CN102573859A - 银/聚缩二胍配合物、其制备方法以及含有所述银/聚缩二胍配合物作为活性成分的抗细菌组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及银/聚缩二胍配合物及其衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径为微米或纳米，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零；其制备方法；以及用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，其包括所述银/聚缩二胍配合物及其衍生物作为活性成分。根据本发明的银/聚缩二胍配合物在碳、氢和氮含量以及在银和聚缩二胍的结构和溶解度方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，其为这样的物质：由于比作为用于烧伤的常规治疗剂的磺胺嘧啶银10至100倍或更大的显著更低的最低抑制浓度(MIC)值，所述物质显示具有良好的抗细菌活性，并且可以有用地用作用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物。

Description

银/聚缩二胍配合物、其制备方法以及含有所述银/聚缩二胍配合物作为活性成分的抗细菌组合物

技术领域

本发明涉及银/聚缩二胍配合物、其制备方法以及含有所述银/聚缩二胍配合物作为活性成分的抗细菌组合物。

背景技术

自古即已广泛采用金属银、银盐(例如AgNO₃)和银配合物，以在多种制药和卫生保健应用中对抗感染和控制腐败，所述应用包括医学装置中的抗感染涂层、术后伤口处理和烧伤处理。因为金属攻击生物体内的多个靶位，因此微生物难以出现对银的抗性，如它们对抗常规且高靶向性的抗生素那样。实际上，它们不得不同时发展出多个突变来保护自己。人们已注意到，银离子为抗细菌活性的成因。银的抗细菌机制可以包括修饰含硫细胞膜，抑制有助于生成反应性氧物质的呼吸酶的功能，和使核糖体亚基蛋白以及产生ATP所必需的一些其它细胞质蛋白和酶的功能失活。

烧伤，尤其是大面积烧伤，对烧伤受累者来说是严重的威胁，其造成脱水、全身感染和其它并发症。局部或全身使用抗细菌剂抑制伤口周围微生物的生长，从而获得合适的微环境以进行愈合。因而，银和其盐在烧伤处理中的应用具有特殊意义，并且已经推动了预期具有抗细菌应用的银(I)配合物的合成研究高潮。

存在多种可用于实践的含有无机银的抗细菌剂。例如，美国专利No.4,911,898和No.4,938,958公开了用于装载银型沸石的技术。美国专利No.5,296,238和No.5,441,717公开了含有银的无机锆磷酸盐抗细菌剂的技术，例如Ag_0.16Na_0.84Zr₂(PO₄)₃、Ag_0.05H_0.05Na_0.90Zr₂(PO₄)₂等。

日本专利6-263612和6-263613公开了含有银的抗细菌剂，例如含有银的磷酸锆(和含有银的锡磷酸盐以及含有银的钛磷酸盐)，其溶解于有机溶剂中，以在分散剂存在下被氧化锆微球研磨，从而提高其抗细菌活性。JP2000-68914公开了将乙酸应用到无机抗细菌剂中以提高其抗细菌性能的用途。上文所述的这些抗细菌剂为基本上单价的银抗细菌剂。

然而，现有技术中已知的此类含有单价银的抗细菌剂并非为药学上可接受的，特别是对于烧伤和伤口护理。N-杂环碳烯银(I)配合物具有良好的抗细菌性能，但是在水性溶液中分解。因此，为了在医学中更好地利用基于银的抗细菌疗法，必需开发新的药学上可接受的和稳定的银配合物。

即使含有单价银的抗细菌剂显示良好的抗细菌功效，但是单价银对光非常敏感。当暴露于电磁辐射时，其变色。银离子的抗细菌性能与其价位形式相关，并且尽管不同银价的抗细菌性能在治疗多种细菌时不同，通常已知高价银离子显示具有比低价离子更强和更有效的抗细菌作用。

广泛已知的是，二价银比一价银的抗细菌性能高。美国专利申请No.20070042052公开了含有二价银的抗细菌剂。然而，此二价银仅在浓酸性环境中保持稳定。因此，此试剂的操作、使用和运输相当困难和危险。美国专利No.5,089,275公开了一类含有二价银的固体抗细菌化合物。通过使酸性流体二价银配合物与无水硫酸钙反应从而获得稳定的水合固体而制备该化合物。

尽管含有二价银的固体抗细菌剂解决了二价银抗细菌剂的液体状态的问题，该产品仍然面临以固体状态长期储存缺乏稳定性。因此，由于有关其水溶性的事实而导致应用领域有限，所述事实即此固体抗细菌剂必需在净化水中使用，例如游泳池、浴缸、工业冷却系统等。

近来报导了关于银纳米粒子的杀细菌活性的令人鼓舞的结果，所述银纳米粒子为简单或复合性质的。纳米粒子的高表面体积比确保粒子相当大的表面积与细菌接触。较小粒径的磺胺嘧啶银产品显示抗细菌效果提高，并且这些较小的粒子被吸附的表面活性剂更好地稳定。

受此发现以及开发光学稳定性和抗细菌活性良好的含有银的抗细菌剂的迫切兴趣所鼓舞，本发明人已发现，本发明的银/聚缩二胍配合物在碳、氢和氮含量以及在银和聚缩二胍的结构和溶解度方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，本发明的银/聚缩二胍配合物为这样的物质：由于比作为用于烧伤的常规治疗剂的磺胺嘧啶银10至100倍或更大的显著更低的最低抑制浓度(MIC)值，所述物质显示具有良好的抗细菌活性，并且可以有用地用作用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，从而完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的第一个目的是提供微晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供纳米晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物及其制备方法。

