CN102649779A - 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，包括如下步骤：a）氧化苯乙烯与N-甲基乙醇胺在甲苯中反应开环，然后加入氯化亚砜氯化反应，蒸馏除去剩余氯化亚砜，在无机碱、相转移催化剂作用下生成1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；b）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪在碱性条件下水解制得1-甲基-3-苯基哌嗪。与现有技术相比，本发明制备1-甲基-3-苯基哌嗪的方法具有原料廉价、反应条件温和、操作步骤少、后处理简便、收率高等优点，更加适合工业化的生产。
Description
技术领域
本发明属药物中间体领域，特别的是涉及一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法。
背景技术
1-甲基-3-苯基哌嗪（化合物Ⅰ）是制备米氮平（Mirtazapine，化合物Ⅱ）的关键中间体。米氮平是全球第一个去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药，它由瑞典欧加农(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年获得美国FDA认可，2001年在中国上市，商品名瑞美隆，已在70多个国家临床使用，在疗效、起效、副作用等方面与经典三环类或第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势。
1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法主要有以下几种：
1、根据US4772705以及J.Med.Chem.，(92)：181～185，1966报道了一种1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，是以苯乙酸乙酯为原料，经过N-溴代琥珀酰亚胺溴化，再与乙二胺成环，然后用四氢铝钠还原制得2-苯基哌嗪，最后用碘甲烷甲基化，经四步反应制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：
此反应路线应用危险的四氢铝钠，反应不易操作，而且最后一步甲基化时产生较多的副产物，而且不易分离。为了避免甲基化副产物的发生，CN1429818对该法进行了改进，其合成工艺路线如下：
利用苄基对3-苯基-2-哌嗪酮进行保护，然后用四氢铝锂还原，甲基化，最后氢化脱保护，得1-甲基-3-苯基哌嗪。此路线虽然在一定程度上避免了甲基化副反应的产生，但路线步骤较多，而且使用不易操作的氢化铝锂以及高压氢化等反应，不适合工业化的生产。
2、JP2001122863公开了一种1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，用苯甲酰甲醛为原料，与乙二胺成环然后用硼氢化钠还原得2-苯基哌嗪，然后用碘甲烷甲基化制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：
此反应路线使用昂贵、不易得的原料，而且同样存在最后一步甲基化产生副产物的问题。
3、WO2002038552报道了以苯甲酰甲酸酯与N-甲基乙二胺作为起始原料，两者环合制得1-甲基-3-苯基-2-哌嗪酮，后者经过四氢铝锂还原制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：
该制备方法，使用的两种原料均昂贵而不易得，并且使用了易燃易爆的氢化铝锂，生产成本较高。
4、WO2003024918公开了一种以苯甘氨酸为原料，经过五步反应制备1-甲基-3-苯基哌嗪的方法，其合成工艺路线如下：
本路线对苯甘氨酸甲酯化，然后用甲胺对酯进行胺解生成苯甘氨酰甲胺，以氯乙酰氯对后者进酰化然后环合生成2，5-哌嗪二酮，最后用硼氢化钠在乙二醇二甲醚中还原制得1-甲基-3-苯基哌嗪，但该路线反应步骤繁琐，总收率低。
5、WO2001023345、WO2001025185、US6495685报道以氧化苯乙烯与N-甲基乙醇胺为原料,两者制得N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-羟基-2-苯基乙胺，后者经氯化亚砜氯化生成N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐，后者在相转移催化剂的作用下与氨水生成1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：
该反应所用原料均廉价，但需要气体氯化氢，而且最后一步反应生成较多的副产物，收率低。
6、WO63185公开了一种改进的合成1-甲基-3-苯基哌嗪方法，其合成工艺路线如下：
本条工艺路线是对WO2001023345、WO2001025185、US6495685所报道艺路线的改进，目的是减少副反应，提高总收率，但是反应的步骤太长、繁琐，而且是用易燃易爆的氢化钠，不利于工业化的生产。
CN200710170741对此路线进行了改进，该工艺路线对N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-羟基-2-苯基乙胺进行氯化后，直接用乙酸乙酯进行重结晶，得到N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐，然后用氢氧化钠替代氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）当中反应生成1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪，后者在盐酸水溶液中水解得到1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工艺路线如下：
本发明人发现，此合成工艺在生成N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐重结晶时，存在过滤困难，另外N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐在氢氧化钠与DMF中反应时，副反应多，收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种低成本、高收率、产品纯度高、适合工业化生产的1-甲基-3-苯基哌嗪合成方法。
本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：
a）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯，滴加温度控制在50～100℃反应，冷却至0～5℃，滴加氯化亚砜的甲苯溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度0～70℃下搅拌反应，反应完成后，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入无机碱、相转移催化剂，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺，升温至25～110℃反应，冷至室温，抽滤，滤液水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；
所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，相转移催化剂为冠醚或季铵盐类；
所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亚砜：对甲苯磺酰胺：无机碱：相转移催化剂的摩尔比1：1～1.3：2～3：1～1.3：2～4：0.003～0.02；
b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
在反应釜中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪、醇，搅拌，加入氢氧化钾，然后加入水，加热至回流反应，反应完成后减压蒸除醇，残余物加入水，冷至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；
所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述的1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪：氢氧化钾的摩尔比1：4～6。
优选的，该合成方法包括以下步骤：
