CN102579398A - 一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种应用于医药技术领域中的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法，微囊起始核心外包被活性成分构成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜为肠溶性高分子材料；制备方法是，微囊囊心物的制备，将一种药用或食品级颗粒物质放入乌斯特式流化床制粒包衣设备中作为制粒的核心粒子；将活性成分与溶剂搅拌制成溶液或混悬液，加入适量的粘合剂，制得的溶液泵入流动床并喷雾到核心粒子上制备表面光滑圆整的囊心物；微囊囊心的包衣，下囊心物制备完成后，进行流化包衣；制得的微囊继续老化，加入适量的抗粘着剂。该发明采用流化床制备球形或近球形含药物微粒并进一步包肠溶衣，提高微囊肠溶衣膜的均一性，减少包衣材料用量，阻断药物在口腔和胃中的释放，保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用的肠溶型微囊。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域中一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法。
背景技术
口服固体制剂如片剂，胶囊剂等易于携带，容易保存。但是对于老人，儿童或其他吞咽功能较差的病人，体积较大的普通片剂及普通胶囊剂不容易被接受。散剂，干混悬剂，（细）颗粒剂，口腔速崩片等固体制剂因为单位体积较小或可以在口腔中迅速崩解，仅用少量水甚至不用水就可以让患者顺利服下，所以此类制剂的开发越来越受重视。
大多数药物是苦的，除了苦味，还有酸、涩、麻等不良口感，无臭无味的药物很少。苦味等不良口感不仅让患者难以顺利服用药物（尤其对于儿童）而且还会造成药物的疗效降低。因此具有不良口味的药物不宜直接制造散剂，颗粒剂，口腔速崩片等制剂，需要采取适当手段掩盖药物的不良口味。对于在胃中不稳定或对胃有刺激性的药物，成品制剂不但在口腔中不应释放，在胃中也不能释放，而仅在肠道中释放。因此，研制开发一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法一直是亟待解决的新课题。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法，采用流化床对药物微粒或含药微粒进行包肠溶衣，可以阻断药物在口腔和胃中的释放，且保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用的肠溶型微囊，微囊或其加工产品在服用过程中，在口腔内感觉不到活性成分的苦味等不良口味；微囊在模拟胃液中几乎不释放活性成分，可以保护在胃中不稳定的药物免遭破坏以及避免对胃有刺激性的药物造成对胃的刺激，而在模拟肠液中迅速释放。
本发明的目的是这样实现的：一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，微囊起始核心外包被活性成分构成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜为肠溶性高分子材料；所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其制备方法包括如下步骤，
（1）微囊囊心物的制备，将一种药用或食品级颗粒物质放入乌斯特式（Wurster）流化床制粒包衣设备中作为制粒的核心粒子；将活性成分与溶剂搅拌制成浓度为0.5-50%的溶液或混悬液（必要时加入适量表面活性剂增加药物溶解度），并加入适量的粘合剂，制得的溶液泵入流动床并喷雾到核心粒子上制备表面光滑圆整的囊心物；
（2）微囊囊心的包衣，按照上述（1）项下囊心物制备完成后，继续泵入流化床含有适量增塑剂的肠溶型高分子包衣材料的水分散体或有机溶液，进行流化包衣，流动床的进风口温度选择在30-100℃之间，微囊囊膜与囊心物的重量比为0.03:1-1:1；
（3）制得的微囊在30-100℃温度范围内继续老化1-120小时，并加入适量的抗粘着剂；