本发明的又一个目的是提供用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，其含有微晶银/聚缩二胍配合物或纳米晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物作为活性成分。

问题解决方案

为了实现上述目的，本发明提供了微晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径范围为0.2μmm至1000μm，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零。

本发明还提供了用于制备所述微晶银/聚缩二胍配合物的方法。

此外，本发明提供了纳米晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径范围为1nm至200nm，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零。

本发明还提供用于制备所述纳米晶银/聚缩二胍配合物的方法。

并且，本发明提供了用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，其含有微晶银/聚缩二胍配合物或纳米晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物作为活性成分。

发明的有益效果

根据本发明的银/聚缩二胍配合物在碳、氢和氮含量以及在银和聚缩二胍的结构和溶解度方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，其为这样的物质：由于比作为用于烧伤的常规治疗剂的磺胺嘧啶银10至100倍或更大的显著更低的最低抑制浓度(MIC)值，所述物质显示具有良好的抗细菌活性，并且可以有用地用作用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物。

附图说明

图1为根据本发明的实施例4的ESI-MS谱图；

图2为根据本发明的对比实施例1的ESI-MS谱图；

图3为根据本发明的实施例1的XPS能量谱图；

图4为根据本发明的实施例2的XPS能量谱图；以及

图5为根据本发明的实施例4的XPS能量谱图。

实施发明的最佳方式

本发明提供了微晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径范围为0.2μm至1000μm，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零。

下文将详细描述本发明。

所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，并且乙酸银、乙酰基丙酮酸银、苯甲酸银、溴化银、碳酸银、氯化银、柠檬酸银、氰酸银、环己烷丁酸银、氟化银、碘化银、乳酸银、甲烷磺酸银、硝酸银、高氯酸银、高锰酸银、磷酸银、磺胺嘧啶银、硫酸银、四氟硼酸银、硫氰酸银、对甲苯磺酸银、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸银等可以用作银的来源。

所述聚缩二胍具有至少两个双胍部分。聚六亚甲基双胍、氯己定(1，1’-六亚甲基双[5-(对氯苯基)双胍])、二甲双胍(N′，N′-二甲基双胍)、苯乙双胍(苯乙基双胍)、丁福明(N-丁基双胍)等可以用作聚缩二胍的来源，并且优选使用氯己定(1，1’-六亚甲基双[5-(对氯苯基)双胍])。

在根据本发明的微晶银/聚缩二胍配合物中，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率优选为1∶1-4，更优选1∶1-2。

本发明还提供用于制备微晶银/聚缩二胍配合物的方法。

制备方法#1：微晶银(I)/聚缩二胍配合物的制备

可以通过包括下述步骤的制备方法制备根据本发明的微晶银(I)/聚缩二胍配合物：

通过调节pH制备聚缩二胍的水溶液(步骤1)；

向步骤1中获得的聚缩二胍的水溶液中加入含有银(I)的水溶液，然后搅拌以获得均匀的反应混合物(步骤2)；

通过调节步骤2中获得的反应混合物的pH沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物(步骤3)；以及

过滤和干燥步骤3中沉淀的微晶银(I)/聚缩二胍配合物以最终获得所述配合物(步骤4)。

下文将更详细地分步骤描述根据本发明的制备方法#1。

首先，根据本发明的步骤1为其中调节pH以制备聚缩二胍的水溶液的步骤。可以将聚缩二胍溶解于酸性溶液中以制备聚缩二胍的水溶液。然后优选地将pH调节为0至3的范围，更优选1至2的范围，以便制备该酸性溶液。可以使用硫酸、硝酸、高氯酸等调节pH。

接下来，步骤2为其中向步骤1中获得的聚缩二胍的水溶液中加入含有银(I)的水溶液、然后搅拌以获得均匀的反应混合物的步骤。

之后，步骤3为其中调节步骤2中获得的反应混合物的pH以沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物的步骤。通过提高酸性反应混合物的pH可以沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物。然后，优选地将酸性反应混合物的pH调节为3至8的范围，更优选6至7.5的范围。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等调节pH。

接下来，步骤4为其中过滤和干燥步骤3中沉淀的微晶银(I)/聚缩二胍配合物的步骤。所述过滤可以进一步包括用水、甲醇或其混合物洗涤滤饼的子步骤。优选地在0℃至100℃、更优选在20℃至30℃下干燥滤饼。

制备方法#2：微晶银(I)/聚缩二胍配合物的制备

可以通过包括下述步骤的制备方法制备根据本发明的微晶银(I)/聚缩二胍：

在有机溶剂中溶解聚缩二胍以制备聚缩二胍溶液(步骤1)；

向步骤1中获得的聚缩二胍溶液中加入含有银(I)的水溶液，然后搅拌以获得均匀的反应混合物(步骤2)；

通过降低步骤2中获得的反应混合物的温度沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物(步骤3)；以及

过滤和干燥步骤3中沉淀的微晶银(I)/聚缩二胍配合物以最终获得所述配合物(步骤4)。

下文将更详细地分步骤描述根据本发明的制备方法#2。

首先，根据本发明的步骤1为其中在有机溶剂中溶解聚缩二胍以制备聚缩二胍溶液的步骤，并且优选甲醇或DMSO用作所述有机溶剂。

接下来，步骤2为其中向步骤1中获得的聚缩二胍溶液中加入含有银(I)的水溶液、然后搅拌以获得均匀的反应混合物的步骤。

之后，步骤3为其中降低步骤2中获得的反应混合物的温度以沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物的步骤。

通过根据本发明的制备方法，可以将聚缩二胍溶解于例如热甲醇或室温下的DMSO的有机溶剂中，向其中加入含有银的水溶液，然后搅拌以使反应混合物均匀。可以降低温度以沉淀并获得微晶银/聚缩二胍配合物。

接下来，步骤4为其中过滤和干燥步骤3中沉淀的微晶银(I)/聚缩二胍配合物的步骤。所述过滤可以进一步包括用水、甲醇或其混合物洗涤滤饼的子步骤。优选地在0℃至100℃、更优选在20℃至30℃下干燥滤饼。

制备方法#3：微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的制备

可以通过包括下述步骤的制备方法制备根据本发明的微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物：

通过调节pH制备聚缩二胍的水溶液(步骤1)；

向步骤1中获得的聚缩二胍的水溶液中加入含有银(I)的水溶液，然后搅拌以获得均匀的反应混合物(步骤2)；

通过向步骤2中获得的反应混合物中加入氧化剂将银(I)氧化为高价银(步骤3)；

通过调节步骤3中获得的反应混合物的pH沉淀微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物(步骤4)；以及

过滤和干燥步骤4中沉淀的微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物以最终获得所述配合物(步骤5)。

下文将更详细地分步骤描述根据本发明的制备方法#3。

首先，根据本发明的步骤1为其中调节pH以制备聚缩二胍的水溶液的步骤。可以将聚缩二胍溶解于酸性溶液中以制备聚缩二胍的水溶液。然后优选地将pH调节为0至3的范围，更优选1至2的范围，以便制备该酸性溶液。可以使用硫酸、硝酸、高氯酸等调节pH。

接下来，步骤2为其中向步骤1中获得的聚缩二胍的水溶液中加入含有银(I)的水溶液、然后搅拌以获得均匀的反应混合物的步骤。

之后，步骤3为其中通过加入氧化剂将步骤2中获得的反应混合物中的银氧化为高价银的步骤。所述氧化剂可以为选自过氧二硫酸钠、过氧二硫酸钾、过氧二硫酸铵和铅丹中的任何一种或其任意混合物。可以通过在预定条件下加入氧化剂实现步骤3中的氧化，所述预定条件中pH值范围为1至5，温度范围为0℃至80℃，反应时间范围为30秒至8个小时；优选地，pH值范围为1至3，温度范围为20℃至30℃，反应时间范围为5分钟至1个小时。

接下来，步骤4为其中调节步骤3中获得的反应混合物的pH以沉淀微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的步骤。通过提高步骤2中获得的酸性反应混合物的pH可以沉淀微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物。然后，优选地将酸性反应混合物的pH调节为3至8的范围，更优选6至7.5的范围。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等调节pH。

接下来，步骤5为其中过滤和干燥步骤4中沉淀的微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的步骤。所述过滤可以进一步包括用水、甲醇或其混合物洗涤滤饼的子步骤。优选地在0℃至100℃、更优选在20℃至30℃下干燥滤饼。

通过本领域通常已知的柠檬酸盐还原，可以将根据所述方法制备的微晶银/聚缩二胍配合物还原为以非氧化态稳定化的微晶银/聚缩二胍配合物。所述柠檬酸盐还原用作用于制备金或银胶体粒子的方法，并且将柠檬酸钠(Na₃C₆H₅O₇)用作还原剂。

此外，本发明提供了纳米晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径范围为1nm至200nm，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零。

所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，并且乙酸银、乙酰基丙酮酸银、苯甲酸银、溴化银、碳酸银、氯化银、柠檬酸银、氰酸银、环己烷丁酸银、氟化银、碘化银、乳酸银、甲烷磺酸银、硝酸银、高氯酸银、高锰酸银、磷酸银、磺胺嘧啶银、硫酸银、四氟硼酸银、硫氰酸银、对甲苯磺酸银、三氟乙酸银、三氟甲烷磺酸银等可以用作银的来源。

所述聚缩二胍具有至少两个双胍部分。聚六亚甲基双胍、氯己定(1，1’-六亚甲基双[5-(对氯苯基)双胍])、二甲双胍(N′，N′-二甲基双胍)、苯乙双胍(苯乙基双胍)、丁福明(N-丁基双胍)等可以用作聚缩二胍的来源，并且优选使用氯己定(1，1’-六亚甲基双[5-(对氯苯基)双胍])。

在根据本发明的纳米晶银/聚缩二胍配合物中，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率优选为1∶1-4，更优选1∶1-2。

本发明还提供用于制备纳米晶银/聚缩二胍配合物的方法。

制备方法A：纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物的制备

可以通过包括下述步骤的制备方法制备根据本发明的纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物：

制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液(步骤1)；

向步骤1中制备的油包水(W/O)微乳液或反相微乳液中加入聚缩二胍的水溶液(步骤2)；

向步骤2中的所得溶液中加入含有银(I)的水溶液以制备反应混合物(步骤3)；以及

通过调节步骤3中的反应混合物的pH沉淀纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物(步骤4)。

下文将更详细地分步骤描述根据本发明的制备方法A。

首先，根据本发明的步骤1为其中制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液的步骤。所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液组合物可以在水/表面活性剂/有机溶剂的三元体系相图中的任何位置给出，所述相图表示该三元体系形成热力学稳定的微乳液的位置的区域。所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液可以含有溶解于有机溶剂或作为有机溶剂的油中的任何阳离子、阴离子、两性离子、非离子表面活性剂。所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液可以另外含有辅助表面活性剂或有机溶剂，所述辅助表面活性剂为阳离子、阴离子、两性离子或非离子表面活性剂。

可以通过将表面活性剂溶解于有机溶剂中、然后搅拌制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液。然后，可以使用超声浴以达到微乳液或反相微乳液的更细和更稳定的状态。

接下来，步骤2为其中向步骤1中制备的油包水(W/O)微乳液或反相微乳液中加入聚缩二胍的水溶液的步骤，优选逐滴加入。可以将聚缩二胍溶解于酸性溶液中以制备聚缩二胍的水溶液。然后，优选地将pH调节为0至3的范围，更优选1至2的范围，以便制备该酸性溶液。可以使用硫酸、硝酸、高氯酸等调节pH。

之后，步骤3为其中加入含有银(I)的水溶液以制备反应混合物的步骤，并且优选逐滴加入含有银(I)的水溶液。

接下来，步骤4为其中通过调节步骤3中的反应混合物的pH沉淀纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物的步骤。通过提高步骤3中获得的酸性反应混合物的pH可以沉淀纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物。然后，优选地将酸性反应混合物的pH调节为3至8的范围，更优选6至7.5的范围。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等调节pH。

制备方法B：纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的制备

可以通过包括下述步骤的制备方法制备根据本发明的纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物：

制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液(步骤1)；

向步骤1中制备的油包水(W/O)微乳液或反相微乳液中加入聚缩二胍的水溶液(步骤2)；

向步骤2中的所得溶液加入含有银(I)的水溶液以制备反应混合物(步骤3)；

通过向步骤3中获得的反应混合物中加入氧化剂将银(I)氧化为高价银(步骤4)；

通过调节步骤4中的反应混合物的pH沉淀纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物(步骤5)。

下文将更详细地分步骤描述根据本发明的制备方法B。

首先，根据本发明的步骤1为其中制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液的步骤。所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液组合物可以在水/表面活性剂/有机溶剂的三元体系相图中的任何位置给出，所述相图表示该三元体系形成热力学稳定的微乳液的位置的区域。所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液可以含有溶解于有机溶剂或作为有机溶剂的油中的任何阳离子、阴离子、两性离子、非离子表面活性剂。所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液另外含有辅助表面活性剂或有机溶剂，所述辅助表面活性剂为阳离子、阴离子、两性离子或非离子表面活性剂。

可以通过将表面活性剂溶解于有机溶剂中、然后搅拌制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液。然后，可以使用超声浴以达到微乳液或反相微乳液的更细和更稳定的状态。

接下来，步骤2为其中向步骤1中制备的油包水(W/O)微乳液或反相微乳液中加入聚缩二胍的水溶液的步骤，优选逐滴加入。可以将聚缩二胍溶解于酸性溶液中以制备聚缩二胍的水溶液。然后，优选地将pH调节为0至3的范围，更优选1至2的范围，以便制备该酸性溶液。可以使用硫酸、硝酸、高氯酸等调节pH。

之后，步骤3为其中向步骤2中的所得溶液中加入含有银(I)的水溶液以制备反应混合物的步骤，并且优选逐滴加入含有银(I)的水溶液。

接下来，步骤4为其中通过加入氧化剂将步骤3中获得的反应混合物中的银氧化为高价银的步骤。所述氧化剂可以为选自过氧二硫酸钠、过氧二硫酸钾、过氧二硫酸铵和铅丹中的任何一种或其任意混合物。可以通过在预定条件下加入氧化剂实现步骤4中的氧化，所述预定条件中pH值范围为1至5，温度范围为0℃至80℃，反应时间范围为30秒至8个小时；优选地，pH值范围为1至3，温度范围为20℃至30℃，反应时间范围为5分钟至1个小时。

之后，步骤5为其中通过调节步骤4中的反应混合物的pH沉淀纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的步骤。通过提高步骤4中获得的酸性反应混合物的pH可以沉淀纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物。然后，优选地将酸性反应混合物的pH调节为3至8的范围，更优选6至7.5的范围。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等调节pH。

通过本领域通常已知的柠檬酸盐还原，可以将根据所述制备方法制备的纳米晶银/聚缩二胍配合物还原为以非氧化态稳定化的纳米晶银/聚缩二胍配合物。所述柠檬酸盐还原用作用于制备金或银胶体粒子的方法，并且柠檬酸钠(Na₃C₆H₅O₇)用作还原剂。

此外，本发明提供了用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，其含有微晶银/聚缩二胍配合物或其混合物作为活性成分，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化。

本发明还提供了用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，其含有纳米晶银/聚缩二胍配合物或其混合物作为活性成分，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化。

所述用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物用于抗细菌用途，并不特别限于该制剂，并且可以另外含有具有和银/聚缩二胍配合物相同或类似功能的至少一种活性成分。

所述组合物可以用于外部应用，尤其是以溶液剂、悬液剂、喷剂、贴剂、垫剂、霜剂、膏剂和凝胶的形式。除活性化合物之外，所述溶液剂可以含有常规的赋形剂，例如溶剂、助溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、山茶油、芦荟、甘油、天然玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、杏仁油和芝麻油)、丙三醇、丙三醇形式的醇、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸。

除活性化合物之外，所述悬液剂可以含有常规的赋形剂，例如液体稀释剂(例如：水、乙醇、丙二醇和聚乙二醇)和助悬剂(例如：乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、失水山梨醇酯、纤维素衍生物和氢化植物油)、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶、可注射酯(例如油酸乙酯)或者这些物质的混合物。

除活性化合物之外，所述油剂、霜剂和凝胶可以含有常规的赋形剂，例如动物和植物脂肪、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或者这些物质的混合物。

可以将所述组合物应用于抗细菌布、抗细菌日用品、抗细菌塑料品、抗细菌医学和机械装置、抗细菌结构材料、抗细菌陶瓷、抗细菌卫生器具、抗细菌家用电子器具等。

下文将参考实施方式描述本发明。然而，提供的下述实施方式仅用于说明本发明，并且本发明并不限于这些实施方式。

<实施例1>微晶银(I)/氯己定配合物1的制备

制备#1的步骤1：制备氯己定水溶液

将0.49mmol氯己定(1，1′-六亚甲基双[5-对氯苯基]双胍)(0.25g)溶解于25ml稀硫酸(2N)中并搅拌以制备氯己定水溶液。

制备#1的步骤2：加入含有银(I)的水溶液

向制备#1的步骤1中制备的氯己定水溶液中逐滴加入含有0.05mmol硝酸银(0.085g)的水溶液(1.25ml)。

制备#1的步骤3：沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物

之后通过向步骤2中制备的银(I)/氯己定的反应混合物中逐滴加入碳酸氢钠的饱和水溶液，将反应混合物的pH调节为7.0。使反应混合物保持在搅拌条件下至少10分钟，然后在室温下静置至少4个小时，以产生微晶银(I)/聚缩二胍配合物的白色沉淀物。

制备#1的步骤4：过滤和干燥微晶银(I)/聚缩二胍配合物

在真空下过滤步骤3中获得的微晶银(I)/聚缩二胍配合物的白色沉淀物，用水洗涤，然后在环境温度下干燥，以最终产生微晶银(I)/聚缩二胍配合物。

<实施例2>微晶银(II)/氯己定配合物1的制备

制备#3的步骤1：氯己定水溶液的制备

将0.49mmol氯己定(1，1′-六亚甲基双[5-对氯苯基]双胍)(0.25g)溶解于25ml稀硫酸(2N)中并搅拌以制备氯己定水溶液。

制备#3的步骤2：加入含有银(I)的水溶液

向制备#3的步骤1中制备的氯己定溶液中逐滴加入含有0.05mmol硝酸银(0.085g)的水溶液(1.25ml)。

制备#3的步骤3：加入氧化剂

向制备#3的步骤2中制备的银(I)和氯己定的反应混合物中加入含有0.99mmol过硫酸钠(0.235g)的水溶液(1.25ml)作为氧化剂。

制备#3的步骤4：微晶银(II)/聚缩二胍配合物的制备

向制备#3的步骤3中制备的银(II)和氯己定的反应混合物中逐滴加入碳酸氢钠的饱和水溶液，以将反应混合物的pH调节为7.0。使反应混合物保持在搅拌条件下至少10分钟，然后在室温下静置至少4个小时，以产生微晶银(II)/聚缩二胍配合物的棕色沉淀物。

制备#3的步骤5：过滤和干燥微晶银(I)/聚缩二胍配合物

在真空下过滤步骤4中获得的微晶银(II)/聚缩二胍配合物的棕色沉淀物，用水洗涤，然后在环境温度下干燥，以最终产生微晶银(II)/聚缩二胍配合物。

<实施例3>微晶银(II)/氯己定配合物2的制备

除了使用硝酸代替实施例2中步骤1中的硫酸外，以和实施例2中相同的方式获得微晶银(II)/氯己定配合物。

<实施例4>纳米晶银(III)/氯己定配合物1的制备

制备B的步骤1：油包水(W/O)微乳液的制备

通过将磺基琥珀酸二辛酯(AOT，0.1M)作为表面活性剂溶解于庚烷(10ml)中获得W/O微乳液。

制备B的步骤2：加入氯己定水溶液

将0.49mmol氯己定(1，1′-六亚甲基双[5-对氯苯基]双胍)(0.25g)溶解于25ml稀硫酸(2N)中并搅拌以制备氯己定水溶液。向步骤1中制备的W/O微乳液中逐滴加入该氯己定水溶液。

制备B的步骤3：加入含有银(I)的水溶液

向步骤2中制备的W/O微乳液中逐滴加入含有0.05mmol硝酸银(0.085g)的水溶液(1.25ml)。

制备B的步骤4：加入氧化剂

向步骤3中制备的W/O微乳液中加入含有0.99mmol过硫酸钠(0.235g)的水溶液(1.25ml)作为氧化剂。

制备B的步骤5：沉淀纳米晶银(III)/聚缩二胍配合物

向步骤4中制备的W/O微乳液中逐滴加入碳酸氢钠的饱和水溶液，以将反应混合物的pH调节为7.0，从而产生纳米晶银(III)/聚缩二胍配合物的沉淀物。

<对比实施例1>微晶银(III)/氯己定配合物的制备

根据WO2007/000590中描述的方法制备微晶银(III)/氯己定配合物。将0.49mmol氯己定(1，1′-六亚甲基双[5-对氯苯基]双胍)(0.25g)溶解于25ml热甲醇中并搅拌以制备氯己定溶液。向该氯己定溶液中逐滴加入含有0.05mmol硝酸银(0.085g)的水溶液(1.25ml)。向银(I)和氯己定的反应混合物中逐滴加入含有0.99mmol过硫酸钠(0.235g)的水溶液(1.25ml)作为氧化剂。在加入氧化剂后，加热反应混合物直到完全显示为橙棕色。在真空下过滤沉淀物，然后用热甲醇洗涤三次，以产生微晶银(III)/氯己定配合物。

<实验实施例1>化学性质的测量

进行下述实验以测量根据本发明的银/聚缩二胍配合物的化学性质。

1.元素分析

对根据本发明的实施例1至3和对比实施例1进行元素分析。

CHN分析为用于测定样品的碳、氢和氮含量的最常用的分析法。在纯氧存在下燃烧样品，从而在该过程中收集产生的二氧化碳、水和二氧化氮。可以将氧化物的质量用于估计未知样品的组成。将合成的样品置于容器中并燃烧，并且使用EA 1110CHNS-O(CE INSTRUMENT)以测定其C、H和N含量。

结果总结于下表1。

【表1】

	C(％)	H(％)	N(％)
				实施例1	37.90	4.59	19.89
实施例2	39.31	4.77	20.87
				实施例3	38.83	4.76	22.31
对比实施例1	16.55	1.84	8.70

参考表1可知，相比对比实施例1，根据本发明的实施例1至3具有更高的碳、氢和氮含量。

因此，因为根据本发明的配合物在碳、氢和氮含量方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，根据本发明的银/聚缩二胍配合物为不同于常规的银/聚缩二胍配合物的物质。

2.质量分析

对根据本发明的实施例4和对比实施例1进行质量分析。如下进行质量分析方法。将样品溶液注入和流入薄的毛细管中，向其中施加高电势。当该溶液流出毛细管的端部时，由于高电势的电效应，该溶液生成大量带电离子滴的薄雾。当由累积的阳离子导致的静电力提高至大于所述滴的表面张力时，通过电场和压力场的梯度，将该离子滴引入质谱仪的入口，同时蒸发离子滴中的溶剂。通过蒸发导致的二次解离，所述滴被转化成更小的滴，最终仅留下单分子离子。将合成的样品溶解于二甲基亚砜中，然后通过注射器注入Ion Trap Mass LCQ(Finnigan MAT，U.S.A)以进行分析。

结果示于图1和2。更具体地，根据本发明的实施例4和对比实施例1的ESI-MS谱图分别示于图1和图2。

如图1所示，可知当银与氯己定的比率为1∶1时，根据本发明的实施例4的银/聚缩二胍配合物在613处具有分子量峰。

如图2所示，可知对比实施例1的银/聚缩二胍配合物的谱图不同于实施例4的银/聚缩二胍配合物，并且当银与氯己定的比率为1∶1时在613处不具有分子量峰。

因此，因为根据本发明的配合物在银和聚缩二胍的结构方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，根据本发明的银/聚缩二胍配合物为不同于常规的银/聚缩二胍配合物的物质。

3.溶解度的测量

在DMSO中测量根据本发明的实施例2和对比实施例1的样品的溶解度。向实施例2和对比实施例1的各2mg的样品中加入DMSO，直到它们中的每一个都完全溶解，然后测量加入的DMSO的量。

结果是，分别使用了53ml和800μl DMSO溶解实施例2和对比实施例1的各2mg的样品。可知根据本发明的实施例2的样品的溶解度以大约66.25倍低于对比实施例1的样品。

因此，因为根据本发明的配合物的溶解度不同于常规的银/聚缩二胍配合物，根据本发明的银/聚缩二胍配合物为不同于常规的银/聚缩二胍配合物的物质。

由这些结果可知，因为根据本发明的配合物在碳、氢和氮含量以及在银和聚缩二胍的结构方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，并且这些配合物的溶解度值不同，因此根据本发明的银/聚缩二胍配合物不同于常规的银/聚缩二胍配合物。

<实验实施例2>银的氧化态的测量

进行下述实验以测量根据本发明的银/聚缩二胍配合物中银的氧化态。

通过X-射线光电子能谱(XPS)分别测量根据本发明的实施例1、2和4的样品的氧化态。当将具有恒定能量的X-射线(光子)辐射到样品上时，从该样品发射光电子。测量这些光电子的动能，可以示出从该样品发射光电子需要的结合能的量。因为此结合能为发射光电子的原子的固有性质之一，因此测量该能量值可以得到元素分析结果。因此，通过测量光电子的结合能量值进行样品的分析。通过XPS(Sigma Probe，Thermo-VG，UK)、使用短波长Al Ka X-射线(1486.7eV)进行表面分析。将粉末样品压入到碳带中，然后在真空条件下进行测量。

结果示于图3至5。更具体地，实施例1、2和4的XPS能量谱图分别示于图3、4和5。

如图3所示，可以由分别在374.4eV和368.4eV处的Ag 3d_3/2和Ag3d_5/2峰确定Ag⁺物质的存在。

如图4所示，可以由分别在374.4eV和368.3eV处的Ag 3d_3/2和Ag3d_5/2峰确定Ag⁺⁺物质的存在。

如图5所示，可以由分别在377.2eV和371.3eV处的Ag 3d_3/2和Ag3d_5/2峰确定Ag⁺⁺⁺物质的存在。

从这些结果可知，可以通过形成银与聚缩二胍的配合物使各种氧化态的银稳定化。

<实验实施例3>纳米晶银/聚缩二胍配合物的数均粒径和ζ电位的测量

进行下述实验以测量纳米晶银/聚缩二胍配合物的数均粒径和ζ电位。

使用电泳光散射质谱仪(ELS 8000，Otsuka Electronics，Osaka，Japan)测量当水与表面活性剂的摩尔比率(R)为8、10、12.4和15(硝酸银的水溶液浓度为5mM)时合成的纳米晶配合物的ζ电位。为进行测量，将实施例4的粉末样品分散于1至2ml DMSO中。当分散的粒子过大时，将溶液离心1分钟以取上清。制备100至150ml多余溶剂用于在ζ电位测量期间洗涤机器和稀释样品。

在水与表面活性剂的摩尔比率(R)下给出的对应于硝酸银的各种组成和浓度的数均粒径和ζ电位总结于下表2。

【表2】

参考表2可知，根据本发明的纳米晶银/聚缩二胍配合物为单个分散的，并且它们的数均粒径在纳米范围内。同样可知的是，根据本发明的纳米晶银/聚缩二胍配合物的ζ电位至少为0。

此外，在水与表面活性剂的摩尔比率(R)下给出的对应于硝酸银的各种组成和浓度的数均粒径总结于下表3。

【表3】

参考表3可知，根据本发明的纳米晶银/聚缩二胍配合物为单个分散的，并且它们的数均粒径在纳米范围内。

从这些结果还可知，根据本发明的纳米晶银/聚缩二胍配合物的数均粒径和ζ电位分别在纳米范围内和至少为0。

<实验实施例4>抗细菌性能的评估

进行下述实验以评估根据本发明的银/聚缩二胍配合物的抗细菌性能。

测试生物包括4株革兰氏阴性的细菌：醋酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus，ATCC 23055)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii，ATCC6750)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia，ATCC 10031)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，ATCC 27853)；4株革兰氏阳性细菌：大肠杆菌(Enterococcus faecalis，ATCC 29212)、金黄色葡萄球菌(Staphylociccus aureus，ATCC 25923)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis，ATCC 12228)和痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes，ATCC6919)。除了痤疮丙酸杆菌ATCC 6919由韩国典型培养物保藏中心(KoreanCollection for Type Cultures，Daejon，Korea)提供外，所有测试菌株都从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，Rockville，MD，USA)获得。所有测试都根据美国临床实验室标准协会(前美国临床实验室标准委员会，NCCLS)指导原则进行。将过夜培养物用作实验的接种物。除非另外说明，否则所述菌株在有氧条件下于37℃下在胰酶大豆肉汤或琼脂(TSB或TSA，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)中过夜生长。痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)接种物在补充了1％葡萄糖(B HIG)的脑心浸液肉汤或琼脂(BHI，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)中培养。它们在由GasPak罐系统(BBL Microbiology Systems，Cockeysville，MD)产生的厌氧条件下于37℃生长48h。

通过琼脂稀释法，在BHI琼脂(对于痤疮丙酸杆菌)中或在MuellerHinton琼脂(MH，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)(对于所有其他菌株)中，使用多点接触法测定根据本发明的实施例1至3的抗细菌剂抑制细菌生长的最低抑制浓度(MIC)。于37℃下在厌氧条件下(GasPak)孵育48个小时后(对于痤疮丙酸杆菌)或在空气中孵育24个小时后(对于所有其他菌株)读取平板。除了痤疮丙酸杆菌ATCC 6919(其在补充了1％葡萄糖的BHI肉汤中生长)之外，将Mueller Hinton肉汤(MH，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)用于所有细菌菌株，以通过肉汤微稀释法测定MIC。在96孔微平板中培养菌株。每个孔补充了系列浓度的活性剂，以评估抗细菌剂对细菌生长的抑制作用。于37℃下在空气中孵育24个小时或在GasPak罐系统中孵育48个小时之后，检查孔中的微生物生长，并且将未产生可见生长的最低浓度确定为MIC。通过琼脂稀释法获得的结果总结于下表4，通过肉汤微稀释法获得的结果总结于下表5。

【表4】

【表5】

实施例2的括号内的数值和表4和5中的AgSD列的数值指示了以μmole/L表示的MIC。

参考表4和5可知，实施例1至3的样品显示具有比对比实施例1低的MIC，并且相比作为用于烧伤处理的常规治疗剂的磺胺嘧啶银，具有10至100倍或更大的显著更低的MIC。

由这些结果可知，根据本发明的银/聚缩二胍配合物具有低MIC值，显示具有良好的抗细菌活性。

因此，根据本发明的银/聚缩二胍配合物在碳、氢和氮含量以及在银和聚缩二胍的结构和溶解度方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，其为这样的物质：由于比作为用于烧伤的常规治疗剂的磺胺嘧啶银10至100倍或更大的显著更低的最低抑制浓度(MIC)值，所述物质显示具有良好的抗细菌活性，并且可以有用地用作用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物。

Claims (28)

1.一种微晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径范围为0.2μm至1000μm，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零。

2.根据权利要求1所述的配合物或其药学上可接受的衍生物，其中所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-2。

3.一种用于制备微晶银(I)/聚缩二胍配合物的方法，所述方法包括：

通过调节pH制备聚缩二胍的水溶液(步骤1)；

向步骤1中获得的所述聚缩二胍的水溶液中加入含有银(I)的水溶液，然后搅拌以获得均匀的反应混合物(步骤2)；

通过调节步骤2中获得的所述反应混合物的pH沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物(步骤3)；以及

过滤和干燥步骤3中沉淀的所述微晶银(I)/聚缩二胍配合物以最终获得所述配合物(步骤4)。

4.根据权利要求3所述的方法，其中通过在步骤1中将pH调节为0至3的范围制备银(I)/聚缩二胍的水溶液。

5.根据权利要求3所述的方法，其中将步骤3中的pH调节为3至8的范围。

6.一种用于制备微晶银(I)/聚缩二胍配合物的方法，所述方法包括：

在有机溶剂中溶解聚缩二胍以制备聚缩二胍溶液(步骤1)；

向步骤1中获得的所述聚缩二胍溶液中加入含有银(I)的水溶液，然后搅拌以获得均匀的反应混合物(步骤2)；

通过降低步骤2中获得的所述反应混合物的温度沉淀微晶银(I)/聚缩二胍配合物(步骤3)；以及

过滤和干燥步骤3中沉淀的所述微晶银(I)/聚缩二胍配合物以最终获得所述配合物(步骤4)。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂为甲醇或DMSO。

8.一种用于制备微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的方法，所述方法包括：

通过调节pH制备聚缩二胍的水溶液(步骤1)；

向步骤1中获得的所述聚缩二胍的水溶液中加入含有银(I)的水溶液，然后搅拌以获得均匀的反应混合物(步骤2)；

通过向步骤2中获得的所述反应混合物中加入氧化剂将银(I)氧化为高价银(步骤3)；

通过调节步骤3中获得的所述反应混合物的pH沉淀微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物(步骤4)；以及

过滤和干燥步骤4中沉淀的所述微晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物以最终获得所述配合物(步骤5)。

9.根据权利要求8所述的方法，其中通过在步骤1中将pH调节为0至3的范围制备聚缩二胍的水溶液。

10.根据权利要求8所述的方法，其中步骤3中的所述氧化剂为选自过氧二硫酸钠、过氧二硫酸钾、过氧二硫酸铵和铅丹中的任何一种或其任意混合物。

11.根据权利要求8所述的方法，其中通过在预定条件下加入所述氧化剂进行步骤3中的氧化，所述预定条件中pH值范围为1至5，温度范围为0℃至80℃，反应时间范围为30秒至8个小时。

12.根据权利要求8所述的方法，其中将步骤4中的pH调节为3至8的范围。

13.一种纳米晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物，其包括银和具有至少两个双胍部分的聚缩二胍，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化，所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-4，所述配合物的平均粒径范围为1nm至200nm，并且所述配合物的ζ电位大于或等于零。

14.根据权利要求13所述的配合物或其药学上可接受的衍生物，其中所述银和所述聚缩二胍之间的摩尔比率为1∶1-2。

15.一种用于制备纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物的方法，所述方法包括：

制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液(步骤1)；

向步骤1中制备的所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液中加入聚缩二胍的水溶液(步骤2)；

向步骤2中的所得溶液中加入含有银(I)的水溶液以制备反应混合物(步骤3)；以及

通过调节步骤3中的所述反应混合物的pH沉淀纳米晶银(I)/聚缩二胍配合物(步骤4)。

16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤1中的所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液包含溶解于有机溶剂或作为有机溶剂的油中的阳离子、阴离子、两性离子、非离子表面活性剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其中步骤1中的所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液另外含有辅助表面活性剂或有机溶剂，所述辅助表面活性剂为阳离子、阴离子、两性离子或非离子表面活性剂。

18.根据权利要求15所述的方法，其中通过将pH调节为0至3的范围制备步骤2中的所述聚缩二胍的水溶液。

19.根据权利要求15所述的方法，其中将步骤4中的pH调节为3至8的范围。

20.一种用于制备纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物的方法，所述方法包括：

制备油包水(W/O)微乳液或反相微乳液(步骤1)；

向步骤1中制备的所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液中加入聚缩二胍的水溶液(步骤2)；

向步骤2中的所得溶液中加入含有银(I)的水溶液以制备反应混合物(步骤3)；

通过向步骤3中获得的所述反应混合物中加入氧化剂将银(I)氧化为高价银(步骤4)；以及

通过调节步骤4中的所述反应混合物的pH沉淀纳米晶银(II-IV)/聚缩二胍配合物(步骤5)。

21.根据权利要求20所述的方法，其中步骤1中的所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液包含溶解于有机溶剂或作为有机溶剂的油中的阳离子、阴离子、两性离子、非离子表面活性剂。

22.根据权利要求20所述的方法，其中步骤1中的所述油包水(W/O)微乳液或反相微乳液另外包含辅助表面活性剂或有机溶剂，所述辅助表面活性剂为阳离子、阴离子、两性离子或非离子表面活性剂。

23.根据权利要求20所述的方法，其中通过将pH调节为0至3的范围制备步骤2中的所述聚缩二胍的水溶液。

24.根据权利要求20所述的方法，其中步骤4中的所述氧化剂为选自过氧二硫酸钠、过氧二硫酸钾、过氧二硫酸铵和铅丹中的任何一种或其任意混合物。

25.根据权利要求20所述的方法，其中通过在预定条件下加入氧化剂进行步骤3中的氧化，所述预定条件中pH值范围为1至5，温度范围为0℃至80℃，反应时间范围为30秒至8个小时。

26.根据权利要求20所述的方法，其中将步骤5中的pH调节为3至8的范围。

27.一种用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，所述组合物包含微晶银/聚缩二胍配合物或其混合物作为活性成分，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化。

28.一种用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，所述组合物包含纳米晶银/聚缩二胍配合物或其混合物作为活性成分，其中所述银以0至4的整数的氧化态稳定化。

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