CN102617612A

CN102617612A - 比阿培南b型结晶

Info

Publication number: CN102617612A
Application number: CN2011100365971A
Authority: CN
Inventors: 张爱明; 夏春光; 张喜全
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-01-29
Filing date: 2011-01-29
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2031-01-29
Also published as: CN102617612B

Abstract

本发明涉及比阿培南B型结晶，具体地说，本发明涉及比阿培南无水物的B型结晶，制备该结晶的方法，含有比阿培南B型结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。该结晶不含水及任何其它的溶剂，具有优良的稳定性，易于制备，残留溶剂少。其X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约

Description

比阿培南B型结晶

技术领域

本发明涉及药物化合物结晶，具体来说，本发明涉及比阿培南B型结晶。本发明还涉及比阿培南B型结晶的制备方法，含有比阿培南B型结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。

背景技术

比阿培南(Biapenem)具有如I所示的结构式，化学名为6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-双氢-5H-哌唑酮[1，2-a][1，2，4]三氮杂-4-内盐，是新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阴性、革兰氏阳性、需氧菌及厌氧菌均有良好的杀菌作用；对人DHP-I稳定，无须和DHP-I抑制剂联合用药，且对β-内酰胺酶稳定；药物动力学性质优良，毒性低，耐受性好，不良反应率低。

专利EP 0289801B1公开了一种比阿培南针状晶体的晶型。

专利EP 0533149A1公开了一种低压冻干从水溶液中获得比阿培南结晶的方法。

发明内容

本发明的一个方面在于提供了比阿培南的新结晶形式，在下文中称为比阿培南B型结晶，该结晶不含水及任何其它的溶剂，具有优良的稳定性，易于制备，残留溶剂少。

本发明的比阿培南B型结晶XRD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约

处有衍射峰，典型地在约

处有衍射峰，进一步典型地在约

处有衍射峰，更进一步典型地在约

处有衍射峰。

需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和/或其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-K_α，

)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的″d-I/I₀″数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。

本发明的另一个方面在于提供了一种比阿培南B型结晶组合物，其中比阿培南B型结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

所述的比阿培南B型结晶组合物，除了含有比阿培南B型结晶之外，还含有少量其它晶型的比阿培南结晶或无定形物。

本发明的再一方面提供了比阿培南B型结晶药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量上述比阿培南B型结晶或比阿培南B型结晶组合物，此外，该药物组合物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。

本发明的又一方面提供了比阿培南B型结晶、比阿培南B型结晶组合物或比阿培南B型结晶药物组合物在制备抗菌药物中的用途。所述的抗菌是指：抗革兰氏阴性需氧菌、抗革兰氏阳性需氧菌和抗厌氧菌引起的感染，优选葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等引起的感染。

本发明的还一个方面在于提供了比阿培南B型结晶或比阿培南B型结晶组合物的制备方法，所述的制备方法包括：

(a)在水中加热溶解比阿培南；

(b)向溶液中加入低级醇；

(c)冷却析晶；

(d)过滤；

(e)干燥。

上述步骤a中，加入的水量以使比阿培南完全溶解为宜，加热的温度不超过80℃，优选不超过60℃。上述步骤b中，低级醇是指C_1-4的链烷基醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，更优选乙醇或甲醇，低级醇的用量为加入水量的1～3倍(体积比)，优选2倍(体积比)。上述步骤c中冷却析晶的温度为-10～5℃，优选0℃。上述步骤e中，干燥的方法为在减压条件下，在不超过60℃下干燥，优选在不超过40℃下干燥。

优选的制备方法包括：

(a)在pH＝3.5～5的水中加热溶解比阿培南；

(b)向溶液中加入乙醇；

(c)冷却至-10～5℃析晶；

(d)过滤；

(e)减压干燥。

上述步骤a中，加入的水量以使比阿培南完全溶解为宜，加热的温度不超过80℃，优选不超过60℃。可以用有机酸或无机酸调节pH，优选以有机酸调节pH，更优选以乙酸调节pH。上述步骤b中，乙醇的用量为加入水量的1～3倍(体积比)，优选2倍(体积比)。上述步骤c中冷却析晶的温度为-10～5℃，优选0℃。上述步骤e中，减压干燥的温度优选为室温～60℃，更优选室温～40℃。

