CN102458557A

CN102458557A - 挥发性麻醉剂的新型制剂及其用于减轻炎症的使用方法

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Publication number: CN102458557A
Application number: CN2010800305103A
Authority: CN
Inventors: D·斯帕克威修斯; H·奥索
Original assignee: VAPOGENIX Inc
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 2009-05-05
Filing date: 2010-05-05
Publication date: 2012-05-16
Anticipated expiration: 2030-05-05
Also published as: CN109394689A; EP3195896A1; US20120171281A1; JP2017226691A; EP2427243A4; JP2012526133A; WO2010129686A1; CA2760775C; US9744142B2; JP2016047834A; AU2010245932B2; US20170020825A1; JP2020040958A; CA2760775A1; EP2427243A1; CN102458557B; AU2010245932A1; CA3031836A1

Abstract

本发明提供通过递送挥发性麻醉剂至伤口或者炎症部位处理需要这种伤口处理或者炎症治疗的对象中的炎症或者伤口的方法。

Description

挥发性麻醉剂的新型制剂及其用于减轻炎症的使用方法

发明背景

炎症是哺乳动物中至关重要的保护机制，帮助将有害刺激对被这种刺激影响的哺乳动物系统的结构和功能的影响最小化。在炎性过程的简化描述中，身体的白细胞、化学物质(炎症介质)和血浆涌向受外来物质诸如细菌、病毒和其他有害刺激物影响的区域。这种转移帮助保护哺乳动物不受感染和伤害，但是也可引发导致生理学后遗症的一连串事件。

炎症可以是急性的或者慢性的。急性形式的炎症可以持续从几分钟至几天。可以持续从数月至数年的慢性形式的炎症可影响和改变受影响区域中的细胞。例如，炎症在伤口愈合中起关键作用。但是有时，身体持久的炎性反应可引起慢性创伤，或者甚至在不存在外来物质情况下发生，引起对其自身组织的损害。在其他时候，该保护机制的持久的/延长的反应导致机能性质或者美容性质的不适。在这些情况下，可能必须采用抑制或者反转炎症的方法。

据信，炎症是宽范围的急性和慢性疾病的主要介质。这种误导(misdirected)的炎症存在于许多疾病中，诸如关节炎、腱炎、滑囊炎和类似病症。作为自身免疫性疾病的一部分，炎症可影响器官。症状的类型取决于哪个器官被影响。实例包括心脏的炎症(心肌炎，其可引起胸痛或者液体滞留)、运输空气至肺的小管的炎症(细支气管炎，其可引起类似哮喘发作的呼吸短促)、肾的炎症(肾炎，其可引起高血压或者肾衰竭)、大肠的炎症(大肠炎，其可引起绞痛和腹泻)、眼睛的炎症(虹膜炎或者眼色素层炎，其可引起疼痛或者视力低减)、肌肉的炎症(多肌炎，其可引起疼痛(achiness)或者虚弱)、以及血管的炎症(血管炎，其可引起皮疹、头痛、或者内部器官损害)。疼痛可能不是这些炎性综合征的主要症状，因为许多器官具有非常少的疼痛敏感神经。无论何时可能的话，器官炎症的治疗应针对炎症的原因。

尽管炎症是身体防御系统的必需部分，但是过多的、延长的或者误导的炎症可导致可以使身体虚弱的慢性疾病。当前的治疗选择是有限的，并且包括主要由非类固醇的抗炎药物(NSAIDs)和皮质类固醇组成的抗炎药物，但是这些化合物的慢性给药通常在患者中引起问题。卫生保健专业人员缺乏比这些化合物具有更好的安全性和副作用情况的任何可选方案。

挥发性麻醉剂作为普通的麻醉剂已经安全地使用了数十年。除了产生镇痛外，挥发性麻醉剂还影响其他受体，并且已表明当通过吸入和在体外给药时具有抗炎性和肌肉放松性质。已表明挥发性麻醉剂在体内和体外炎症模式中减少细胞因子的产生和释放，以及下调脂多糖(LPS)诱导的促炎性细胞因子的产生。另外，已表明挥发性麻醉剂抑制中性粒细胞功能和减少消除(resolution)炎症的时间。但是，挥发性麻醉剂未被成功地用于局部处理炎症。

在本领域需要可用于处理炎症的改进制剂。在本领域也需要用于处理误导的或者延长的炎症的改进方法。本发明满足这些需求。

发明内容

本发明包括药学上可接受的组合物，其包括以有效处理伤口的量溶解在水溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中溶液还包括有效降低挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中溶液是乳剂的组分，其中组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

在本文公开的这个和其他实施方式中，至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚和异丙醇。优选地，至少一种萃取溶剂占溶液的大约0.1％至大约75％，并且组合物是无菌的。

在本文公开的这个和其他实施方式中，配制组合物用于通过选自局部的、鞘内的、硬膜外的、经皮的、局部的、口服的、关节内的、粘膜的、口腔的、直肠的、阴道的、肌肉内的、膀胱内的和皮下的途径给药。

优选地，挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物，并且更优选地，挥发性麻醉剂是异氟醚。

优选地，乳剂包括脂质，并且脂质包括大豆油、橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油或者芝麻油。乳剂还可包括乳化剂。

另外，挥发性麻醉剂优选地以下列的形式：悬浮液、乳霜、糊剂、油、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂和纳米乳剂。

组合物还可以包括抗生素。

在本文公开的这个和其他实施方式中，溶液包括选自水、盐水溶液和人造脑脊液的至少一种组分。

还包括在本发明中的是药学上可接受的组合物，其包括计量量的挥发性麻醉剂乳剂。

也包括的是药学上可接受的组合物，其包括以有效处理伤口的量溶解在溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中溶液还包括有效降低挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中组合物还包括增溶剂，其中组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

另外，包括的是药学上可接受的组合物，其包括计量量的微滴悬浮液，其中微滴悬浮液包括由稳定磷脂层围绕的挥发性麻醉剂的小球，其中组合物还包括药学上可接受的赋形剂。一方面，微滴的直径范围从大约200埃上至大约10,000埃。另一方面，通过超声处理、匀浆化、微流化或者包括高剪切的其他方法产生微滴，其中挥发性麻醉剂的体积与磷脂层的重量的比例是至少1.0ml/g，并且组合物包含至少3％w/v的挥发性麻醉剂。

也包括的是药学上可接受的组合物，其包括以有效处理伤口的量溶解在水溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中溶液是乳剂的组分，其中组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

本发明还包括处理有需要的对象中的伤口的方法，方法包括将以有效处理伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至对象的伤口，其中溶液还包括有效降低挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中溶液是乳剂的组分，其中给药不通过吸入。给药通过静脉内途径，或者不通过静脉内途径。进一步，给药是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

也包括的是处理有需要的对象中的伤口的方法，方法包括将以有效处理伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至对象的伤口，其中溶液还包括用有效降低挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中组合物还包括增溶剂，其中给药途径不通过吸入。

另外，包括的是处理有需要的对象中的伤口的方法，方法包括将以有效处理伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至对象的伤口，其中溶液是乳剂的组分，其中给药途径不是吸入。权利要求67的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

