CN102603698A - 一类野黄芩苷元氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
一类野黄芩苷元氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍（ I ），还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的血管性痴呆、阿尔茨海默氏病症状或疾病药物中的应用。
式中：R1、R2和R3各自独立地表示H、C1~C12烷基或R6CO，R6表示C1~C12烷基，但R1、R2和R3不同时为H；R4、R5各自独立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇或其与C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧酸或其与C1~C6脂肪醇形成的酯，或R4NR5表示吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、哌嗪环、4-位被C1~C12烷基取代的哌嗪环、或四氢吡咯环。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的野黄芩苷元衍生物，具体涉及野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病（早老性痴呆）等神经退行性疾病。
背景技术
血管性痴呆（Vascular Dementia, VD）是由各种类型的脑血管疾病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等）所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。
近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时，也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine，可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。
灯盏花是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Erigeron Breviscapine（vant）Hand Mass的全草，又名灯盏细辛、灯盏菊等，主要分布于我国南方各地。二十世纪70年代经临床验证，证明灯盏花粗提物对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性珠网膜炎及其后遗症具有明显疗效，由此引起人们对灯盏花粗提物有效成分研究的广泛兴趣。经过多年研究，从灯盏花中分离鉴定了多种化学成分，如：吡喃酮类、黄酮类、内酯类、氨基酸类、多糖类等，并发现灯盏乙素（又名：野黄芩苷）是灯盏花提取物的主要活性成分，其粗提物作为心脑血管治疗药物已用于临床；研究表明，灯盏乙素还具有抗肿瘤、抗HIV病毒、抗肝纤维化、抗老年痴呆、神经保护等广泛药理活性。
研究发现，采用灯盏花素治疗VD 20天后，简易智能状态检查表（MMSE），生活功能量表（ADL），长谷川痴呆量表（HDS），痴呆严重程度临床评定量表（WMS）评分均有显著改善，且全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原等血液流变学指标均下降，与对照组比较有显著性差异，同时，过氧化物歧化酶（SOD）明显上升，丙二醛（MDA）明显下降。表明灯盏花素对VD的治疗可能通过改善脑循环，增加血供，抑制再灌注蛋白激酶的激活及抑制Ca2+超载、减少自由基、减少兴奋性氨基酸的释放等途径阻止细胞凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤而起作用；同时组织学染色发现灯盏花素减少了海马CA1区细胞病理改变，如：细胞核固缩、细胞内水肿及椎体细胞层排列混乱等，证明了灯盏花素使血管性痴呆大鼠的症状得到改善，防止了由自由基引起的神经元损伤和钙离子增多，对于脑血管和血管性痴呆具有神经保护作用。
此外，灯盏花素还可用于治疗老年痴呆。用灯盏花素片治疗老年痴呆，治疗组总有效率62.85%，对照组（喜得镇）总有效率36%，两组对比有显著差异；并且还发现，灯盏花素能明显改善东莨菪碱所致的小鼠学习、记忆障碍，明显改善乙醇所致的大、小鼠记忆再现障碍，并使二者的学习能力明显加强，与脑复素（脑活素，脑蛋白水解物）比较，作用相近或稍强。
由于灯盏乙素存在溶解性差、生物利用度低、体内半衰期短、且毒副作用严重等问题，以灯盏乙素为先导物进行结构改造，以期发现药理活性及疗效更理想的治疗药物将具有重要意义。对灯盏乙素的体内代谢研究发现，灯盏乙素苷元为其活性代谢物，具有较强生物活性，因此，以灯盏乙素苷元为先导物，通过化学结构修饰，在其4’-位引入乙酰胆碱酯酶抑制活性药效基团——氨基甲酸酯，同时将黄酮母核5位、6位和7位的三个酚羟基分别用成醚修饰或成酯修饰，以增强目标分子的脂溶性和减缓代谢，设计了一系列成醚修饰或成酯修饰的灯盏乙素苷元4’-位氨基甲酸酯衍生物，希望能从抗血栓、扩张脑血管、抗自由基、神经保护和增强中枢乙酰胆碱能神经功能等多作用靶点达到协同治疗血管性痴呆、阿尔茨海默氏病（早老性痴呆）等神经退行性疾病的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的野黄芩苷元衍生物，具体涉及野黄芩苷元5位、6位或/和7位三个酚羟基分别经成醚修饰或成酯修饰，同时在苷元4’位引入氨基甲酸酯结构单元的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）；
本发明的另一目的在于公开野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）的制备方法；
本发明的又一目的在于公开包含野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）的药物组合物。
本发明的再一目的在于公开野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病（早老性痴呆）等神经退行性疾病。
本发明所提供的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）的化学结构通式为：
式中：R1、R2和R3各自独立地表示H、C1~C12烷基或R6CO，R6表示C1~C12烷基，但R1、R2和R3不同时为H；R4、R5各自独立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇或其与C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧酸或其与C1~C6脂肪醇形成的酯，或R4NR5表示吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、哌嗪环、4-位被C1~C12烷基取代的哌嗪环、或四氢吡咯环。
本发明所提出的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）可通过以下方法制备得到：
式中：R表示C1~C12烷基，X表示氯、溴、碘或OS(=O)2OR；R1-R5的定义与化学结构通式相同。
以5,6,7-三羟基黄酮类化合物（1）为起始原料，在合适溶剂和碱性条件下，黄酮母核5位、6位和7位三个酚羟基与相应烷化剂RX发生烷基化反应，或与相应酰化剂（酰卤RCOX或酸酐(RCO)2O）发生酰化反应，通过控制相应烷化剂和酰化剂的用量，即可得到目标物（T）。
其具体制备方法描述如下：
当进行烷基化反应时，反应所用烷化剂为：C1~C12卤代烃类、硫酸二烷基酯类，优选烷化剂为C1~C12溴代烃类、C1~C12碘代烃类、硫酸二烷基酯类（如：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯）；反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等）、芳香烃或取代芳香烃（如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯等）、乙腈或二甲基亚砜，优选为乙腈、丙酮、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等）、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；5,6,7-三羟基黄酮类化合物（1）：烷化剂RX：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~60.0：1.0~100，优选摩尔投料比为1.0：1.1~20.0：1.1~50.0；反应温度为0~130℃，优选反应温度为室温~85℃；烷基化反应时间为1~120小时，优选反应时间为2~48小时。