所述的活性成分是指在胃中不稳定或者对胃具有刺激性的药物或者在胃中既不稳定又具有刺激性的药物或提取物，或者在口腔具有苦味等不良口感的药物，在胃中不稳定的药物（有的药物同时具有胃刺激性）包括但不限于：红霉素、罗红霉素、奥美拉唑、克拉霉素；对胃有刺激性的物质包括但不限于：如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、双氯酚酸及其盐类、奈普生、吲哚美辛、川芎提取物、红花提取物、大蒜提取物；活性成分占微囊囊心重量的0.01-90%，具有苦味等不良口感的药物包括但不限于：阿奇霉素、青霉素类、头孢类、盐酸黄连素等；所述的核心粒子粒径20-1000微米、较优50-800微米、最优50-250微米，可以是但不限于颗粒状蔗糖，麦芽糖，果糖，乳糖，木糖，赤蘚糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纤维素，氯化钠，碳酸钙，氧化镁，滑石粉，二氧化硅，以及市售用于流化床包衣的起始核心如纤维素微球，糖粉微球，淀粉微球；所述的粘合剂可以但不限于羧甲基纤维素钠（CMC-Na），羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙二醇（PEG），聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇（PVA），丙烯酸树脂（Eudragit）E，L30D-55，或它们的混合物，粘合剂的浓度为0.1-40%；所述的表面活性可以是但不限于土温80，卵（豆）磷脂，胆酸钠，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆或它们的混合物，用量为0.1-20%；所述的溶剂为水、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或者它们的混合物；所述的微囊囊膜的组成成分为肠道中溶解的高分子材料和适当的增塑剂；肠溶型高分子材料可以为丙烯酸树脂（Eudragit）S，L，L100-55，L30D-55或纤维素醋酸酞酸酯（cellulose acetate phthalate）或羟丙基甲基纤维素酞酸酯（hydroxypropylmethyl cellulose phthalate）；增塑剂可以为土温80，柠檬酸三乙酯，三醋酸甘油酯，甘油，聚乙二醇6000、4000、400或其混合物，用量为肠溶型高分子材料干重的0.2-35%；所述微囊可以被进一步制备成散剂；所述微囊可以被进一步制备成干混悬剂；所述微囊可以被进一步制备成（细）颗粒剂；所述微囊可以被进一步制备成片剂（口腔速崩片）；所述微囊可以被进一步制备成胶囊剂。
一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊的设计原理是人在口服药物时，药剂在口腔内的停留时间一般在20-30s以内（粉体工学会製剤と粒子設計部会，すぐに役立つ粒子設計・加工技術[M]，東京：株式会社じほう，2003，239-272。），在如此短的时间内肠溶微囊不会在口腔内破裂溶解，因而可以防止药物在口腔内释放引起不良口感。同时包被了肠溶性材料的微囊也不会在酸性环境下的胃中崩解溶出药物，因而可以保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用。
一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法与现有技术相比，具有采用流化床制备球形或近球形含药物微粒并进一步包肠溶衣，可以提高微囊肠溶衣膜的均一性，减少包衣材料用量，并阻断药物在口腔和胃中的释放，且保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用的肠溶型微囊，微囊或其加工产品在服用过程中，在口腔内感觉不到活性成分的苦味等不良口味；微囊在模拟胃液中几乎不释放活性成分，可以保护在胃中不稳定的药物免遭破坏以及避免对胃有刺激性的药物造成对胃的刺激，而在模拟肠液中迅速释放等优点，将广泛的应用于医药技术领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1囊心物的光学显微镜下的形态图。
图2微囊的光学显微镜下的形态图。
图3囊心物及微囊的粒度分布图。
图4不同批次的罗红霉素肠溶微囊的释放度测定图。
图5经过2h的pH1.2模拟微液溶出实验图。
图6经过1h 的pH6.8的模拟肠液溶出实验后的微囊图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例一
制备罗红霉素肠溶微囊。囊心物的制备：将处方量的罗红霉素与粘合剂PVP K-30溶于80%的适量乙醇中待用。30g的CaCO3（53-63μm）作为核心粒子置于流动床中，进气温度为40℃，送液速度为2.0 ml/min，进风量为0.10 m3/min，喷雾压力2.3 atm，喷嘴空气流速51 l/min。微囊的制备：取适量Eudragit L30D-55水分散体加蒸馏水稀释，使含有固体成分为10%，在磁力搅拌下滴加适量的增塑剂柠檬酸三乙酯作为包衣溶液待用。取囊心物30g置于喷流型流动床中，进气温度为60℃，包衣液送液速度为1.5 ml/min，排气温度为31-32℃，进风量为0.18 m3/min，喷雾压力2.3 atm，喷嘴空气流速50-51 l/min。
