CN102603596A - （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
（s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603596A CN102603596A CN2011100236203A CN201110023620A CN102603596A CN 102603596 A CN102603596 A CN 102603596A CN 2011100236203 A CN2011100236203 A CN 2011100236203A CN 201110023620 A CN201110023620 A CN 201110023620A CN 102603596 A CN102603596 A CN 102603596A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyl
- ester hydrochloride
- ethyl ester
- alkali
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- IHLAQQPQKRMGSS-BYPYZUCNSA-N 2-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1C[C@@H](O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-BYPYZUCNSA-N 0.000 title abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 28
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 21
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 12
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 6
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- IHLAQQPQKRMGSS-SCSAIBSYSA-N 2-[(4r)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1C[C@H](O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N (4s)-4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(N)(O)C(O)=O QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱与醇溶剂混合，再在其中滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯原料和分次加入碱以控制反应的pH为8-10。本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；本发明制备的(S)-奥拉西坦的成本低、收率可高达34％，反应条件温和、周期短、操作简单，利于工业化规模生产，同时制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达99.5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷衍生物的制备，具体涉及(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。
关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4,797,496和WO93/06826公开了制备(S)-oxiracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性烷基3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxiracetam，该方法的步骤相对较少，但是由于手性烷基3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s)-奥拉西坦的合成方法：以(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案实现的：
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱与醇溶剂混合，再在其中滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯原料和分次加入碱以控制反应的pH为8-10。
发明人在研发过程中发现原料的加入顺序很有讲究，由于甘氨酸乙酯不稳定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯盐酸盐但实质上是甘氨酸乙酯在参与反应，而加料顺序决定着甘氨酸乙酯盐酸盐是否能够在反应中充分地游离成甘氨酸乙酯从而决定着反应产物收率的高低；同时，反应产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺有着在强碱条件下易被破坏的特性，而反应又是要求在碱性条件下进行，同时碱又是不可缺少的反应原料，因此在有产物生产的反应中加入碱的方式与条件有着特别的讲究。
为了使本发明甘氨酸乙酯盐酸盐原料充分游离成甘氨酸乙酯以利于反应的进行、提高最终产品的收率，所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱与醇溶剂混合是在65-70℃、pH8-10下搅拌2-4小时，进一步优选地，在65-67℃、pH9下搅拌2.5小时。
为了更进一步使得甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，本发明碱优选采用碳酸钠或碳酸氢钠，醇溶剂优选采用无水乙醇，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，或甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的5-10倍，进一步优选为7倍。
为了在反应过程中形成利于产物稳定的环境，在甘氨酸乙酯盐酸盐与碱与醇溶剂混合后，分次加入碱是分3-5次(优选3次)加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为65-70℃反应25-28小时。
本发明(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的用量优选为甘氨酸乙酯盐酸盐∶(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯＝1mol∶1-1.5mol。
更具体地说，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂在65-70℃、pH8-10下搅拌2-4小时，其中碱优选采用碳酸钠或碳酸氢钠，醇溶剂优选采用无水乙醇，甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，或甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的5-10倍；然后分3-5次加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为65-70℃反应25-28小时，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶1-1.5；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在25～30℃下反应6～8小时。
为了更进一步提高本发明制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的收率，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂在65-67℃、pH9下搅拌2.5小时，其中碱优选采用碳酸氢钠，醇溶剂优选采用无水乙醇，甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的7倍；然后分3次加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为68-70℃反应25-28小时，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶1.2；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入质量百分浓度为28％的氨水，在25～30℃下反应6～8小时。
本发明粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。
为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。
本发明重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。
为了进一步提高本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的纯度，本发明纯化处理过程中，所述粗产品的水溶液按粗产品∶水＝1克∶1.4毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶13毫升；所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为：所述浓缩后的粗产品∶乙醇＝1克∶4毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为：第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶3毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶2。
本发明有如下的有益效果：
本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；本发明采用了适宜的加料顺序、方式及加料反应条件，使得本发明制备的(S)-奥拉西坦收率高、可高达34％，反应条件温和、周期短、操作简单，利于工业化规模生产，同时制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达99.5％以上。本发明在纯化最终产品(S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，降低了成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。本发明中使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低，后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐139.6g与碳酸氢钠84.0g、无水乙醇1176ml在65～67℃、pH为9下搅拌2.5小时混合，再滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯200.0g、分3次加入碳酸氢钠84.0g控制反应体系的pH为9.5、在68～70℃下反应25～28小时，所述滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2小时；其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇用量为碱重量的7倍，甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶1.2；
(b)然后过滤，用无机醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩、分离；最后加入质量百分浓度为28％的浓氨水在25～30℃下反应6～8小时制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品。