a）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯，滴加温度控制在70～80℃反应，冷却至0～5℃，滴加氯化亚砜的甲苯溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度5～50℃下搅拌反应，反应完成后，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入无机碱、相转移催化剂，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺，升温至50～85℃反应，冷至室温，抽滤，滤液水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；
所述的相转移催化剂为冠醚或季铵盐类，无机碱为NaOH或K2CO3；
所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亚砜：对甲苯磺酰胺：无机碱：相转移催化剂的摩尔比1：1～1.1：2.2～2.8：1～1.1：2.5～3.5：0.01～0.015；
b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
在反应釜中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪、甲醇，搅拌，加入氢氧化钾，然后加入水，加热至回流反应，反应完成后减压蒸除甲醇，残余物加入水，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；
所述的1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪：氢氧化钾的摩尔比1：4.5～5.5。
优选的，步骤a）中所述的相转移催化剂为18冠6或四丁基溴化铵，无机碱为K2CO3。
优选的，步骤a）中所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵。
本发明的合成工艺路线如下：
本发明所涉及的1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，氧化苯乙烯与N-甲基乙醇胺在甲苯中反应开环，生成N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-羟基-2-苯基乙胺，然后加入氯化亚砜氯化反应生成N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺盐酸盐，蒸馏除去剩余氯化亚砜，在无机碱、相转移催化剂作用下生成1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪，前三步实行“一锅法”反应，并使用相转移催化剂在水与甲苯两相中反应，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪，剔除了DMF在内的混合溶剂，反应溶剂便于回收，循环利用；最后一步由1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪水解为1-甲基-3-苯基哌嗪为在碱性条件下，在醇与水的混合溶剂中反应。
本发明的合成工艺与现有技术相比具有以下优点：
①目前的1-甲基-3-苯基哌嗪制备至少需要三步，而本工艺只需要两步就可以制得产物，两种中间体不需要分离，简化了操作，提高了收率。
②本工艺步骤a）中使用甲苯作为反应溶剂，此溶剂易于回收并循环利用，剔除了DMF这一高沸点并工业上难以回收、处理的溶剂，简化了后处理操作，降低了生产成本。
③步骤a）中使用相转移催化剂，使反应条件更加温和，减少了副反应的发生。
④步骤b）中，用碱性条件代替酸性条件反应，减小了强酸对设备的腐蚀，并且在后处理过程中去除了中和操作，操作更加方便。
⑤本发明的制备工艺具有原料廉价、反应条件温和、操作步骤少、后处理简便、收率高等优点，更加适合工业化的生产。
具体实施方式
为了对本发明作进一步的说明，下面以具体的实施例进行阐述，但不能理解为对本发明的范围的限制。
实施例1：1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入60g(0.8mol)N-甲基乙醇胺和150ml甲苯，加热至80℃，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯105.7g(0.88mol)，滴加温度不高于80℃，滴毕，100℃反应3小时，冷却至5℃，滴加210g(1.7mol)氯化亚砜与300ml甲苯的溶液，控制温度不高于15℃，滴毕，在温度30℃下搅拌反应4小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却至室温，加入100g（2.5mol）氢氧化钠与4g四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺150g(0.88mol)，升温至85℃反应2小时，冷至室温，抽滤，滤液500ml水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，得白色固体150g,收率56.8%。
实施例2：1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入37.5g(0.5mol)N-甲基乙醇胺和100ml甲苯，加热至70℃，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯63.1g(0.525mol)，滴加温度不高于80℃，80℃反应3小时，冷却至5℃，滴加150g(1.26mol)氯化亚砜与200ml甲苯的溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度50℃下搅拌反应3小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入207g(1.5mol)无水碳酸钾与2g四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺85.6g(0.5mol)，升温至100℃反应2小时，冷至室温，抽滤，滤液300ml水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，得白色固体90.8g,收率55.0%。
实施例3：1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入60g(0.8mol)N-甲基乙醇胺和150ml甲苯，加热至50℃，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯101g(0.84mol)，滴加温度不高于50℃，50℃反应4小时，冷却至5℃，滴加260g(2.2mol)氯化亚砜与300ml甲苯的溶液，控制温度不高于15℃，滴毕，20℃下搅拌反应4小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入330g(2.4mol)无水碳酸钾与3g四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺137g(0.8mol)，升温至110℃反应2小时，冷至室温，抽滤，滤液500ml水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，得白色固体140g,收率53.0%。
实施例4：1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入37.5g(0.5mol)N-甲基乙醇胺和100ml甲苯，加热至70℃，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯78g(0.65mol)，滴加温度不高于80℃，100℃反应2小时，冷却至5℃，滴加178g(1.5mol)氯化亚砜与200ml甲苯的溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度70℃下搅拌反应3小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入275g(2mol)无水碳酸钾与1.6g四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺110g(0.65mol)，升温至50℃反应2小时，冷至室温，抽滤，滤液300ml水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，得白色固体92g,收率56.2%。
实施例5：1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入60g(0.8mol)N-甲基乙醇胺和150ml甲苯，加热至50℃，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯96g(0.8mol)，滴加温度不高于50℃，70℃反应3小时，冷却至5℃，滴加190g(1.6mol)氯化亚砜与300ml甲苯的溶液，控制温度不高于15℃，滴毕，20℃下搅拌反应4小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入220g(1.6mol)无水碳酸钾与4.1g催化剂18-冠醚-6，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺145g(0.85mol)，升温至85℃反应3小时，冷至室温，抽滤，滤液500ml水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，得白色固体136g,收率50.2%。