还包括的是处理有需要的对象中的伤口的方法，方法包括将脂质体悬浮液局部地给药至对象的伤口，脂质体悬浮液包括有效处理伤口量的挥发性麻醉剂，其中给药途径不是吸入。

也包括在本发明中的是治疗或者减轻有需要的对象中的炎症的方法，方法包括将以有效处理或者减轻伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至对象，其中溶液还包括有效降低挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中给药途径不是吸入。优选地，炎症与关节炎、腱炎、滑囊炎、大肠炎、炎性肠病、虹膜炎、多肌炎、间质性膀胱炎、炎性慢性前列腺炎、炎性乳腺癌(IBC)或者血管炎相关。在某些实施方式中，炎性肠病是溃疡性结肠炎或者克罗恩病。

本发明也包括治疗或者减轻有需要的对象中的炎症的方法，方法包括将有效处理伤口量的微滴悬浮液局部地给药至对象的伤口，微滴悬浮液包括被稳定磷脂层围绕的挥发性麻醉剂的小球，其中给药途径不通过吸入。

附图简述

为了说明本发明，在附图中描述本发明的某些实施方式。但是，本发明不限于附图中所述实施方式的精确步骤和手段。

图1图解表示制备用于递送配制的挥发性麻醉剂至对象的受影响区域的组合物的一般方法的流程图。

发明详述

本发明涉及这样的发现——本发明的组合物和方法可用于治疗或者减轻与伤口相关的炎症、自身免疫疾病或者包括或者由于炎症的任何其他病理病症。一方面，本发明的组合物和方法可被用于减少或者消除对象中的炎症，并且从而帮助从包括炎症的疾病或者病症恢复。另一方面，本发明包括治疗或者减轻需要这种处理的对象中的炎症的方法，其中通过非吸入的给药途径将本发明的组合物给药至对象。在仍另一方面，给药途径包括静脉内给药。在仍另一方面，给药途径不包括静脉内给药。

本发明的组合物和方法可用于减轻与疾病或者病症相关的急性或者慢性炎症，所述疾病或者病症包括但不限于关节炎、腱炎、滑囊炎、大肠炎、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、虹膜炎、多肌炎、间质性膀胱炎、炎性慢性前列腺炎、炎性乳腺癌(IBC)和血管炎。

本发明提供包括挥发性麻醉剂的组合物和将包括挥发性麻醉剂的组合物给药以在需要这种处理的对象诸如人、动物患者或者实验动物诸如小鼠或者大鼠的身体的目标区域(包括但不限于关节、器官、组织、软骨)中处理伤口和减轻或者消除炎症的方法，其中给药途径不通过吸入。

在一个实施方式中，本发明提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的组合物。在另一实施方式中，本发明提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的组合物，其中溶液还包括药学上可接受的萃取溶剂，例如但不限于DMSO。

在一个实施方式中，本发明提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的组合物，其中溶液是乳剂的组分。在另一实施方式中，本发明提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的组合物，其中溶液包括药学上可接受的萃取溶剂，并且其中溶液是乳剂的组分。

在一个实施方式中，本发明提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的组合物，其中溶液是脂质体的组分。在另一实施方式中，本发明提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的组合物，其中溶液包括药学上可接受的萃取溶剂，例如但不限于DMSO，并且其中溶液是脂质体的组分。

可接受的萃取溶剂可以包括但不限于载体和功能性组分。载体的实例包括但不限于聚乙二醇300和聚乙二醇400。功能性组分的实例包括但不限于二甘醇单乙醚、聚丙二醇二癸酰基癸酸酯(polypropylene glycol dicaprylocaprate)和DMSO。

一方面，萃取溶剂在包括挥发性麻醉剂的本发明的组合物中的存在可以提供重要的优势，包括改进组合物的物理特性、药理学性质、和/或易用性。萃取溶剂可以与挥发性麻醉剂(在非限制性的实例中，异氟醚)以非共沸方式相互作用，以有效降低挥发性麻醉剂的汽化或者蒸发。该降低挥发性的作用可被称为挥发性弱化效应(volatility attenuating effect，VAE)。以这种方式，可以改进挥发性麻醉组合物的保存期、耐久性和/或易用性。

一方面，由于萃取溶剂的存在，可以改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学。例如，不希望被任何理论束缚，在某些实施方式中，萃取溶剂可以作为挥发性麻醉剂的储剂(reservoir)起作用，以便于与纯的非配制的挥发性麻醉剂的应用相比增加保留的挥发性麻醉剂的量和/或保留的持续时间。因此，萃取溶剂致使更加有效地递送挥发性麻醉剂至特定的作用部位。类似地，在其中挥发性麻醉组合物包含萃取溶剂的某些实施方式中，根据挥发性麻醉剂进入作用部位的速度和/或程度，萃取溶剂可以促进吸收。另外，萃取溶剂的存在可对由载体致使的挥发性弱化效应(VAE)具有附加的或者协同的作用。在这方面，制剂可以促进挥发性麻醉剂的保留，否则即使在室温下由于其高度的挥发性质，挥发性麻醉剂容易迅速地离开作用部位。

一方面，当制剂是乳剂或者脂质体的组分时，乳剂或者脂质体可作为挥发性麻醉剂的储剂起作用，以更有效地保留挥发性麻醉剂在特定的区域中和/或帮助递送挥发性麻醉剂至作用部位(一个或多个)。在仍另一方面，挥发性麻醉剂的递送可被调制(tailor)为缓释。这可以消除或者减少重复给药的需要，和/或允许实现期望的稳定状态的药物水平。组合物中挥发性麻醉剂的挥发性降低也可提高操作挥发性麻醉组合物的容易程度。这可以促进制造和包装本发明的组合物。这也可避免患者、卫生保健提供者或者包装工厂工人吸入挥发性麻醉剂的可能性。进一步，由于萃取溶剂的存在，溶液中挥发性麻醉剂的汽化降低也可以减轻对医疗设备处可能的火灾和/或暴露风险的任何潜在担忧。

一方面，本发明涉及在有需要的对象中减轻与伤口相关的炎症、自身免疫疾病或者包括炎症或者由炎症产生的任何其他疾病或者病症的方法，该方法包括通过非吸入的给药途径，将治疗有效量的本发明的组合物给药至对象的受影响区域。挥发性麻醉剂以有效减轻炎症的量溶解在包括萃取溶剂的溶液中。优选的挥发性麻醉剂是溶解在药学上可接受的溶液中的卤化醚挥发性麻醉剂。在一个实施方式中，挥发性麻醉剂是乳剂或者脂质体的组分。

方法优选地包括局部、皮下、经皮、口服、直肠、粘膜、阴道、口腔、直肠、关节内和膀胱内递送组合物中的挥发性麻醉剂。也优选的给药途径包括鞘内的、硬膜外的、和肌肉内的。在一些实施方式中，挥发性麻醉剂是乳剂或者脂质体的组分。另外，给药量是有效帮助伤口愈合、自身免疫疾病或者包括炎症或者由炎症产生的任何其他疾病或者病症的量。