当进行酰化反应时，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等）、芳香烃或取代芳香烃（如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯等）、乙腈、二甲基亚砜或吡啶，优选为乙醚、乙腈、乙酸、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或吡啶；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等）、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钾、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；5,6,7-三羟基黄酮类化合物（1）：酰化剂（酰卤RCOX或酸酐(RCO)2O）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~60.0：1.0~100，优选摩尔投料比为1.0：1.1~20.0：1.1~50.0；反应温度为-20~130℃，优选反应温度为0~80℃；烷基化反应时间为1~120小时，优选反应时间为2~48小时。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T），该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。
本发明所提出的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物（T）进行了如下的生物活性筛选。
（1）乙酰胆碱酯酶抑制活性
乙酰胆碱酯酶（AChE）酶源采用大鼠皮层5 %匀浆（用75 mmol，pH 7.4，4 ℃磷酸缓冲液作匀浆介质），实验前按10:1加4 mmol丁酰胆碱酯酶（BuChE）的选择性抑制剂四异丙基焦磷酰胺（iso-OMPA），37 ℃保温5分钟，用比色法测定AChE活力。在梨形管中加入碘化硫代乙酰胆碱0.3 mmol，0.1 mol/L pH 7.4磷酸钠缓冲液1.0 ml和浓度为10-4mol/L的目标化合物DMSO溶液0.1 ml，加水补至4 ml（包括后加酶液量，每个化合物的反应终浓度为2.5×10-6mol/L），于37 ℃保温5分钟后加入酶液0.1 ml，再保温8分钟后加入3 %的十二烷基磺酸钠（SDS）溶液1.0 ml终止反应，最后加0.2 %的5,5'-联硫-2,2'-硝基苯甲酸（DTNB, Ellman's试剂）溶液1.0 ml显色，产生黄色5-硫-2-硝基苯甲酸阴离子，用752C型紫外可见分光光度计于440 nm测定光密度（An），所有样品均测双管并测定三遍，以未加化合物的测定管光密度作为100%（Acontrol），化合物测定管光密度与之比较，降低的百分率即为酶抑制率（An/Acontrol×100%）；试验中以10 % 和20% DMSO 0.1 ml作为溶剂对照，同时做了相对应的药物颜色对照，测定结果均已扣除溶剂对照及颜色对照的影响。测定结果表明，本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶均具有一定抑制作用，其IC50为0.1μM~100μM，而阳性对照药物——Rivastigmine的IC50为12μM。
（2）化合物对H
2
O
2
诱导的PC12细胞损伤的保护作用筛选
PC12细胞用含10 %小牛血清的DMEM培养液，以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，随后放入含5% CO2的37 ℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，给药组中加相应浓度的化合物（终浓度为10-5 mol/L，10-6 mol/L）10μL/孔，，预孵育2小时（对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS，使其体积保持相等）。PC12细胞孵育2小时后，在给药组与损伤组中分别加入100μM H2O2损伤剂10μL/孔（对照组加10μL/孔PBS），30分钟后，将各组的培养液均换成无小牛血清的RPMI 1640培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时，培养液体积仍为100μL/孔。继续培养24小时后，各组中加入5 mg/mL MTT 100μL/孔，进行活细胞染色。待3小时后，各组中加入100 % DMSO终止液 100μL/孔，充分溶解混匀。在490 nm的波长下测定各组的OD值。测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100%，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示。测定结果表明，本发明所公开的化合物对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有不同程度的保护作用。
（3）化合物对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的影响
SPF级ICR雄性小鼠，25-30g，随机分为：正常组、模型组、受试药高、低剂量组（5.0、2.5mg/kg），每组10只动物。一次性灌胃给予受试药物，空白组和模型组给予溶媒0.5%CMC-Na，给药体积均为0.1ml/10g；药后45 min，正常组小鼠腹腔注射生理盐水，其余各组动物均注射东莨菪碱（5mg/kg），给药体积均为0.1ml/10g；造模30 min后，将小鼠放入非电刺激Y迷宫进行行为学测试。测试时将小鼠放于一臂末端，让其在迷宫内自由穿行8min，记录其进入各臂的次数和交替次数，按照以下公式计算交替率：交替率%=[交替次数/(总进入次数-2)]×100，结果以均数±标准差表示，组间差异采用单因素方差分析。测定结果表明，在本实验条件下，化合物5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-7）和5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-38）对东莨菪碱致小鼠获得性记忆障碍具有剂量依赖性的改善作用，与模型组比较均有统计学差异（p<0.01）。
（4）化合物对乙醇所致小鼠记忆再现障碍的影响
SPF级ICR雄性小鼠，25-30g，随机分为：正常组、模型组、受试药高、低剂量组（5.0、2.5mg/kg）、卡巴拉汀组（3mg/kg），每组10只动物。每天灌胃给予受试药物，空白组和模型组给予溶媒0.5%CMC-Na，给药体积均为0.1ml/10g，连续给药32天；在给药1~24天期间，每日药后30 min，模型组和各给药组灌胃0.1ml/10g乙醇（15% w/v），连续给予24天，撤掉乙醇进入乙醇洗净期，药物继续给予；于给药的31、32天进行动物跳台实验，药后45min进行训练或测试实验，训练时让小鼠置于跳台仪中，轻放于平台上，通电，当动物从台上跳下时以双足同时接触铜栅为触电，视为错误反应，小鼠受到电击后的正常回避反应为逃避到平台上，记录小鼠逃避至平台上的潜伏期，并记录5min 内的触电次数，以此作为学习成绩。24小时后进行测试，记录小鼠第一次跳下受电击的时间（潜伏期）及其5 min内受电击的次数（错误次数），以此作为记忆再现功能的评价指标。测试结果以均数±标准差表示，组间差异采用单因素方差分析。测定结果表明，在本实验条件下，化合物5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-7）和5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-38）和卡巴拉汀对乙醇所致小鼠记忆再现功能障碍均具有明显改善作用，与模型组比较均有统计学差异（p<0.01）。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