本发明中，发明人意外的发现，以乙酸调节pH值，相对于不控制pH值的结晶方法或以其它酸调节pH值的方法更加有利于提高比阿培南B型结晶的稳定性。这可能与乙酸在结晶过程中与比阿培南形成氢键有关。

附图说明

图1：比阿培南B型结晶的XRD图谱

具体实施方式：

以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。

实施例1：比阿培南的制备

在反应釜中，加入100g乙腈、16g(4R，5S，6S)-3-(二苯氧磷酰氧基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-2-对硝基苄氧羰基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯(原料I)和6.0g 6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑鎓氯化物(原料II)，降温至0～5℃，滴加5g二异丙基乙胺。滴毕，0～5℃下继续反应约3.5小时，过滤反应液中析出的固体，干燥得浅黄色固体14g。(原料I和原料II均购自深圳市汉德森技术有限公司)

在高压釜中，将上述浅黄色固体产物加入84g醋酸镁缓冲液(pH＝5.6)和25g四氢呋喃的混合液中，搅拌溶解，加入7g 7.5％钯碳，通入氢气，在1.5～2.5MPa压力下反应1～1.5h。过滤，钯碳用少量水冲洗。将滤液用0.1N盐酸调pH值为5.5，然后用68g乙酸乙酯洗涤2次，水层在搅拌下加入200g乙醇，冷却至0～-5℃，搅拌2～3小时，过滤。40℃干燥得比阿培南6.25g。

实施例2：比阿培南B型结晶的制备

无菌环境下，乙酸调节125g注射用水至pH＝4.0～4.5，并加热至60℃，再加入6.25g比阿培南粗品，搅拌溶解，加入活性碳保温15分钟，滤去活性碳，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，再向溶液中缓慢加入250ml乙醇，冷却至0℃搅拌析晶2～3小时，过滤，40℃减压干燥得比阿培南B型结晶5.1g。

X-射线粉末衍射测试：仪器型号：Bruker D8 ADVANCE；光源Cu-K_α40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ，连续扫描；扫描范围：5°～50°，扫描速度8°/min，结果见图1。

实施例3稳定性试验

受试样品来源：按照本发明实施例2的方法制得

实验方法：样品含量用高效液相色谱法(参照中国药典2000年版二部附录VD)测定。

将受试样品平铺表面皿中，分别在高温(40℃)、高湿(25℃，RH92.5％)和强光照射(4500Lux)条件下放置，分别于0天、5天、10天分别取样检测样品纯度，以考察其稳定性。

表1比阿培南B型结晶高温(40℃)试验

表2比阿培南B型结晶高湿试验

表3比阿培南B型结晶光照试验

Claims

1.比阿培南B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约

和

处有衍射峰。

2.权利要求1所述结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约

和处有衍射峰。

3.权利要求2所述结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约

和

处有衍射峰。

4.权利要求3所述结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约

和

处有衍射峰。

5.比阿培南B型结晶组合物，其中权利要求1-4任一项所述结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

6.比阿培南B型结晶药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1-4任一项的结晶或权利要求5的结晶组合物。

7.权利要求1-4的结晶或权利要求5的结晶组合物或权利要求6的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。

8.权利要求7所述的用途，其中抗菌是指抗革兰氏阴性需氧菌、抗革兰氏阳性需氧菌和抗厌氧菌引起的感染，典型的是抗葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属和梭形杆菌属引起的感染。

9.权利要求1-4的结晶或权利要求5的结晶组合物的制备方法，包括：(a)在水中加热溶解比阿培南；(b)向溶液中加入低级醇；(c)冷却析晶；(d)过滤；(e)干燥。

10.权利要求9的制备方法，包括：(a)在pH＝3.5～5的水中加热溶解比阿培南；(b)向溶液中加入乙醇；(c)冷却至-10～5℃析晶；(d)过滤；(e)减压干燥。