在某些实施方式中，在伤口产生之前，诸如在外科手术或者其他医疗过程之前，溶液中的挥发性麻醉剂被递送至对象的特定部位。挥发性麻醉剂可以是卤化的挥发性麻醉剂，选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。这些剂中的很多是外消旋混合物。在一些实施方式中，使用外消旋混合物。在其他实施方式中，仅使用剂的d-异构体或l-异构体(例如，参见美国专利号5,114,715、5,114,714和5,283,372)。在某些实施方式中，使用异氟醚。可将溶液诸如异氟醚溶液以大约5ng/ml溶液至大约100ng/ml溶液的浓度制备。该溶液在溶液中可包括大约1％至大约99％v/v、大约5％至大约70％v/v、或者大约50％v/v、或者大约25％v/v、或者大约10％v/v的挥发性麻醉剂。挥发性麻醉剂可以是异氟醚和/或溶液可包括聚乙二醇400、聚乙二醇300、二甘醇单乙醚、聚丙二醇二癸酰基癸酸酯、水、盐水或者人造脑脊液。在某些实施方式中，溶液可以是乳剂的组分，其可进一步包含萃取溶剂。在其他实施方式中，溶液可以是脂质体的组分，其可进一步包含萃取溶剂。当局部给药至受影响区域时，达到临床有效浓度是期望的，在一些但是并非必须所有的情况下，在制剂中，临床有效浓度范围可以在例如从大约5mcg/ml至大约2,000,000mcg/ml的活性剂。在其他实施方式中，在局部给药中，达到临床有效浓度是期望的，在一些但是并非必须所有的情况下，所述临床有效浓度范围可以在例如每立方厘米的施用区域大约2微升至大约50微升的溶液。在另一实施方式中，可以口服或者直肠给药挥发性麻醉剂制剂。在另一实施方式中，口服或者直肠给药的制剂可以递送挥发性麻醉剂至特定的部位，例如结肠。在仍另一实施方式中，口服或者直肠给药的制剂可以在几分钟至数个小时范围的时间段内以缓释方式释放挥发性麻醉剂。活性剂的递送可以是连续性、周期性、一次性事件，或活性剂可在不同的时间，周期性和连续性给药至对象。

优选地，因为意欲将溶液给药至伤口或者需要减轻与自身免疫疾病或者任何其他病理病症相关的炎症的其他作用部位，包括挥发性麻醉剂的溶液是无菌的。这可通过确保所有的原材料是无菌的并且在给药之前保持其在无菌条件下实现。这也可如不同类型输注所进行的(参见，例如，美国专利号5,695,490)，通过结合抗菌过滤器实现。至于基础溶液，认为溶液的性质不是关键的，并且考虑包括聚丙二醇400(或者类似物)的溶液、二甘醇单乙醚、生理盐水或者甚至被配制来模拟天然体液的溶液如人工脑脊液。

本发明的仍另一方面涉及包括本发明的挥发性麻醉剂溶液的密封容器。容器内部可以是无菌的。容器可以是，例如注射器、塑料袋、可折叠塑料袋、玻璃瓶、玻璃安瓿或塑料瓶。容器本身可以是伤口敷料或者伤口敷料的一部分。在本发明的另一方面，例如预期提供许多优势，诸如容易施加、单位剂量构造、和卓越的容器封闭相容性外形的容器。该容器可以是这样的，即挥发性麻醉剂溶液包含在可压碎的密封安瓿中。安瓿又被封装在防护层(protective covering)中，对该防护层上施加压力以压碎安瓿，这然后释放挥发性麻醉剂溶液渗透经过火石型(flint-type)末端，该末端盖住防护层中的安瓿。当使用这种包装构造时，需小心以在安瓿中留下尽可能少的或者理想地没有顶部空间用于在保存期期间内挥发性麻醉剂逸出和引起溶液组成变化。

通过提供包括在溶液中配制的挥发性麻醉剂的改进的挥发性麻醉组合物，本发明克服了本领域中的局限性。在一些实施方式中，溶液还包括药学上可接受的萃取溶剂。萃取溶剂的存在可为挥发性麻醉组合物提供某些优势，包括减少从溶液散发的麻醉剂蒸汽(例如，减少与蒸汽的任何可能的可燃性和/或患者或医护人员吸入有关的风险)，改进组合物的保存期或耐久性，和/或改进挥发性麻醉组合物的药物代谢动力学。例如，萃取溶剂可与挥发性麻醉剂(如，异氟醚)以非共沸的方式相互作用，以有效地减少挥发性麻醉剂的汽化或蒸发(即，挥发性弱化效应，VAE)。这样，可改进溶液中挥发性麻醉剂的保存期和/或耐久性。另外，通过萃取溶剂可改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学，该萃取溶剂也可与挥发性麻醉剂以非共沸的方式相互作用，以有效地减少挥发性麻醉剂的汽化或蒸发。当并且如果存在这种相互作用时，其将进一步提高由载体致使的VAE。例如，不希望被任何理论束缚，在某些实施方式中，萃取溶剂可以作为挥发性麻醉剂的储剂起作用以更加有效地保持挥发性麻醉剂在特定的区域中和/或帮助递送挥发性麻醉剂至作用部位(一个或多个)。在各种实施方式中，挥发性麻醉剂溶液中萃取溶剂的存在也可允许在给药之前不必使用超声发生器混合溶液。

本发明也提供使用这种挥发性麻醉组合物在需要这种炎症减轻的对象中减轻炎症的方法。具体而言，尽管已通过吸入递送剂诸如挥发性麻醉剂以产生全身麻醉，但是可以在溶液中配制挥发性麻醉剂，并且被区域地或者局部地(例如，口服地、关节内地、经皮地、局部地、粘膜地、口腔地、直肠地或者阴道地等)递送以减轻或者抑制炎症。一般而言，本方法可包括以有效减轻炎症的量向对象递送溶液中的挥发性麻醉剂，其在某些实施方式中可以是溶液、乳剂或脂质体的组分。本发明可被用于处理慢性或者急性炎症。在其他实施方式中，在外科手术或者其他医疗程序之前、期间或者之后，挥发性麻醉剂可被递送至对象用以处理对象的至少一部分。

萃取溶剂

本发明的挥发性麻醉组合物可包含溶剂诸如萃取溶剂，与挥发性麻醉剂结合。如本文所用的，短语“萃取溶剂”指这样的溶剂：其可与本发明组合物中的挥发性麻醉剂相互作用以减少挥发性麻醉剂的挥发性，而不与麻醉剂进行化学反应。该短语也包括不必需萃取的化合物，包括载体和功能性组分，其可影响性质诸如但不限于渗透性或者穿透性。