5,6,7-三甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-1）的制备
在反应瓶中加入5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮1.0 mmol、丙酮30 ml、无水碳酸钾12.0 mmol和硫酸二甲酯10.0 mmol，升温回流搅拌反应24小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量丙酮洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入冰水30 ml，抽滤，所得粗品经乙醇重结晶，得黄色粉末固体0.39 g，收率92.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:426.1551 ([C23H23NO7+H]+计算值：426.1553)。
实施例2
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-2）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-3）的制备
在反应瓶中加入5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮1.0 mmol、丙酮30 ml、无水碳酸钾3.0 mmol和硫酸二甲酯2.9 mmol，升温至40-45℃保温搅拌反应18小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量丙酮洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入冰水30 ml，抽滤，所得粗品干燥后经柱层析纯化（洗脱液：氯仿-甲醇=50:1 v/v），得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体0.186 g，收率45.2%；HR-TOFMS (+Q) m/z:412.1399 ([C22H21NO7+H]+计算值：412.1396)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体0.121 g，收率30.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:398.1235 ([C21H19NO7+H]+计算值：398.1240)。
实施例3
5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-4）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，硫酸二甲酯用碘甲烷替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率90.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:400.1395 ([C21H21NO7+H]+计算值：400.1396)。
实施例4
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-5）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-6）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，硫酸二甲酯用碘甲烷替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率21.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:386.1235 ([C20H19NO7+H]+计算值：386.1240)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率33.9 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:372.1085 ([C19H17NO7+H]+计算值：372.1083)。
实施例5
5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-7）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，mp:138~139 ℃，收率93.6%，1H NMR (CDCl3 400 MHz) d: 7.88(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H2,6), 7.28(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H3,5), 6.82(s, 1H, Ar-H2), 6.65(s, 1H, Ar-H8), 3.99(s, 6H, 2×OCH3), 3.93(s, 3H, OCH3), 3.45(q, 2H, J=7.2Hz, NCH2), 3.42(q, 2H, J=7.2Hz, NCH2),1.28(t, 3H, J=7.2Hz, CH3), 1.23(t, 3H, J=7.2Hz, CH3)；13C NMR (CDCl3 100 MHz) d: 177.0,160.4, 157.6, 154.3, 153.8, 153.4, 152.3, 140.2, 128.0, 126.9, 122.2, 112.7, 107.9, 96.2, 62.0, 61.4, 56.2, 42.2, 41.8, 14.1, 13.2；HR-TOFMS (+Q) m/z: 428.1711 ([C23H25NO7+H]+计算值：428.1709)。
实施例6
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-8）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-9）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，mp:167~168 ℃，收率49.5%，1H NMR (CDCl3 400 MHz) d: 12.70(s, 1H, Ar-OH), 7.89(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H2,6), 7.30(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H3,5), 6.65(s, 1H, Ar-H2), 6.57(s, 1H, Ar-H8), 3.98(s, 3H, OCH3), 3.93(s, 3H, OCH3), 3.46(q, 2H, J=6.8Hz, NCH2), 3.42(q, 2H, J=6.8Hz, NCH2),1.28(t, 3H, J=7.2Hz, CH3), 1.22(t, 3H, J=7.2Hz, CH3)；13C NMR (CDCl3 100 MHz) d: 182.4,163.2, 158.7, 154.2, 153.2, 153.0, 152.7, 132.4, 127.6, 127.2, 122.2, 105.9, 105.0, 90.5, 60.6, 56.1, 42.2, 41.8, 14.1, 13.2；HR-TOFMS (+Q) m/z:414.1548 ([C22H23NO7+H]+计算值：414.1553)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率26.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:400.1390 ([C21H21NO7+H]+计算值：400.1396)。
实施例7
5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-10）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，硫酸二甲酯用碘甲烷替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率85.7%；HR-TOFMS (+Q) m/z:456.2020 ([C25H29NO7+H]+计算值：456.2022)。
实施例8
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-11）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-12）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率60.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:442.1863 ([C24H27NO7+H]+计算值：442.1866)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率19.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:428.1707 ([C23H25NO7+H]+计算值：428.1709)。
实施例9
5,6,7-三甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮（T-13）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率88.9%；HR-TOFMS (+Q) m/z:442.1506 ([C23H23NO8+H]+计算值：442.1502)。
实施例10
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮（T-14）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮（T-15）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率56.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:428.1344 ([C22H21NO8+H]+计算值：428.1345)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率17.5 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:414.1190 ([C21H19NO8+H]+计算值：414.1189)。
实施例11
5,6,7-三甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-16）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率92.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:414.1551 ([C22H23NO7+H]+计算值：414.1553)。
实施例12
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-17）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-18）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率51.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:400.1398 ([C21H21NO7+H]+计算值：400.1396)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率26.2 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:386.1235 ([C20H19NO7+H]+计算值：386.1240)。
实施例13
5,6,7-三甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮（T-19）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率89.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:440.1711 ([C24H25NO7+H]+计算值：440.1709)。
实施例14
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮（T-20）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮（T-21）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率57.3%；HR-TOFMS (+Q) m/z:426.1553 ([C23H23NO7+H]+计算值：426.1553)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率23.6 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:412.1390 ([C22H21NO7+H]+计算值：412.1396)。
实施例15
5,6,7-三甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮（T-22）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率83.8%；HR-TOFMS (+Q) m/z:530.2180 ([C31H31NO7+H]+计算值：530.2179)。
实施例16
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮（T-23）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮（T-24）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率50.3%；HR-TOFMS (+Q) m/z:516.2017 ([C30H29NO7+H]+计算值：516.2022)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率24.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:502.1861 ([C29H27NO7+H]+计算值：502.1866)。
实施例17
5,6,7-三甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮（T-25）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率90.8%；HR-TOFMS(+Q) m/z:455.1814([C24H26N2O7+H]+计算值：455.1818)。
实施例18
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮（T-26）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮（T-27）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率65.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:441.1660 ([C23H24N2O7+H]+计算值：441.1662)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率15.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:427.1509 ([C22H22N2O7+H]+计算值：427.1505)。
实施例19