实施例二
制备吲哚美辛肠溶微囊。囊心物的制备：将处方量的吲哚美辛与HPMC，土温80匀浆制得罗红霉素混悬液待用。30g的CaCO3（53-75μm）作为核心粒子置于流动床中，进气温度为60℃，送液速度为2.0 ml/min，进风量为0.10 m3/min，喷雾压力2.5 atm，喷嘴空气流速51 l/min。微囊的制备：取适量Eudragit L30D-55水分散体加蒸馏水稀释，使含有固体成分为10%，在磁力搅拌下滴加适量的增塑剂柠檬酸三乙酯作为包衣溶液待用。取囊心物30g置于喷流型流动床中，进气温度为60℃，包衣液送液速度为1.5 ml/min，排气温度为31-32℃，进风量为0.18 m3/min，喷雾压力2.3 atm，喷嘴空气流速50-51 l/min。
实施例三
用实施例一的方法制备肠溶型微囊。取100克微囊，100克赤藓醇，4克羧甲基淀粉钠，5克硬脂酸镁，2克微粉硅胶混匀后，按公知的粉末直接压片技术和装备制成片剂。
实施例四
用实施例二的方法制备肠溶型微囊。取100克微囊，50克甘露醇，用15%的淀粉浆调制软才后过18目筛制粒，40℃烘箱中干燥后，采用20目筛整粒制得颗粒，将制得的颗粒与1%的微粉硅胶混匀后按照公知的方法装入硬胶囊内，制得微囊型胶囊剂。
实施例五
用实施例一的方法制备肠溶型微囊。取微囊100克置入流化床制粒设备中，50克甘露醇和2克HPMC溶于500毫升水中后泵入流化床中，输液速度为5ml/min，进气口温度为40℃。输液完成后继续低强度流化10分钟，使颗粒充分干燥。制得的颗粒在40℃烘箱中继续充分干燥后，整粒，即得颗粒剂。
实施例六
用实施例一的方法制备肠溶型微囊，取微囊100克与20克糊精、30克乳糖、2克HPMC混合均匀、1克微粉硅胶混合均匀，分装，即得干混悬剂。
以实施例一制备的罗红霉素微囊为例作出的实验报告。。
1、微囊囊心物及微囊的形态学检查。附图1显示囊心物基本都为单粒，说明制粒条件适合，未发生明显的聚集。囊心物表面圆整光滑，有利于制备微囊时降低包衣材料的用量，减少操作时间，节约成本。附图2微囊表面光滑圆整，基本都为单粒，说明包衣过程中未发生明显的聚集，微囊制备条件合适。
2、粒度分布。采用锤击式振动筛过筛分析，取样品20g，混入约1%微分硅胶作为助筛剂，震荡过筛10min后，采用半对数作图法对筛下重量百分比于筛孔径大小关系作图。附图3囊心物及微囊的粒度分布图。图中■表示囊心物；○、△、◇表示为不同批次的微囊。由图3可以看出制得的微囊囊心物平均粒径约为130微米，微囊平均粒径约为160微米。说明本发明制备的微囊平均粒径可以达到200微米以下。
3、微囊的溶出度试验。采用中国药典2000版溶出度实验法，桨法。精密称取罗红霉素肠溶微囊适量，置37℃，750ml的0.1mol/l HCl（pH 1.2）人工胃液中，搅拌桨转速为50rpm，2h后加入0.2 mol/l Na3PO4
溶液250ml，必要时用2 mol/l HCl或2 mol/l NaOH调节pH值为6.8。在预定取样点采样10ml，然后立即补充在37℃预热的新鲜溶出介质10ml。采样溶液用高效液相色谱法测定含量。由附图4可见，罗红霉素微囊在人工胃液中2h内几乎不释放药物，而在加入Na3PO4 溶液调整pH值为6.8时，药物迅速释放。
4、溶出实验中微囊外观的变化。在溶出实验过程中用滴管吸取少量微囊在光学显微镜下观察，从附图5中可以看到，微囊耐酸能力良好，2小时内形态保持完好。而在模拟肠液中微囊释放完全，仅剩下不溶性的核心粒子。
5、肠溶性微囊的掩味效果评价。6名健康志愿者，口含罗红霉素肠溶微囊1分钟，如果感觉口中有苦味感则记录下相应的时间。结果表明在1分钟之内6人均没有感觉到苦味。一般口服制剂在口腔内的停留时间为5-30秒，因此在正常服用本微囊过程中不会感到苦味，说明此微囊掩味效果良好。
Claims (13)
1.一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：微囊起始核心外包被活性成分构成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜为肠溶性高分子材料。
2.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：其制备方法包括如下步骤，
（1）微囊囊心物的制备，将一种药用或食品级颗粒物质放入乌斯特式（Wurster）流化床制粒包衣设备中作为制粒的核心粒子；将活性成分与溶剂搅拌制成浓度为0.5-50%的溶液或混悬液（必要时加入适量表面活性剂增加药物溶解度），并加入适量的粘合剂，制得的溶液泵入流动床并喷雾到核心粒子上制备表面光滑圆整的囊心物；