某些萃取溶剂与挥发性麻醉剂以非共沸方式相互作用。但是，如本文所用的，术语“萃取溶剂”可包括这样的某些化合物或其混合物：只要溶液中挥发性麻醉剂的蒸汽压或蒸发降低，其就与挥发性麻醉剂相互作用形成共沸或假共沸溶液。也预期萃取溶剂弱化挥发性麻醉剂的挥发性，以便于在给定温度下给定量的麻醉剂从给定表面脱离所需要的时间增加，导致在未吸收部分完全蒸发之前，与在类似条件下纯的挥发性麻醉剂的施加相比，挥发性麻醉剂与施加部位的接触时间的可观察的增加。在另一实施方式中，本发明的制剂可以包含萃取溶剂，以便于该萃取溶剂增加挥发性麻醉剂进入感兴趣组织的渗透性，从而有利于预定药理学结果的实现和提高。作为实例，但非限制地，上述感兴趣组织可以是皮肤或者直接或者间接地涉及或者被相信涉及预定药理学结果的任何其他组织。当应用于本发明时，提高的渗透性指的是下列的增加：(a)被递送至感兴趣组织的挥发性麻醉剂的量，和/或(b)递送至感兴趣组织的速度(即，迅速的递送)，和/或(c)挥发性麻醉剂在感兴趣组织中的停留时间。停留时间的增加指的是挥发性麻醉剂从感兴趣组织消除的延迟。

如下通过化学种类以及单个实例所述，可预期各种萃取溶剂用于本发明。在本发明中考虑的化学种类包括脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺、脂肪酸酯、多元醇、萜烯、酯、醚、烷氧基化的酰胺、聚丙二醇醚、聚乙二醇、聚丙二醇和聚丙二醇醚。在本发明中考虑的单个成分的选择实例包括聚乙二醇400、聚乙二醇300、二甘醇单乙醚、Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglycerides)(Labrafil M 1944)、亚油酰聚乙二醇甘油酯(linoleoylmacrogolglycerides)(Labrafil M2125)、月桂酰聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 2130)、丙二醇二癸酰基癸酸酯、单辛酸丙二醇酯(Capryol 90、Capryol PGMC)、单月桂酸聚丙二醇酯(Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC)、聚甘油基-3-二油酸酯、Peceol(单油酸甘油酯)、异硬脂酰异硬脂酸酯、二壬酸丙二醇酯、聚甘油基-3二油酸酯、二壬酸丙二醇酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、油酸乙酯、异硬脂酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂醇、异硬脂酸、油醇、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、橄榄油、花生油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、DMSO、NMP以及类似物。

可根据经验确定萃取溶剂的准确浓度，并可根据具体使用的挥发性麻醉剂而改变。在某些实施方式中，萃取溶剂将以有效降低组合物中挥发性麻醉剂的挥发性的量存在于组合物中。也应特别注意选择萃取溶剂的浓度，在给药时很少或不产生毒性。要理解的是，虽然某些萃取溶剂可能显示可用于不同分离方法(如萃取蒸馏)中的特性，但根据本发明实施方式的萃取溶剂优选包括在含有挥发性麻醉剂的药物混合物或溶液中，以降低挥发性麻醉剂的挥发性而不是“萃取”挥发性麻醉剂。

在麻醉组合物中包括萃取溶剂可以增加在给药之前可混合溶液的容易性。例如，在某些实施方式中，如果选择最终制剂为自乳化药物递送系统(SEDDS)，在给药之前混合可以是期望的。在某些实施方式中，当萃取溶剂包括在挥发性麻醉组合物中时，在给药之前麻醉剂溶液的超声处理不是必需的。这种优势在这样的情况中可以特别有用(例如，慢性给药)——其中例如手术室中超声发生器的存在可以有噪音或使人分心，而超声发生器噪音的消除也可为如缓慢或间断性地接受挥发性麻醉组合物来减轻疼痛的有意识患者，创造改善的环境。消除对超声发生器或其它类似装置的需要对于减少与根据本发明的挥发性麻醉组合物的给药有关的成本特别有用。与超声发生器的存在相关的体积(bulk)减少可有益的改善患者的移动性。例如，在患者可通过泵接受麻醉组合物的重复给药以止痛的情况下，装置数量的减少可改善移动性，因为患者无需另外移动超声发生器。在某些实施方式中，当萃取溶剂包括在挥发性麻醉剂组合物中时，在给药之前需要超声处理麻醉剂溶液。

萃取溶剂在本领域是已知的，并一般地用于萃取蒸馏，所述萃取蒸馏用于通过阻碍主要组分的蒸汽压分离具有相似沸点的化合物，从而使有效分离成为可能，该分离在没有这种溶剂时根本不会发生。例如，美国专利号5,230,778描述通过用如二甲基甲酰胺的萃取溶剂萃取蒸馏纯化异氟醚。美国专利号5,336,429描述包含异氟醚和低级醇或酯的用于清洁电子元件的溶剂和使金属脱脂的溶剂，虽然这些组合物被描述为实质上具有恒沸点的共沸混合物。相反，本发明提供药物制剂，例如用于处理伤口和/或减轻炎症。用于处理伤口和炎症的本发明的组合物和方法的进一步方面是挥发性麻醉剂贡献的止痛活性。

本领域已知的某些萃取溶剂，如美国专利号5,230,778中所述的丙酮，可具有强烈的毒性，从而限制了它们以较高浓度包含在药物制剂中。

在某些实施方式中，萃取溶剂可作为共沸混合物与麻醉剂相互作用，并且降低麻醉剂的挥发性。例如，如美国专利号5,230,778中所述，乙醇可与挥发性麻醉剂以共沸形式相互作用。

各种浓度的萃取溶剂可用于本发明。例如，含有挥发性麻醉剂的本发明的组合物可包含约0.1％-99％、0.1％-60％、5％-50％、10％-40％、5％-25％、10％-30％、10％-25％、25％-50％、10％-75％、25％-75％、10％-65％、25％-65％、10％-60％、25％-60％、0.1％、1％、5％、10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或可源于其中的任何范围的萃取溶剂。

在某些实施方式中，萃取溶剂是聚乙二醇400(PEG 400)或者聚乙二醇300(PEG 300)。在其他实施方式中，载体是橄榄油或者花生油或者液体羊毛脂或者二甘醇单乙醚。

在某些实施方式中，萃取溶剂是二甘醇单乙醚。在其他实施方式中，功能性组分是油酸乙酯、异硬脂酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂醇、异硬脂酸或者油醇。

在某些实施方式中，萃取溶剂是二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在其它实施方式中，可使用萃取溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基异山梨醇。在使用丙酮的情况下，应注意选择适当的剂量以便于使任何可能的毒性最小化。

其他萃取溶剂包括PEG-400、PEG-300和二甘醇单乙醚。

在各种实施方式中，设想可使用医学上可接受的醇，如乙醇、丙醇或异丙醇。在这些实施方式中，充分稀释溶液中所用醇的浓度，以便于很少或没有刺激或神经元死亡由于溶液在神经附近注射而发生。

单一的萃取溶剂或多种萃取溶剂可存在于本发明的麻醉组合物中。例如，在某些实施方式中，只有单一的萃取溶剂(例如DMSO、NMP或者PEG400)存在于包括挥发性麻醉剂的组合物中。在其他实施方式中，两种、三种、四种或更多种萃取溶剂可存在于包括挥发性麻醉剂的组合物中。在某些实施方式中，只有单一的挥发性麻醉剂(例如，异氟醚)存在于本发明的麻醉组合物中；在其他实施方式中，两种、三种、四种或更多种挥发性麻醉剂可存在于本发明的麻醉组合物中。在某些实施方式中，只有单一的萃取溶剂(例如，二甘醇单乙醚)存在于本发明的麻醉组合物中。在其他实施方式中，两种、三种、四种或更多种萃取溶剂可存在于本发明的麻醉组合物中。