5,6,7-三甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮（T-28）的制备
操作过程同实施例1，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率86.5%；HR-TOFMS(+Q) m/z:414.1552([C22H23NO7+H]+计算值：414.1553)。
实施例20
5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮（T-29）和5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮（T-30）的制备
操作过程同实施例2，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率58.8%；HR-TOFMS (+Q) m/z:400.1398 ([C21H21NO7+H]+计算值：400.1396)；以及5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率20.5 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:386.1235 ([C20H19NO7+H]+计算值：386.1240)。
实施例21
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-31）的制备
在反应瓶中加入5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮1.0 mmol、乙腈30 ml、吡啶12.0 mmol和乙酸酐10.0 mmol，升温至55-60℃保温搅拌反应24小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量丙酮洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入冰水30 ml，抽滤，所得粗品经乙醇重结晶，得黄色粉末固体，收率82.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:510.1395 ([C26H23NO10+H]+计算值：510.1400)。
实施例22
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-32）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-33）的制备
在反应瓶中加入5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮1.0 mmol、丙酮30 ml、吡啶4.0 mmol和乙酸酐3.0 mmol，室温搅拌反应32小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量丙酮洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入冰水30 ml，抽滤，所得粗品干燥后经柱层析纯化（洗脱液：氯仿-甲醇=100:1 v/v），得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率57.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:468.1292 ([C24H21NO9+H]+计算值：468.1295)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率25.7%；HR-TOFMS (+Q) m/z:426.1195 ([C22H19NO8+H]+计算值：426.1189)。
实施例23
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-34）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，乙酸酐用乙酰氯替代，吡啶用乙酸钾替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率93.3%；HR-TOFMS (+Q) m/z:484.1238 ([C24H21NO10+H]+计算值：484.1244)。
实施例24
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-35）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-36）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率55.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:442.1137 ([C22H19NO9+H]+计算值：442.1138)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率21.5 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:400.1035 ([C20H17NO8+H]+计算值：400.1032)。
实施例25
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-37）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，mp:171~172℃，收率90.0%，1H NMR (CDCl3 400 MHz) d: 7.85(d, 2H, J=8.4Hz, Ar’-H2,6), 7.50(s, 1H, Ar-H2), 7.29(d, 2H, J=8.4Hz, Ar’-H3,5), 6.63(s, 1H, Ar-H8), 3.47-3.40(m, 4H, 2×CH2), 2.45(s, 3H, COCH3), 2.35(s, 3H, COCH3), 2.34(s, 3H, COCH3), 1.29-1.21(m, 6H, 2×CH3)；HR-TOFMS (+Q) m/z: 512.1555 ([C26H25NO10+H]+计算值：512.1557)。
实施例26
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-38）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-39）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，mp:188~189℃，收率60.5%，1H NMR (CDCl3 400 MHz) d: 12.35(brs, 1H, OH), 7.88(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H2,6), 7.31(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H3,5), 6.97(s, 1H, Ar-H2), 6.70(s, 1H, Ar-H8), 3.49-3.39(m, 4H, 2×CH2), 2.37(s, 3H, COCH3), 2.35(s, 3H, COCH3), 1.30-1.21(m, 6H, 2×CH3)；HR-TOFMS (+Q) m/z:470.1450 ([C24H23NO9+H]+计算值：470.1451)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，mp:191~192℃，收率23.5%，1H NMR (CDCl3 400 MHz) d: 12.75(brs, 1H, OH), 8.08(brs, 1H, OH), 7.75(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H2,6), 7.23(d, 2H, J=8.8Hz, Ar’-H3,5), 6.34(s, 1H, Ar-H2), 5.86(s, 1H, Ar-H8), 3.50(q, 2H, J=7.2Hz, CH2), 3.45(q, 2H, J=7.2Hz, CH2), 2.41(s, 3H, COCH3), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz, CH3), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz, CH3)；HR-TOFMS (+Q) m/z:428.1342 ([C22H21NO8+H]+计算值：428.1345)。
