CN102557995A - N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及美托拉宗中间体(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的制备方法。它是以N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺、氯磺酸为原料，使用氯化亚砜为溶剂进行反应，步骤为：将氯磺酸加入干燥的反应器中，搅拌状态下加入N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，加热，保温10-14小时。然后加入氯化亚砜。继续保温10-14小时；最后经冰解、氨化、过滤。本发明通过加入氯化亚砜能有效避免因氯磺酸含量不同对本反应产生的影响，同时减少氯磺酸的用量，是一种更加有效地提高美托拉宗中间体(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的收率和质量的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及到非噻嗪类利尿剂美托拉宗的制备方法，更具体地说是美托拉宗中间体(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的制备方法。
背景技术
N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺是合成美托拉宗(Metolazone)的一个重要的中间体。美托拉宗(Metolazone)为非噻嗪类利尿剂，临床用于利尿降压。与氢氯噻嗪等不同，其利尿作用在肾功能减退时也不减弱，作用部位除远曲小管和袢升支远端外，还作用于近曲小管，利尿期长，效果好，是氢氯噻嗪的十倍，一次剂量可维持利尿作用12-24小时。对伴肾功能不全而不能应用噻嗪类利尿剂的患者非常有效。本品可用于对噻嗪类等过敏的患者。临床上美托拉宗主要用于治疗水肿高血压。有文献报道对于常规治疗无效的难治性充血性心衰患者，口服美托拉宗(1.25-10mg/日)能获得显著疗效。
美托拉宗最早在1974年由美国Pennwalt公司生产在英国和美国上市。随后在意大利、日本、德国、瑞士、阿根廷等国上市。品名有Zaroxoyn、Dulo、Normeran、Metenix、Oldren等。
治疗水肿每日一次，5～10mg；治疗高血压每日一次，2.5～5mg可单独使用，与呋塞米联用效果极佳。正因为美托拉宗在治疗水肿、高血压、心衰等疾病时具有其他利尿剂所无法替代的优点，一直被美国药典第23、24、25版所收藏。
N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺是合成美托拉宗(Metolazone)的一个重要的中间体。文献报道美托拉宗中间体(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成多以N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺为起始原料，经过氯磺酸磺酰化、氨化得到。利用文献方案通过实验发现得到的中间体(II)存在收率不稳定、含量较低等问题。
现有技术中N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的生产过程中大多是用氯磺酸进行磺酰化，但是氯磺酸尤其工业氯磺酸的含量参差不齐。而氯磺酸含量对成品的收率和质量都有影响。而现有技术对氯磺酸含量的检测也很难实现，因此有必要对原工艺进行改进。本发明通过加入氯化亚砜有效避免了因氯磺酸含量不同对本反应产生的影响，同时减少了氯磺酸的用量，提高N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的收率和质量。
目前只有关于美托拉宗缓释胶囊及其制备方法(CN200910012025.2)的专利，而有关原料药制备方法及工艺改进的专利还未见报道。
发明内容
本发明旨在提供一种N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法，可以克服现有工艺中的不足，通过加入氯化亚砜能有效避免因氯磺酸含量不同对本反应产生的影响，同时减少氯磺酸的用量。本发明是一种更加有效地提高美托拉宗中间体(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的收率和质量的制备方法。
本发明提供的N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法是以N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺、氯磺酸为原料，使用氯化亚砜为溶剂进行反应，包括如下步骤：
将氯磺酸加入到干燥的反应器中，然后加入N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，加热，保温10-14小时。然后加入氯化亚砜。继续保温10-14小时。最后经冰解、氨化、过滤，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。化学反应式：