N-甲基吡咯烷酮：

N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)是可包括在根据本发明的挥发性麻醉组合物中的溶剂。NMP是具有5-元内酰胺结构的化学化合物。其是透明至微黄液体，可与水和包括乙酸乙酯、氯仿、苯和低级醇或酮的溶剂混合。NMP也以化学名称称作1-甲基-2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮和m-吡咯。NMP属于偶极非质子溶剂类，其也包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。由于其良好的溶解特性，NMP已用于溶解大范围的化学品，特别是聚合物领域。其也用作纺织品、树脂和镀金属塑料的表面处理溶剂或用作脱漆剂。

NMP已用于医疗工业，用来提高某些药物制剂中难溶药物的溶解性。例如，NMP已与多种兽医药物一起使用。已有几个专利被授权，要求保护使用NMP对药物溶解性的改进以及其在人类的局部和经皮药物产品中的适用性。

NMP的相对无毒特性使其尤其适合用作本发明的溶剂。NMP具有有利的毒性特征(profile)，这使其成为用于多种局部、经皮和肠胃外剂形式的合适候选剂。NMP以GMP级可得，其由International Specialty Products(ISP；New Jersey，USA)以商标名Pharmasolve N-甲基-2-吡咯烷酮出售。

二甲基亚砜(DMSO)：

在本发明的某些实施方式中，二甲基亚砜(DMSO)被用作溶剂。DMSO具有式(CH₃)₂SO。DMSO是极性非质子溶剂，其溶解极性和非极性化合物并且可与大范围的有机溶剂以及水混合。

DMSO是相对无毒的化合物，这使其特别适合用作本发明中的溶剂。十分确定DMSO相对地没有毒性，俄勒冈大学医学院(the University of Oregon MedicalSchool)团队的Stanley Jacob确定DMSO用于医疗目的的潜在性应用，Stanley Jacob发现DMSO可渗透皮肤和其它膜而没有损害它们，并可将其它化合物运载到生物系统中。DMSO也已用作冷冻保护剂和抗炎剂。二甲基亚砜溶解多种有机物质，包括糖类、聚合物、肽及许多无机盐和气体。

在各种实施方式中，设想含有挥发性麻醉剂的组合物中较低浓度的DMSO——例如低如约0.1％到约10％——可足以在给药前消除对组合物的超声处理的需要。含有挥发性麻醉剂的组合物中较高浓度的DMSO——例如从约10％到约75％或更高——可足以以这样的方式改变挥发性麻醉剂的药物代谢动力学，以允许递送挥发性麻醉剂的速度和/或范围增加。

挥发性麻醉剂

一般而言，适合用于所述组合物和方法的卤化醚麻醉剂或者挥发性麻醉剂包括这样的剂：尽管在室温下其通常是液体的，但是能够轻易地变为气体，或者在室温下已经是气体，以及可以减轻炎症而没有显著的副作用。例如，选择被身体最低限度地代谢或者另外地是惰性的挥发性麻醉剂可以是期望的。这样，可以使肝脏和肾脏毒性最小化。类似地，挥发性麻醉剂具有短的半衰期，或者迅速起作用以促进可滴定性(即，对象能容易地相对于他或她经受的炎症量调整递送量)可以是期望的。不产生耐性(不同于阿片样物质或局部挥发性麻醉剂)或依赖性(如阿片样物质)的活性剂气体也是期望的。

可用于本发明的组合物和方法的挥发性麻醉剂包括卤化醚化合物、异氟醚、七氟醚、氟烷、安氟醚、地氟醚、甲氧氟烷和二乙醚。在某些实施方式中，氙也可用于本发明。单一的剂或剂的混合物可尤其适用于本文所述的方法。

在各种实施方式中，气体挥发性麻醉剂可用于本发明。例如，气体挥发性麻醉剂可溶于根据本发明所述的溶液并在区域或局部过程中给药，诸如经皮地、局部地、粘膜地、口腔地、直肠地、口服地、关节内地或者阴道地。重要的是，气体挥发性麻醉剂不通过吸入给药。在一个实施方式中，给药途径是静脉内的。在另一实施方式中，给药途径不是静脉内的。考虑非卤化麻醉剂的气体挥发性麻醉剂，并且实例包括氙、氧化亚氮、环丙烷和醚，其所有均可用，在各种实施方式中，以外消旋混合物形式或以d-异构体或l-异构体形式使用。在各种实施方式中，可根据本发明以溶液向对象递送其它生物活性气体(如一氧化氮)。

一次可施用多于一种挥发性麻醉剂，并可在整个单一治疗周期中多次施用不同的挥发性麻醉剂。例如，可同时或重复向对象施用两种、三种、四种或更多种挥发性麻醉剂。当向对象重复施用化合物时，化合物施用之间的持续时间可以是约1-60秒、1-60分钟、1-24小时、1-7天、1-6周或更长，或可源于其中的任何范围。在一些情况中，可以期望取决于挥发性麻醉剂的物理和生理特性进行挥发性麻醉剂的递送。在某些临床方案中，可以期望短期作用剂(shorter acting agent)治疗急性炎症，而长期持续剂(longer lasting agent)可以更适于慢性炎症应用。

抗生素

本发明的组合物和方法中有用的抗生素包括已知的抗生素，以及仍有待发现的那些抗生素。非限制性的实例包括阿米卡星、氨基糖苷、阿莫西林、氨苄西林、氮红霉素、巴氨西林、克念菌素、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑(Cefditoren)、头孢吡、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢磺曲松、头孢呋辛、头孢力新、头孢菌素类、头孢匹林(Cephapirin)、头孢拉定(Cephradine)、环丙沙星、甲红霉素、克林达霉素、克霉唑、氯唑西林、普鲁卡因青霉素G、铜迈克星、苄青霉素类、苄星青霉素、苄青霉素(Pfizerpen)、苄青霉素-AS(Pfizerpen-AS)、威西林、去甲基金霉素、双氯西林、地红霉素、多西环素、依诺沙星、红霉素、氟氯青霉素、氟喹诺酮(Fluoroquinolone)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、庆大霉素、卤苯炔醚、氯碘喹啉、卡那霉素、酮酯、左氟沙星、脂肽类、洛美沙星、大环内酯类、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四环素、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘夫西林、新霉素、奈替米星、诺氟沙星、制霉菌素、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、盘尼西林G、盘尼西林V、盘尼西林类、哌拉西林、匹氨青霉素、匹美西林、罗红霉素、西洛杀星、链霉素、磺胺甲基硫二嗪(Sulfamethizole)、磺胺甲

唑、磺胺异

唑、磺胺类、泰利菌素(Telithromycin)、四环素类、替卡西林、妥布霉素、发癣退、甲氧苄啶-磺胺甲

唑、曲伐沙星(Trovafloxacin)和万古霉素。

乳剂

如本领域技术人员理解的，乳剂由两种或更多种不相溶液体的混合物组成(即，含多个相)，并且乳剂与包含一个相或实质上只包含一个相的溶液不同。其中一种液体(分散相)分散于其它液体(连续相)中。在一种乳剂类型中，连续液相包围水滴(如油包水乳剂)。另一种乳剂类型中，油分散于连续水相中(如水包油乳剂)。同样，乳化是制备乳剂的过程。