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶1.4毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶13毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品∶乙醇＝1克∶4毫升；所述第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶3毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶2。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达99.6％，收率高达34％。
实施例2
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐与碱、醇溶剂在65～70℃、pH为8～10下搅拌2～4小时混合，再滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯、分次加入碱控制反应体系的pH为8-10进行充分反应；
(b)然后过滤，用无机醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入5倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、水相浓缩、分离；最后加入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品。
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶10毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品∶乙醇＝1克∶1.5毫升；所述第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶1毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶2。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达99.5％，收率达25％。
实施例3
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠、无水乙醇在65～70℃、pH为8～10下搅拌2～4小时混合，再滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯、分次加入碳酸氢钠控制反应体系的pH为8-10进行充分反应；其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇用量为碱重量的5～10倍；
(b)然后过滤，用无机醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入乙酸乙酯进行萃取、水相浓缩、分离；最后加入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品。
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，然后通过201×7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶1.2毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶12毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品进行重结晶处理，将粗品溶于水，在-5℃下滴加入丙酮，搅拌5h，得到结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.6，水与丙酮的重量份比为1∶12。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达98.5％，收率高达28％。
实施例4
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠、无水甲醇在65～67℃、pH为8～10下搅拌2～4小时混合，再滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯、分3～5次加入碳酸钠控制反应体系的pH为9-9.5、在65～70℃下反应25-28小时，所述滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2小时；其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，无水甲醇用量为碱重量的5～10倍；
(b)然后过滤，用无机醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入二氯甲烷进行萃取、水相浓缩、分离；最后加入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品。
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，然后通过201×7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶1.5毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶15毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品∶乙醇＝1克∶4毫升；所述第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶3。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达99.5％，收率高达32％。
实施例5
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐与碱、醇溶剂混合，再滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯、分次加入碱控制反应体系的pH为8-10进行充分反应；
(b)然后过滤，用无机醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入4倍滤液重量的二氯甲烷进行萃取、水相浓缩、分离；最后加入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品。
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.8毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶7毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品∶乙醇＝1克∶3.2毫升；所述第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶3。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达99.0％，收率高达22％。
实施例6～10：
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按以下物料及工艺参数进行，其余同实施例1。
以上实施例最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达98.5％～99.3％以上，收率达28％～34％。
Claims (13)
1.(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入浓氨水反应制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱与醇溶剂混合，再在其中滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯原料和分次加入碱以控制反应的pH为8-10。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述甘氨酸乙酯盐酸盐与碱、醇溶剂混合是在65-70℃、pH8-10下搅拌2-4小时。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠或碳酸氢钠，所述醇溶剂为无水乙醇，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，或甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的5-10倍。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述甘氨酸乙酯盐酸盐与碱、醇溶剂混合是在65-67℃、pH9下搅拌2.5小时；所述无水乙醇的用量为碱重量的7倍。
5.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：在甘氨酸乙酯盐酸盐与碱与醇溶剂混合后，分3-5次加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为65-70℃反应25-28小时。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的用量为甘氨酸乙酯盐酸盐∶(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯＝1mol∶1-1.5mol。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂在65-70℃、pH8-10下搅拌2-4小时，其中碱为碳酸钠或碳酸氢钠，醇溶剂为无水乙醇，甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，或甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的5-10倍；然后分3-5次加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为65-70℃反应25-28小时，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶1-1.5；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在25～30℃下反应6～8小时。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂在65-67℃、pH9下搅拌2.5小时，其中碱为碳酸氢钠，醇溶剂为无水乙醇，甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的7倍；然后分3次加入碱以控制体系中pH为9-9.5，同时滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2小时，在体系温度为68-70℃反应25-28小时，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶1.2；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入质量百分浓度为28％的氨水，在25～30℃下反应6～8小时。