（2）微囊囊心的包衣，按照上述（1）项下囊心物制备完成后，继续泵入流化床含有适量增塑剂的肠溶型高分子包衣材料的水分散体或有机溶液，进行流化包衣，流动床的进风口温度选择在30-100℃之间，微囊囊膜与囊心物的重量比为0.03:1-1:1；
（3）制得的微囊在30-100℃温度范围内继续老化1-120小时，并加入适量的抗粘着剂。
3.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述的活性成分是指在胃中不稳定或者对胃具有刺激性的药物或者在胃中既不稳定又具有刺激性的药物或提取物，或者在口腔具有苦味等不良口感的药物，在胃中不稳定的药物（有的药物同时具有胃刺激性）包括但不限于：红霉素、罗红霉素、奥美拉唑、克拉霉素；对胃有刺激性的物质包括但不限于：如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、双氯酚酸及其盐类、奈普生、吲哚美辛、川芎提取物、红花提取物、大蒜提取物；活性成分占微囊囊心重量的0.01-90%，具有苦味等不良口感的药物包括但不限于：阿奇霉素、青霉素类、头孢类、盐酸黄连素等。
4.根据权利要求1和2所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述的核心粒子粒径20-1000微米、较优50-800微米、最优50-250微米，可以是但不限于颗粒状蔗糖，麦芽糖，果糖，乳糖，木糖，赤蘚糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纤维素，氯化钠，碳酸钙，氧化镁，滑石粉，二氧化硅，以及市售用于流化床包衣的起始核心如纤维素微球，糖粉微球，淀粉微球。
5.根据权利要求1和2所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述的粘合剂可以但不限于羧甲基纤维素钠（CMC-Na），羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙二醇（PEG），聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇（PVA），丙烯酸树脂（Eudragit）E，L30D-55，或它们的混合物，粘合剂的浓度为0.1-40%。
6.根据权利要求1和2所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述的表面活性可以是但不限于土温80，卵（豆）磷脂，胆酸钠，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆或它们的混合物，用量为0.1-20%。
7.根据权利要求1和2所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述的溶剂为水、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或者它们的混合物。
8.根据权利要求1和2所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述的微囊囊膜的组成成分为肠道中溶解的高分子材料和适当的增塑剂；肠溶型高分子材料可以为丙烯酸树脂（Eudragit）S，L，L100-55，L30D-55或纤维素醋酸酞酸酯（cellulose
acetate phthalate）或羟丙基甲基纤维素酞酸酯（hydroxypropylmethyl cellulose phthalate）；增塑剂可以为土温80，柠檬酸三乙酯，三醋酸甘油酯，甘油，聚乙二醇6000、4000、400或其混合物，用量为肠溶型高分子材料干重的0.2-35%。
9.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述微囊可以被进一步制备成散剂。
10.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述微囊可以被进一步制备成干混悬剂。
11.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述微囊可以被进一步制备成（细）颗粒剂。
12.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述微囊可以被进一步制备成片剂（口腔速崩片）。
13.根据权利要求1所述的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于：所述微囊可以被进一步制备成胶囊剂。
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