在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂是乳剂的成分，如油包水或水包油乳剂，包括但不限于脂质乳剂，如大豆油乳剂。例如，包含溶于含有萃取溶剂的溶液中的挥发性麻醉剂的挥发性麻醉组合物也可包含脂质乳剂或水包油乳剂。在各种实施方式中，本发明的乳剂可包含含有溶于溶液的挥发性麻醉剂的水溶液，其可进一步包含萃取溶剂。挥发性麻醉组合物中包含油包水或水包油乳剂如，例如脂质乳剂，可用于例如，有利影响挥发性麻醉组合物的稳定性和/或有利改变麻醉剂的药物代谢动力学。例如，脂质组合物、脂质乳剂、油包水乳剂和/或水包油乳剂可用于经皮、局部、粘膜、口腔、直肠、口服、关节内或者阴道递送本发明的挥发性麻醉组合物。之前已制备某些异氟醚乳剂用于静脉内给药(da Silva Telles等，2004，Rev.Bras.Anaestesiol Campianas 54(5)，2004)或硬膜外给药(Chai等，2008，British JAnesthesia 100：109-115；Chai等，2006，Anesthesiology 105：A743)，二者均用于引起麻醉。

在某些实施方式中，本发明的乳剂包含挥发性麻醉剂和水，并可进一步包含乳化剂。本发明的乳剂也包括但不限于纳米乳剂，其是平均小滴大小小于乳剂平均小滴大小的乳剂。有时纳米乳剂称为微乳剂和亚微乳剂。通常，由于平均小滴大小减小，纳米乳剂的物理外观是透明的，不同于乳剂的通常乳状外观。本发明的乳剂也包括但不限于液晶乳剂，诸如在例如美国专利申请号20070149624和20050238677、美国专利号5,183,585和国家专利申请号WO 05108383中公开的那些。

在某些实施方式中，本发明的乳剂可具有脂质成分。在各种实施方式中，脂质成分的量可在乳剂的约1％到99％、约5％到约75％、约10％到约60％、约20％到约50％或约30％到约40％v/v的范围内。在各种实施方式中，乳剂的脂质成分可以是大豆油、长链甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉花籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯椰子油、棕榈油及衍生物、中链(C8/C10)单甘油酯和甘油二酯、d-α-生育酚、大豆脂肪酸或其组合。在某些实施方式中，乳剂的脂质成分是大豆油。可用于本发明的挥发性麻醉组合物的生产的商业可得的脂质组合物包括但不限于Intralipid、Liposyn

和Nutrilipid

。

在其它实施方式中，乳剂进一步包含乳化剂。乳化剂是稳定乳剂的物质。乳化剂也称为利泄剂。乳化剂也可以是表面活性剂。在各种实施方式中，乳化剂可以是卵磷脂、纯化的卵磷脂、聚氧乙烯35(polyoxyl 35)蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Cremophor RH60)、多乙氧基醚20、多乙氧基醚80、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、SolutolHS-15、丙二醇或其组合。不同浓度的乳化剂可用于本发明。例如，含有挥发性麻醉剂的本发明的组合物可含约0.1％-99％、0.1％-60％、5％-50％、10％-40％、5％-25％、10％-30％、10％-25％、25％-50％、10％-75％、25％-75％、10％-65％、25％-65％、10％-60％、25％-60％、0.1％、1％、5％、10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％乳化剂或可源于其中的任何范围。

在其它实施方式中，本发明的乳剂具有全氟化碳成分。在各种实施方式中，全氟化碳成分的量可在乳剂的约0.1％到99％、约5％到约75％、约10％到约60％、约20％到约50％、或约30％到约40％v/v的范围内。在各种实施方式中，由于全氟化碳的有限的毒性和清除大量气体的能力，其可提供另外的优势。在一个实施方式中，本发明的乳剂包含挥发性麻醉剂、全氟化碳、水和乳化剂。全氟化碳，具体为全氟-正-辛烷，在视网膜脱落的情况下，通过将其滴注入眼睛代替房水，已经被临床应用(参见Chang，1992，S.Intl Ophthalmol Clinic 32：153-163)。

脂质体和微滴

在各种实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂可以是脂质体悬浮液的成分。脂质体(例如，多层脂质体、单层脂质体和/或多泡脂质体)是显微的、球状的、充满液体的结构，具有包含一层或多层磷脂的壁和与构成哺乳动物细胞膜的分子物理和/化学性质相似的分子。非限制性实例是，脂质体可由多种天然膜成分形成，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱(参见，例如，美国专利号5,120,561和6,007,838，每一个在此通过引用并入其全部)，或由纯表面活性剂成分，如DOPE(二油酰磷脂酰乙醇胺)形成。脂质体可被配制为并入广大范围的材料作为在水分室或脂质分室或二者中的有效负载。一般地，亲脂性活性物质溶于双层，两亲性物质与磷脂膜有关，并且亲水性物质出现在封闭的水体积内的溶液中(Artmann等，1990，Drug Res.40(II)12：1363-1365页；在此引入其全部作为参考)。

用作药物载体或用于局部应用的脂质体无毒并可用于工业(Gehring等，1990，Drug Res.40(II)12：1368-1371页；通过引用以其全部并入本文)。脂质体已用作亲脂性药物如叠氮胸苷(AZT)的抗肿瘤和抗病毒衍生物(Kamps等，1996，Biochim.Biophys.Acta.1278：183-190)的载体。胰岛素也已通过脂质体递送(Muramatsu等，1999，Drug Dev.Ind.Pharm.25：1099-1105)。脂质体也可被注射作为药物载体用于医疗应用，当用脂质修饰它们时，其表面变得更加亲水，因此其持续的能力可增加。聚乙二醇修饰的脂质体已用作如阿霉素的亲水性(水可溶)抗癌药物的载体。米托蒽醌(mitoxantrone)等脂质体衍生物对于治疗影响免疫系统的吞噬细胞的疾病尤其有效，这是由于所述脂质体衍生物倾向于在吞噬细胞中积聚，吞噬细胞将它们识别为外侵者(Rentsch等，1997，Br.J.Cancer 75：986-992)。脂质体也已用于携带正常基因到细胞中以治疗缺陷基因引起的疾病(Guo等，2000，Biosci.Rep.20：419-432)。由于组合物不同，脂质体的多功能性使脂质体能用于向机体递送疫苗、蛋白质、核苷酸、质粒、药物、美容品或本发明的挥发性麻醉剂。

根据本文提出的方法和详述，本发明的脂质体组合物可包括任何范围的脂质体和挥发性麻醉剂成分。一个非限制性实例是，本发明的组合物的脂质体成分可包含0.1％到99.9％脂质体成分，或优选地，0.1％-50％脂质体成分，甚至更优选0.1％-30％脂质体成分。在各种实施方式中，本发明的脂质体包含胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺或其组合。