实施例27
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-40）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率83.8%；HR-TOFMS (+Q) m/z:540.1866 ([C28H29NO10+H]+计算值：540.1870)。
实施例28
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-41）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-42）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率57.8%；HR-TOFMS (+Q) m/z:498.1760 ([C26H27NO9+H]+计算值：498.1764)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率20.6 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:456.1661 ([C24H25NO8+H]+计算值：456.1658)。
实施例29
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮（T-43）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率84.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:526.1345 ([C26H23NO11+H]+计算值：526.1349)。
实施例30
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮（T-44）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮（T-45）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率42.8%；HR-TOFMS (+Q) m/z:484.1248 ([C24H21NO10+H]+计算值：484.1244)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率20.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:442.1137 ([C22H19NO9+H]+计算值：442.1138)。
实施例31
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-46）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率90.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:498.1405 ([C25H23NO10+H]+计算值：498.1400)。
实施例32
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-47）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮（T-48）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率58.2%；HR-TOFMS (+Q) m/z:456.1292 ([C23H21NO9+H]+计算值：456.1295)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率21.6%；HR-TOFMS (+Q) m/z:414.1190 ([C21H19NO8+H]+计算值：414.1189)。
实施例33
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮（T-49）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率83.9%；HR-TOFMS (+Q) m/z:524.1554 ([C27H25NO10+H]+计算值：524.1557)。
实施例34
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮（T-50）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮（T-51）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率48.7%；HR-TOFMS (+Q) m/z:482.1450 ([C25H23NO9+H]+计算值：482.1451)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率21.3%；HR-TOFMS (+Q) m/z:440.1349 ([C23H21NO8+H]+计算值：440.1345)。
实施例35
5,6,7-三乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮（T-52）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率86.8%；HR-TOFMS (+Q) m/z:614.2023 ([C34H31NO10+H]+计算值：614.2026)。
实施例36
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮（T-53）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮（T-54）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率46.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:572.1915 ([C32H29NO9+H]+计算值：572.1921)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率25.7 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:530.1818 ([C30H27NO8+H]+计算值：530.1815)。
实施例37
5,6,7-三乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮（T-55）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率86.5%；HR-TOFMS(+Q) m/z:539.1668([C27H26N2O10+H]+计算值：539.1666)。
实施例38
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮（T-56）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮（T-57）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率53.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:497.1559 ([C25H24N2O9+H]+计算值：497.1560)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮黄色粉末固体，收率19.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z:455.1450 ([C23H22N2O8+H]+计算值：455.1454)。
