇400与邻苯二甲酸二乙酯，以500ml丙酮为溶剂配制包衣液。将上述片芯置于包衣锅内包衣，包衣增重为片芯重量的7%，包衣后置40℃烘箱内老化12h，即得，每片含非布索坦25mg。每日口服2~4片。采用上述方法对所制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度进行检测，其结果（见图5）符合零级动力学释药特征（相关系数r为0.986），12h累积释放百分率达94.4%。

实施例3

处方：

片芯处方：

包衣处方（包衣增重为片芯重量的5%）：

制法：取过80目的非布索坦、葡萄糖、氯化钠、碳酸钠与糊精混匀，加入浓度为5%的聚维酮水溶液，用手工混合均匀制软材，16目筛制粒，于60℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁与滑石粉，混匀，压片。取醋酸纤维素、聚乙二醇400与邻苯二甲酸二乙酯，以500ml丙酮为溶剂配制包衣液。将上述片芯置于包衣锅内包衣，包衣增重为片芯重量的5%，包衣后置40℃烘箱内老化12h，即得，每片含非布索坦50mg。每日口服1~2片。采用上述方法对所制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度进行检测，其结果（见图5）符合零级动力学释药特征（相关系数r为0.993），12h累积释放百分率达90.7%。

实施例4微晶纤维素、预交化淀粉或糊精

处方：

片芯处方：

包衣处方（包衣增重为片芯重量的3%）：

制法：取过80目的非布索坦、乳糖与碳酸钠混匀，加入浓度为2.5%的羟丙甲纤维素水溶液，用混合机混合均匀制软材，18目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。取醋酸纤维素、聚乙二醇400与邻苯二甲酸二乙酯，以500ml丙酮为溶剂配制包衣液。将上述片芯置于包衣锅内包衣，包衣增重为片芯重量的3%，包衣后置40℃烘箱内老化12h，即得，每片含非布索坦100mg。每日口服1片。采用上述方法对所制得的治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的释放度进行检测，其结果（见图5）符合零级动力学释药特征（相关系数r为0.992），12h累积释放百分率达92.4%。

Claims

1.一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，该渗透泵控释片包括片芯与包衣，其特征在于，所述的片芯由以下重量百分比的组分组成：非布索坦10~40%，渗透压活性物质30~60%，碱性物质4~20%，填充剂0~30%，黏合剂1~5%，润滑剂0.2~2％；所述的包衣由以下重量百分比的组分组成：醋酸纤维素40~70%，聚乙二醇400 20~40%，邻苯二甲酸二乙酯10~20%；其中，

所述的碱性物质为碳酸钠或氢氧化钠；

所述的填充剂为微晶纤维素、预交化淀粉或糊精；

所述的黏合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮或淀粉；

2.根据权利要求1所述一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，其特征在于，所述的碱性物质为碳酸钠，它在片芯中的含量为10~15%。

3.根据权利要求1所述一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片，其特征在于，所述的聚乙二醇400在包衣中的含量为25~35%。

4.一种如权利要求1、2或3所述一种治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片的制备方法，该方法由以下步骤组成：

将非布索坦、渗透压活性物质、碱性物质与填充剂混合后，加入黏合剂的水溶液，用手工或混合机混合均匀制软材，16或18目筛制粒，于60℃下干燥，14或16目筛整粒，加入润滑剂，混合，用压片机压制成片芯；其中所述的黏合剂的水溶液是将黏合剂溶于水中配制成的浓度为10~50mg/ml水溶液；

将所制得的片芯置于包衣锅内包衣，使所述的片芯增重为3~7%，包衣后于40℃干燥，使衣膜固化，即得治疗痛风的非布索坦渗透泵控释片。