实施例6：1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
反应瓶中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪99.0g(0.3mol)和150ml乙醇，搅拌，加入76.0g（1.36mol）氢氧化钾，然后加入150ml水，加热至回流，反应4小时，减压蒸除乙醇，残余物加入150ml水，自然冷至室温，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得白色固体精品40.5g，收率76.7%。
实施例7：1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
反应瓶中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪68.0g(0.206mol)和100ml甲醇，搅拌，加入56g（1.0mol）氢氧化钾，然后加入100ml水，加热至回流反应5小时，减压蒸除甲醇，残余物加入100ml水，冷却至室温，用100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得白色固体精品27.8g，收率76.6%。
实施例8：1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
应瓶中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪132g(0.4mol)及200ml乙醇，搅拌，分批加入120g（2.14mol）氢氧化钾，加入200ml水，加热至回流反应，反应5小时，减压蒸馏除乙醇，残余物加入200ml水，冷至室温，用200ml二氯甲烷提取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤,滤液浓缩得油状物粗品，粗品用石油醚重结晶得白色固体精品51.4g，收率73.0%。
实施例9：1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
反应瓶中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪99.0g(0.3mol)和150ml异丙醇，搅拌，加入67.2g（1.2mol）氢氧化钾，然后加入150ml水，加热至回流，反应4小时，减压蒸除乙醇，残余物加入150ml水，自然冷至室温，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得白色固体精品42.0g，收率80.3%。
实施例10：1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
反应瓶中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪68.0g(0.206mol)和150ml甲醇，搅拌，加入69g（1.23mol）氢氧化钾，然后加入100ml水，加热至回流反应4.5小时，减压蒸除甲醇，残余物加入100ml水，冷却至室温，用100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得白色固体精品28.5g，收率79.1%。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (4)
1.一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：
a）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯，滴加温度控制在50～100℃反应，冷却至0～5℃，滴加氯化亚砜的甲苯溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度0～70℃下搅拌反应，反应完成后，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入无机碱、相转移催化剂，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺，升温至25～110℃反应，冷至室温，抽滤，滤液水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；
所述的无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，相转移催化剂为冠醚或季铵盐类；
所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亚砜：对甲苯磺酰胺：无机碱：相转移催化剂的摩尔比1：1～1.3：2～3：1～1.3：2～4：0.003～0.02；
b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
在反应釜中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪、醇，搅拌，加入氢氧化钾，然后加入水，加热至回流反应，反应完成后减压蒸除醇，残余物加入水，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；
所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述的1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪：氢氧化钾的摩尔比1：4～6。
2.根据权利要求1所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：
a）1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪的制备
在配有搅拌装置、冷凝管、温度计和液滴漏斗的反应釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分搅拌下滴加氧化苯乙烯，滴加温度控制在70～80℃反应，冷却至0～5℃，滴加氯化亚砜的甲苯溶液，控制温度不高于15℃，滴毕在温度5～50℃下搅拌反应，反应完成后，减压蒸除未反应的氯化亚砜，冷却，加入无机碱、相转移催化剂，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰胺，升温至50～85℃反应，冷至室温，抽滤，滤液水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物乙酸乙酯重结晶，制得1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪；
所述的相转移催化剂为冠醚或季铵盐类，无机碱为NaOH或K2CO3；
所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亚砜：对甲苯磺酰胺：无机碱：相转移催化剂的摩尔比1：1～1.1：2.2～2.8：1～1.1：2.5～3.5：0.010～0.015；
b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制备
在反应釜中加入1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪、甲醇，搅拌，加入氢氧化钾，然后加入水，加热至回流反应，反应完成后减压蒸除甲醇，残余物加入水，冷去至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用石油醚重结晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；
所述的1-甲基-3-苯基-4-对甲苯磺酰基哌嗪：氢氧化钾的摩尔比1：4.5～5.5。
3.根据权利要求1或2所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于：步骤a）中所述的相转移催化剂为18-冠醚-6或四丁基溴化铵，无机碱为K2CO3。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于：步骤a）中所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵。
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