在各种实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂也可以是微滴的成分。本发明的微滴由有机液体相药物的球体组成，覆盖适当脂质单层的该球体的直径在约200埃到约10,000埃的范围内。优选的脂质是磷脂，其为生物膜的天然成分并因此具有生物相容性。用于制备微滴的化合物包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油和磷脂酰甘油。

微滴可通过超声处理包括探头或浴式超声处理、同质化、微射流，或通过高强度机械搅拌制备。制备本发明的微滴的优选方法是通过用探头式超声发生器进行超声处理。可选地，微滴可在浴式超声处理器中制备。对于小规模制备，用试管夹将直径为1.0cm的试管悬浮于装满水的浴式超声发生器中。通过震荡、涡流混合、Polytron或其它方法将微滴成分首先总体混合。然后将悬浮液引入浴式超声发生器中并且超声处理1-2小时。如果要完成大规模制备，可省略试管，直接将微滴成分引入浴式超声发生器中。也可通过高强度机械搅拌制备微滴。有用的方法包括韦林氏捣切器(Waring Blender)、Polytron和高频振动器如商用油漆搅拌器。用于制备微滴的其它材料和方法在本领域已知并在美国专利号4,622,219、4,725,442和5,091,188，Haynes等(1989，J.Contr.Rel.9：1-12)和Haynes等(1985，Anesthesiology 63：490-499)中述及，所有文献以其全部通过引用并入本文。

给药

待给药的挥发性麻醉剂的量取决于具体需要的指示。例如，该剂量将取决于意图治疗的炎症类型。例如，如果递送挥发性麻醉剂意图减轻慢性炎症而非急性炎症，则剂量可以不同。类似地，如果挥发性麻醉组合物用于麻醉对象(全身或局部地，包括局部地、粘膜地、口腔地、口服地、关节内地、直肠地或者阴道地)，则剂量可以不同。对象的物理特征也可以对确定合适的剂量很重要。特征如体重、年龄和类似特征可以是重要因素。例如，挥发性麻醉剂可以具有随年龄而增加的效力，如挥发性麻醉剂异氟醚的情况所证明的。

挥发性麻醉剂的温度也被视为选择合适剂量的因素，因为许多挥发性麻醉剂的溶解性可以受到挥发性麻醉剂和/或溶液的温度的影响。例如，温度上升可增加挥发性麻醉组合物的溶解性，从而提高其效力；该特性已由某些挥发性麻醉剂证明。具体剂量也可以取决于所选的给药方案。例如，挥发性麻醉组合物可连续性或周期性递送。反之，挥发性麻醉组合物可作为一次性事件作为单一施用给予。

取决于所选挥发性麻醉剂和期望的效果，挥发性麻醉剂(如卤化的挥发性麻醉化合物)以导致目标作用部位的浓度在约250到约50,000纳克/cm²范围的量施加。在某些实施方式中，卤化的挥发性麻醉或者挥发性麻醉剂可被施用以达到目标作用部位的约5到约5,000,000纳克/ml的浓度。虽然剂量范围根据所选化合物和不同患者变化，但通常正确的是：较低剂量如目标作用部位的约0.01到约10,000纳克/ml更适于治疗轻微到中度炎症，而较高剂量如目标作用部位的约10,000纳克/ml到目标作用部位的约500,000纳克/ml或更高适于治疗严重炎症。当然，可一次(例如，对于轻微单独的炎症出现)、重复地(例如，对于中度或慢性炎症)或连续地(例如，对于严重炎症)给予该剂量。也可应用这些给药方案的结合。例如，遭受严重炎症的对象可以需要以周期性额外给药连续给药。

在其中挥发性麻醉剂(例如，挥发性麻醉剂、异氟醚等)混合在溶液诸如水、盐水或人造CSF溶液中的实施方式中，挥发性麻醉剂的浓度可改变。例如，溶液可含有的挥发性麻醉剂的v/v比为约1％到约99％、约10％到约75％、约10％到约50％、约20％到约50％、30％到约50％、约1％到约45％、约1％到约40％、约1％到约35％、约1％到约30％、约1％到约25％、约1％到约20％、约1％到约15％、约1％到约10％、约1％到约5％、约0.5％到约5％、约0.1％到约5％、约0.1％到约2.5％、约0.5％到约2.5％或可源于其中的任何范围。在这些实施方式中，挥发性麻醉剂可以是挥发性麻醉剂如异氟醚，溶液可以是水、盐水溶液、人工脑脊液(ACSF)或者其他流体。

例如，通过改变给药的量、浓度、频率和给药时间，本发明的组合物的给药和递送方式可以被调整以实现炎症减轻。

挥发性麻醉剂溶液也可包含一种或多种添加剂，如表面活性剂、PVP、聚合物、抗菌剂、防腐剂等。在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉组合物可含有约：0.1-90％挥发性麻醉剂如异氟醚、甲氧氟烷或七氟醚、0.1-99％萃取溶剂如NMP或DMSO、0.1-99％盐水和0-50％其它添加剂(一种或多种)(如甘油、表面活性剂、PVP等)。在一些实施方式中，可以期望产生可在给药前进行最终稀释的浓缩制剂。

在各种实施方式中，可应用约10％挥发性麻醉剂如异氟醚的溶液；可将该溶液作为一次性地、连续地和/或重复地给药，以实现伤口处理和/或炎症水平降低。处理伤口和炎症的本发明的组合物和方法的进一步方面是挥发性麻醉剂的止痛活性。因此，10％v/v挥发性麻醉剂溶液可用于处理伤口。在各种实施方式中，根据要求，可应用更高浓度和/或更长持续时间的挥发性麻醉剂。

活性剂递送方法

可以局部地递送本发明的挥发性麻醉剂。在一些实施方式中，可用于局部递送的挥发性麻醉剂的具体浓度包括目标作用部位的大约100至大约500,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约250,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约100,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约50,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约25,000纳克/cm²或者目标作用部位的大约100至大约10,000纳克/cm²。使用的挥发性麻醉剂的具体浓度可以改变，这取决于期望的效果，并且在各种实施方式中，滴定挥发性麻醉组合物以获得其效果：因此在组织中使用的或达到的挥发性麻醉剂浓度可根据具体期望的结果和/或如对挥发性麻醉剂的敏感性的患者具体特征而改变。

在某些实施方式中，本发明的组合物和方法可被用于减轻炎症。在一些实施方式中，可被用于减轻炎症的挥发性麻醉剂的具体浓度包括目标作用部位的大约100至大约500,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约250,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约100,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约50,000纳克/cm²、目标作用部位的大约100至大约25,000纳克/cm²或者目标作用部位的大约100至大约10,000纳克/cm²。

在使用敷药器的帮助进行处理情况下，可将本发明的药物组合物分配至对象。使用的敷药器可以取决于待处理的具体医疗病症、药物组合物的量和物理状态以及本领域技术人员的选择。

可以为对象或负责将组合物分配至对象的医疗专业人员提供本发明的药物组合物连同指导材料。指导材料包括出版物、记录物、图表、或者任何其他表达媒介，其可被用于传达在试剂盒中实践本发明使用的组合物和/或化合物的有效性。试剂盒的指导材料可被例如附加至容器，该容器容纳用于实践本发明的化合物和/或组合物；或者被连同容纳化合物和/或组合物的容器一起运输。可选地，指导材料可与容器分开运输，目的是接受者合作地使用指导材料和化合物。指导材料的递送可以例如通过出版物或者传达试剂盒的有效性的其他表达媒介的实物递送，或者可以可选地通过电子传送实现，例如借助计算机，诸如通过电子邮件或者从网站下载。