9.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述强酸性阳离子交换树脂为732#强酸性阳离子交换树脂；所述强碱性阴离子交换树脂为711#强碱性阴离子交换树脂。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述粗产品的水溶液按粗产品∶水＝1克∶1.4毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶13毫升；所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为：所述浓缩后的粗产品∶乙醇＝1克∶4毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为：第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶3毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110023620.3A CN102603596B (zh) | 2011-01-21 | 2011-01-21 | (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110023620.3A CN102603596B (zh) | 2011-01-21 | 2011-01-21 | (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102603596A true CN102603596A (zh) | 2012-07-25 |
| CN102603596B CN102603596B (zh) | 2014-05-21 |
Family
ID=46521438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110023620.3A Active CN102603596B (zh) | 2011-01-21 | 2011-01-21 | (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102603596B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103554000A (zh) * | 2013-11-06 | 2014-02-05 | 重庆润泽医药有限公司 | （s）-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途 |
| CN107021901A (zh) * | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1956953A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-05-02 | 安国药品株式会社 | 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN101367757A (zh) * | 2008-10-13 | 2009-02-18 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-21 CN CN201110023620.3A patent/CN102603596B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1956953A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-05-02 | 安国药品株式会社 | 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN101367757A (zh) * | 2008-10-13 | 2009-02-18 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103554000A (zh) * | 2013-11-06 | 2014-02-05 | 重庆润泽医药有限公司 | （s）-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途 |
| CN103554000B (zh) * | 2013-11-06 | 2015-03-11 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途 |
| US9670156B2 (en) | 2013-11-06 | 2017-06-06 | Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited | Crystal form III of (S)-oxiracetam, preparation method and use thereof |
| CN107021901A (zh) * | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦晶型ii的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102603596B (zh) | 2014-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102603607A (zh) | （r）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN101575309B (zh) | 合成(s)-奥拉西坦的方法 | |
| CN103333942B (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
| CN105330581A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN102603603A (zh) | 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 | |
| CN102603596A (zh) | （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN102603597B (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN103724250B (zh) | 一种（s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN102603600A (zh) | 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 | |
| CN102603595B (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN102603594A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN102464661A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN102603598A (zh) | （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN102603599A (zh) | 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 | |
| WO2013159285A1 (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN101735296B (zh) | 一种氟达拉滨的制备方法 | |
| CN103694159B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN102060744B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN103724249A (zh) | 一种（s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN102603606A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN106045891A (zh) | 一种制备(s)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷的工艺 | |
| CN102603602A (zh) | 一种奥拉西坦的制备方法 | |
| CN114989193B (zh) | 一种从青霉素钾盐结晶母液中提取青霉素钾盐的方法 | |
| WO2013159283A1 (zh) | 一种制备（s）−奥拉西坦的方法 | |
| CN102070502B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Applicant after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401120 Chongqing city Yubei District Shuangfeng Bridge Street Airport Road No. 296 Building 1 yuan and 7 2- store Applicant before: Chongqing Runze Medical Instruments Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS LTD. TO: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: WENZHOU ZHICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20140115 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 400042 YUBEI, CHONGQING TO: 325000 WENZHOU, ZHEJIANG PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140115 Address after: 325000 Zhejiang city of Wenzhou province Longwan high tech Industrial Park, Aojiang Road No. 81 building two floor B Applicant after: WENZHOU ZHICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Applicant before: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ye Lei Inventor before: Ye Lei Inventor before: Chen Yuying Inventor before: Li Kun Inventor before: Rong Zuyuan Inventor before: Yu Yuanyuan Inventor before: Ping Yuan |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YE LEI CHEN YUYING LI KUN RONG ZUYUAN YU YUANYUAN PING YUAN TO: YE LEI |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170816 Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Patentee after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 325000 Zhejiang city of Wenzhou province Longwan high tech Industrial Park, Aojiang Road No. 81 building two floor B Patentee before: WENZHOU ZHICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |