CN102633803A - 一种5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，本方法是以1H-吡唑胺为原料，经过丙二酸二甲酯，强碱以及甲醇的处理得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇经过三氯氧磷和三乙胺的回流处理就转化为5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶，纯化时只需要减压旋蒸掉三氯氧磷与三乙胺，所得的残留物直接过硅胶柱就可以得到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的纯品。本发明方法有操作简单，反应周期短，收率高三大优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，属医药，化工技术领域。
背景技术
5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶是一种淡黄色固体，是一种重要的药物合成中间体。
发明内容
本发明在以1H-吡唑胺为原料的前提下，尝试了两条线路后，最终确定了本专利的工艺线路。两条路线在合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的过程中所用方法都是以1H-吡唑胺为原料，在甲醇溶液中经过强碱的处理与丙二酸二乙酯关环所得到，所不同的是：第一条路线是吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇在氯化亚砜中回流所得到，这种方法反应副产物太多，产率不高，而且纯化难度大。第二条路线是吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇在三氯氧磷中回流所得，这种方法只有一个产物生成，只需要除去反应溶剂与溶剂分解产生的副产物即可。通过两条路线的比较，最终选择了本专利所用路线。
本发明所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，是采用1H-吡唑胺为最初原料，在甲醇中经过强碱的处理与丙二酸二乙酯关环得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，将所得到的吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇经过三氯氧磷与三乙胺的处理得到了5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的粗品，5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的粗品经过硅胶柱简单处理就可以得到淡黄色的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的纯品。
上述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述的强碱所指的是甲醇钠。
上述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，其特征在于：使用三氯氧磷代替氯化亚砜。
上述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法制得：在5L三口瓶中投入3500毫升甲醇，将110克钠切成小块分批加入到甲醇溶液中，有大量氢气放出，并放出大量热使甲醇回流，接一冷凝管，钠块加完后，将1H-吡唑胺、丙二酸二乙酯分别加入甲醇溶液中，加热回流过夜，原料反应完全。冷却到室温，过滤,将滤饼溶于水中，浓盐酸调酸度到2左右，析出固体，过滤，再用1升乙醇洗，过滤烘干得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇280克。在5L的三口瓶中投入280克吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，3000毫升三氯氧磷，氮气保护，滴加600毫升三乙胺，滴加完全后，加热回流，反应完全。旋蒸旋掉三氯氧磷与三乙胺，硅胶柱纯化得到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶纯品227克。
上述以1H-吡唑胺，丙二酸二乙酯为原料合成5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的化学反应及反应式如下：
（1）合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的反应方程式为：
（2）反应完成，处理以后与三氯氧磷反应的反应方程式为：
（3）反应完全后，直接旋蒸旋掉三氯氧磷与三乙胺100-200目硅胶直接办样，石油醚乙酸乙酯为展开剂直接冲洗硅胶柱就能得到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的纯品。
具体实施方式
实施例：
所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法制得：在5L三口瓶中投入3500毫升甲醇，将110克钠切成小块分批加入到甲醇溶液中，有大量氢气放出，并放出大量热使甲醇回流，接一冷凝管，钠块加完后，将200克1H-吡唑胺、636克丙二酸二乙酯分别加入甲醇溶液中，加热回流过夜，原料反应完全。冷却到室温，过滤,将滤饼溶于6000毫升水中，浓盐酸调酸度到2左右，析出固体，过滤，固体用1000毫升的水洗一次，再用1000毫升的乙醇洗，过滤，烘干得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇280克，产率为76.76%。将所得的280克吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇投入到3000毫升的三口瓶中，机械搅拌，再加入1500毫升三氯氧磷，氮气保护，滴加300毫升三乙胺，滴加完全后，加热回流，反应完全。旋蒸旋掉三氯氧磷与三乙胺，硅胶柱纯化得到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶纯品227克产率为80.7%。
Claims (5)
1.5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，是采用1H-吡唑胺为原料，在甲醇中经过强碱的处理与丙二酸二乙酯关环得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇再经过三氯氧磷与三乙胺的处理就可以得到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶，5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的粗品经过硅胶柱处理就能得到淡黄色的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的纯品。
2.如权利要求所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述新的初始原料，是指以1H-吡唑胺为原料。
3.如权利要求所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，其特征在于：所使用的强碱是甲醇钠。
4.如权利要求所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成方法制得：在5L三口瓶中投入3500毫升甲醇，将110克钠切成小块分批加入到甲醇溶液中，有大量氢气放出，并放出大量热使甲醇回流，接一冷凝管，钠块加完后，将1H-吡唑胺、丙二酸二乙酯分别加入甲醇溶液中，加热回流过夜，原料反应完全。
5.冷却到室温，过滤,将滤饼溶于水中，浓盐酸调酸度到2左右，析出固体，过滤，再用1升乙醇洗，过滤烘干得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇280克，在5L的三口瓶中投入280克5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶，3000毫升三氯氧磷，氮气保护，滴加600毫升三乙胺，滴加完全后，加热回流，反应完全，旋蒸旋掉三氯氧磷与三乙胺，硅胶柱纯化得到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶纯品227克。
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