CN102627633A - 新康唑提纯新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新康唑提纯新方法，现有的新康唑重结晶都用到2-甲基-2-戊酮，不但价格高、不经济，且酮类化学品残留在产品中，对人体健康不利的。本发明通过以下步骤：(1).用水和低链烷烃醇的混合溶液，在温度为50-85℃下溶解新康唑粗品；(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到一定温度结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量在99.0%以上，HPLC纯度在99.5%以上，熔点在127.6-130℃之间。本发明方法简洁、成本低廉、提纯后得到的产品的稳定性好，且反应总摩尔收率在89-91%。
Description
技术领域
本发明属于化学化工技术领域，尤其涉及一种新康唑提纯新方法。
背景技术
新康唑为酮康唑（II）的衍生物，化学名为：顺式-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪羧酸乙酯（I），结构式如下：
新康唑与传统的咪唑类抗菌产品酮康唑一样，是一种咪唑类新型广谱抗真菌产品，可抑制真菌麦角甾醇生物合成，并改变细胞膜其它脂类化合物的组成。对念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用，但与酮康唑相比，后者不能用于个人护理品中，而新康唑水溶性比酮康唑好，适合个人护理品领域使用，已列入欧洲个人护理品使用范围，市场前景非常广阔。
新康唑的合成，在美国专利US4335125中，以顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基] 甲醇对甲苯磺酸酯（Ⅲ，活性酯型式）为原料，与4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯（IV）缩合而得，具体如下：
在US4335125中，新康唑用2-甲基-2-戊酮重结晶，得到的新康唑熔点为112.2℃
在世界专利WO93/18743中，新康唑合成是以酮康唑为起始原料，经水解、酰化后，精制及转晶型得到I型新康唑，具体如下：
其提纯是用2-甲基-2-戊酮结晶，反应与结晶收率为84.9%，后用丙酮转型至I型，转型的收率为82.1%，得到I型的总收率69.7%，I型的新康唑熔点127.6℃。
在WO93/18743中，还提及了新康唑的I型和II型性状，高熔点的I型的DSC最大峰在127.6℃，而低熔点的II型的DSC最大峰在110.9℃，I型比II型更稳定，优先用于人体用的化妆品中。
在上述两专利中，重结晶都用到2-甲基-2-戊酮，不但价格高、不经济，且酮类化学品残留在产品中，对人体健康不利的。
在中国专利公开说明书CN101665490A中，提到用乙酸乙酯重结晶，重结晶收率69.8%84.5%，用到乙酸乙酯有机物重结晶，但收率不高，且未提到产品的熔点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新康唑提纯新方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案步骤如下：
步骤(1).用水和低链烷烃醇的混合溶液，在温度为50
85℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和低链烷烃醇的比例为3/7
1/19；
所述的步骤(1)中的低链烷烃醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；所述的水和低链烷烃醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为10/1
2/1；
步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到-5
15℃结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量在99.0%以上，HPLC纯度在99.5%以上，熔点在127.6
130℃之间；
作为优选，步骤(1)中所述的溶解新康唑粗品的温度为75
80℃，低链烷烃醇为乙醇，混合溶液中水和乙醇的比例为1/1
3/17，水和乙醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为优选4/1
3/1；
作为优选，步骤(2)中所述的结晶温度为0
5℃。
作为进一步优选，步骤(1)中所述的低链烷烃醇为乙醇，混合溶液中水和乙醇的比例为3/7
1/4。
本发明有益效果如下：
用本发明提纯新康唑，方法简洁、成本低廉、提纯后获得的产品纯度在99.5%以上，含量在99.0%以上，熔点127.6-130℃，得到的产品的稳定性好，且反应总摩尔收率在89
91%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
步骤(1).用水和乙醇的混合溶液，在温度为50℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和乙醇的比例为3：7，
所述的水和乙醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为10：1；
步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到-5℃后结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量为99.3%，HPLC纯度为99.7%，熔点在127.6
129℃。
实施例2
步骤(1).用水和乙醇的混合溶液，在温度为75℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和乙醇的比例为3:10；
所述的水和乙醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为7：2；
步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到3℃后结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量为99.8%，HPLC纯度为99.9%，熔点在128.5130℃。
实施例3
步骤(1).用水和乙醇的混合溶液，在温度为85℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和乙醇的比例为1：19；
所述的水和乙醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为2：1；
步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到5℃后结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量为99.1%，HPLC纯度为99.6%，熔点在128129℃。
实施例4
步骤(1).用水和甲醇的混合溶液，在温度为85℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和甲醇的比例为1：4；
所述的水和甲醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为2：1；
步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到15℃后结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量为99.1%，HPLC纯度为99.6%，熔点在128
129℃。
实施例5
步骤(1).在反应釜中，投入100KG酮康唑和110KG的10%盐酸，在85℃下反应20小时，冷却至室温；然后加入400L的甲苯，再缓慢加入96.5KG的50%氢氧化钠溶液，析出结晶固体，离心，用40KG水洗涤滤并，甩干，烘干，得92.1KG水解物，HPLC纯度99.5%以上，收率100%。
步骤(2).将步骤(1)得到的92.1KG水解物投入反应釜中，再投入520KG二氯甲烷和36KG碳酸钾，室温下滴加25KG氯甲酸乙酯，然后搅拌反应3小时，加水300KG，分层取有机相，减压蒸馏回收二氯甲烷至干，得新康唑粗品。
步骤(3).将获得的新康唑粗品，加入400KG水-乙醇混合溶液中（重量比25：75），加热到75℃溶清，加碳过滤后，冷却，结晶，过滤，抽干，烘干，得95.6KG新康唑，HPLC纯度99.6%，化学滴定含量99.4%，熔点127.6
128.5℃，总收率90.5%。
Claims (4)
1. 新康唑提纯新方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1).用水和低链烷烃醇的混合溶液，在温度为50 
85℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和低链烷烃醇的比例为3/7
1/19；
所述的步骤(1)中的低链烷烃醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；所述的水和低链烷烃醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为1/10
2/1；
步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到-5
15℃结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量在99.0%以上，HPLC纯度在99.5%以上，熔点在127.6
130℃之间。
2.根据权利要求1所述的新康唑提纯新方法，其特征在于步骤(1)中所述的溶解新康唑粗品的温度为75
80℃，低链烷烃醇为乙醇，混合溶液中水和乙醇的比例为1/1
3/17，，水和乙醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为优选4/1
3/1。
3.根据权利要求1所述的新康唑提纯新方法，其特征在于步骤(1)中所述的低链烷烃醇为乙醇，混合溶液中水和乙醇的比例为3/7
1/4。
4.根据权利要求1所述的新康唑提纯新方法，其特征在于步骤(2)中所述的结晶温度为0
5℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120808 |