本发明提供的N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的具体合成方法是将氯磺酸加入干燥的反应器中，搅拌状态下缓慢加入美托拉宗中间体(I)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，加热，控制温度在45℃-55℃之间，在反应进行到10-14小时时缓慢加入所用氯磺酸体积0.1-0.2倍的氯化亚砜。在45℃-55℃下继续反应，保温10-14小时。冰解、过滤得到浅黄色固体，将固体溶于氯仿然后加入氨水氨化，搅拌得白色糊状固体，过滤、烘干，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。
本发明克服了现有工艺中的不足，通过加入氯化亚砜能有效避免因氯磺酸含量不同对本反应产生的影响，同时减少氯磺酸的用量。本发明是一种更加有效地提高美托拉宗中间体(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的收率和质量的制备方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：在装有机械搅拌、干燥的250ml四口瓶中，加入90ml工业氯磺酸，然后缓慢加入60gN-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，半小时内加完。加热，控制温度在52℃，保温12小时。然后缓慢加入氯磺酸用量0.17倍(体积比)的氯化亚砜，此时，反应体系温度降低11℃，同时有大量气泡产生。加热，控制温度在52℃，保温12小时至反应结束。降至室温，搅拌下将反应物慢慢倾入冰水(30ml水、200g冰)中，并逐渐向冰水中继续加入400g碎冰块。加毕后过滤，得浅黄色固体，将固体转入三口瓶中，加入300ml氯仿，300ml氨水，搅拌3小时，得白色糊状固体，过滤，抽干，50℃干燥，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。收率为91％，HPLC含量为84.5％。
实施例2：在装有机械搅拌、干燥的250ml四口瓶中，加入90ml氯磺酸，然后缓慢加入60g中间体(I)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，半小时内加完。加热，控制温度在48℃，保温12小时。然后缓慢加入氯磺酸用量0.17倍(体积比)的氯化亚砜，此时，反应体系温度降低10℃，同时有大量气泡产生。加热，控制温度在48℃，保温13小时至反应结束。降至室温，搅拌下将反应物慢慢倾入冰水(30ml水、200g冰)中，并逐渐向冰水中继续加入400g碎冰块。加毕后过滤，得浅黄色固体，将固体转入三口瓶中，加入300ml氯仿，300ml氨水，搅拌3小时，得白色糊状固体，过滤，抽干，50℃干燥，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。收率为87.5％，HPLC含量为85％。
实施例3：在装有机械搅拌、干燥的250ml四口瓶中，加入90ml氯磺酸，然后缓慢加入60g中间体(I)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，半小时内加完。加热，控制温度在52℃，保温12小时。然后缓慢加入氯磺酸用量0.07倍(体积比)的氯化亚砜，此时，反应体系温度降低7℃，同时有大量气泡产生。加热，控制温度在52℃，保温12小时至反应结束。降至室温，搅拌下将反应物慢慢倾入冰水(30ml水、200g冰)中，并逐渐向冰水中继续加入400g碎冰块。加毕后过滤，得浅黄色固体，将固体转入三口瓶中，加入300ml氯仿，300ml氨水，搅拌3小时，得白色糊状固体，过滤，抽干，50℃干燥，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。收率为62.5％，HPLC含量为84％。
Claims (3)
1.一种N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法，其特征在于它是以N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺、氯磺酸为原料，使用氯化亚砜为溶剂进行反应，包括如下步骤：
将氯磺酸加入干燥的反应器中，搅拌状态下加入N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，加热，保温10-14小时。然后加入氯化亚砜。继续保温10-14小时；最后经冰解、氨化、过滤，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺；化学反应式：
2.一种N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法，其特征在于它是将氯磺酸加入干燥的反应器中，搅拌状态下加入N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺，加热，控制温度在45℃-55℃之间，在反应进行到10-14小时时加入氯化亚砜；在45℃-55℃下继续反应，保温10-14小时；冰解、过滤得到浅黄色固体，将固体溶于氯仿然后加入氨水氨化，搅拌得白色糊状固体，过滤、烘干，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：氯化亚砜的加入量为所用氯磺酸的0.1-0.2倍，体积比。
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