实施例39
5,6,7-三乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮（T-58）的制备
操作过程同实施例21，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5,6,7-三乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率85.2%；HR-TOFMS(+Q) m/z:498.1396([C25H23NO10+H]+计算值：498.1400)。
实施例40
5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮（T-59）和5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮（T-60）的制备
操作过程同实施例22，只是将5,6,7-三羟基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮用5,6,7-三羟基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮替代，得5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率47.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:456.1294 ([C23H21NO9+H]+计算值：456.1295)；以及5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率16.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:414.1192 ([C21H19NO8+H]+计算值：414.1189)。
实施例41
5-羟基-6-甲氧基-7-乙氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-61）和5,7-二乙氧基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮（T-62）的制备
在反应瓶中加入5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮1.0 mmol、丙酮30 ml、无水碳酸钾3.0 mmol和溴乙烷2.0 mmol，升温至40-45℃保温搅拌反应18小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，趁热过滤，少量丙酮洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物中加入冰水30 ml，抽滤，所得粗品干燥后经柱层析纯化（洗脱液：氯仿-甲醇=50:1 v/v），得5-羟基-6-甲氧基-7-乙氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率68.0%；HR-TOFMS (+Q) m/z:426.1560 ([C23H23NO7+H]+计算值：426.1553)；以及5,7-二乙氧基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮黄色粉末固体，收率17.5%；HR-TOFMS (+Q) m/z:454.1863 ([C25H27NO7+H]+计算值：454.1866)。
Claims (8)
1.一类野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物，其特征在于此类衍生物的化学结构通式为：
式中：R1、R2和R3各自独立地表示H、C1~C12烷基或R6CO，R6表示C1~C12烷基，但R1、R2和R3不同时为H；R4、R5各自独立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇或其与C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧酸或其与C1~C6脂肪醇形成的酯，或R4NR5表示吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、哌嗪环、4-位被C1~C12烷基取代的哌嗪环、或四氢吡咯环。
2.如权利要求1所述的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物，其特征在于所述化合物选自：5,6,7-三甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5,6,7-三甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-甲氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(N-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5,6,7-三乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6,7-二乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5,7-二羟基-6-乙酰氧基-4′-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6-甲氧基-7-乙氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5,7-二乙氧基-6-甲氧基-4′-(N-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮。
3.如权利要求1和2所述野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤，以5,6,7-三羟基黄酮类化合物（1）为起始原料，在合适溶剂和碱性条件下，黄酮母核5位、6位和7位三个酚羟基与相应烷化剂RX发生烷基化反应，或与相应酰化剂发生酰化反应，通过控制相应烷化剂和酰化剂的用量，即可得到目标物（T），所述酰化剂为酰卤RCOX或酸酐(RCO)2O。
4.如权利要求3所述野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于当进行烷基化反应时，反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈或二甲基亚砜，反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合，5,6,7-三羟基黄酮类化合物（1）：烷化剂RX：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~60.0：1.0~100，反应温度为0~130℃，烷基化反应时间为1~120小时。
5.如权利要求3所述野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于当进行酰化反应时，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜或吡啶，反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合，5,6,7-三羟基黄酮类化合物（1）：酰化剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~60.0：1.0~100，反应温度为-20~130℃，烷基化反应时间为1~120小时。
6.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1和2所述的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求1和2所述的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的血管性痴呆、阿尔茨海默氏病症状或疾病药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120725 |