考虑的给药至受影响区域的其他途径包括：注射、输液、连续输液、直接浸浴靶细胞的局部灌注、通过导管、通过纳米颗粒递送、静脉内的、肌肉内的、皮肤的、皮下的、经皮的或者局部给药(例如，以运载载体(carrier vehicle)、局部控释贴剂、伤口敷料、水状胶体、泡沫或水凝胶、乳霜、凝胶、洗剂、软膏、液晶乳剂(LCE)、和/或微乳剂)。可应用适当的生物载体或药学上可接受的赋形剂。在各种实施方式中，施用的化合物可以为外消旋的、同质异能纯化的或同质异能纯的。

口服给药

可以以离散的固体剂量单位的形式制备、包装或者销售用于本发明实践的适合于口服给药的药物组合物的制剂，该固体剂量单位包括但不限于片剂、硬或者软胶囊、扁囊剂、含片、或者锭剂，每一种含有预定量的有效成分。适合于口服给药的其他制剂包括但不限于粉末的或者粒状的制剂、水的或者油的悬浮液、水的或者油的溶液或者乳剂。如本文所用的，“油的”液体包括含碳液体分子，其表现比水更小的极性特性。

例如，通过压缩或者模制有效成分，任选地连同一种或者多种另外的成分，可以制成包括有效成分的片剂。通过在适当的装置中压缩诸如粉末或者粒状制剂——任选地与一种或者多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂混合——的自由流动形态的有效成分，可以制备压缩的片剂。通过在适当的装置中模制有效成分、药学上可接受的载体、和至少足够润湿混合物的液体的混合物，可以制成模制片剂。

在制造片剂中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、粒化和分解剂、粘合剂、和润滑剂。已知的分散剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉羟乙酸钠。已知的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、和磷酸钠。已知的粒化和分解剂包括但不限于玉米淀粉和褐藻酸。已知的粘合剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、预凝胶的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、和滑石。

片剂可以是未包衣的，或者其可以使用已知的方法包衣以实现在对象的胃肠道中延迟分解，从而提供有效成分的缓释和吸收。作为实例，材料诸如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯可被用于包衣片剂。进一步作为实例，可以使用在美国专利号4,256,108；4,160,452和4,265,874中所述的方法包衣片剂以形成渗透控释片剂。片剂可进一步包括甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、或者这些的一些结合，以便于提供药学上一流和可口的制剂。

使用生理可降解的组分诸如明胶可以制成包括有效成分的硬胶囊。这种硬胶囊包括有效成分，并且可进一步包括另外的成分，包括例如惰性固体稀释剂，诸如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土。

使用生理可降解的组分诸如明胶可以制成包括有效成分的软明胶胶囊。这种软胶囊包括有效成分，其可以与水或者油介质诸如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。

可以以液体形式或者以意欲在使用之前用水或者另一适当的载体重构的干产品形式，制备、包装和销售用于本发明实践的适合口服给药的药物组合物的液体制剂。

可以使用实现在水或者油载体中有效成分的悬浮液的常规方法，制备液体悬浮液。水载体包括例如水和等渗盐水。油载体包括例如杏仁油、油脂、乙醇、植物油诸如花生油、橄榄油、芝麻油、或者椰子油，分馏的植物油，和矿物油诸如液体石蜡。液体悬浮液可进一步包括一种或者多种另外的成分，包括但不限于悬浮剂、分散或者润湿剂、乳化剂、润药、防腐剂、缓冲液、盐、调味剂、着色剂、和甜味剂。油悬浮液可进一步包括增稠剂。已知的悬浮剂包括但不限于山梨醇糖浆、氢化食用脂肪、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯胶、和纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散或者润湿剂包括但不限于天然存在的磷脂诸如卵磷脂；烯化氧(alkylene oxide)与脂肪酸、与长链脂肪醇、与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯、或者与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，分别地，聚氧乙烯硬脂酸酯、十七烷乙烯氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。已知的乳化剂包括但不限于卵磷脂和阿拉伯胶。已知的防腐剂包括但不限于甲基、乙基或者正丙基对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸、和山梨酸。已知的甜味剂包括例如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖、和糖精。已知的油悬浮液的增稠剂包括例如蜂蜡、硬石蜡和十六醇。

使用已知的方法可以制备在本发明的实践中使用的药物制剂的粉末的或者粒状的制剂。这种制剂可被直接给药至对象，例如用于形成片剂，以填充胶囊，或者通过向其加入水或者油载体制备水或者油悬浮液或者溶液。这些制剂的每一个可进一步包括分散或者润湿剂、悬浮剂、和防腐剂的一种或者多种。另外的赋形剂诸如填料和甜味剂、调味剂或者着色剂也可包括在这些制剂中。

也可以以水包油乳剂或者油包水乳剂的形式制备、包装或者销售在本发明的实践中使用的药物组合物。油相可以是植物油诸如橄榄油或者花生油、矿物油诸如液体石蜡、或者这些的结合。这种组合物可进一步包括一种或者多种乳化剂诸如天然存在的胶诸如阿拉伯胶或者西黄蓍胶、天然存在的磷脂诸如大豆磷脂或者卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐的结合衍生的酯或者偏酯诸如失水山梨糖醇单油酸酯，以及这种偏酯与环氧乙烷的缩合产物诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。这些乳剂也可包含另外的成分包括例如甜味剂或者调味剂。

在本领域用化学组分浸渍或者涂覆材料的方法是已知的，并且包括但不限于沉积或者粘合化学组分至表面上的方法、在材料(例如，诸如用生理可降解的材料)的合成期间结合化学组分进入材料结构的方法、以及吸收水的或者油的溶液或者悬浮液进入吸收剂材料的方法，其具有或者没有随后的干燥。

胃肠外给药

对于胃肠外给药，可以配制本发明的化合物用于注射或者输液，例如静脉内的、肌肉内的或者皮下注射或者输液，或者用于以弹丸注射剂量和/或连续输液给药。可以使用油或者水载体中的悬浮液、溶液或者乳剂、任选地包含其他配方剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

适合于胃肠外给药的药物组合物的制剂包括与药学上可接受的载体诸如无菌水或者无菌等渗盐水结合的有效成分。可以以适合于弹丸注射给药或连续给药的形式制备、包装或者销售这种制剂。可以以单位剂型诸如以安瓿、可压碎的或者其他的、或者以含有防腐剂的多剂量容器的形式制备、包装或者销售可注射的制剂。用于胃肠外给药的制剂包括但不限于悬浮液、溶液、油或者水载体中的乳剂、糊剂、和可植入的缓释的或者生物可降解的制剂。这种制剂可进一步包括一种或者多种另外的成分，其包括但不限于悬浮剂、稳定剂或者分散剂。在用于胃肠外给药的制剂的一个实施方式中，以干燥的(例如，粉末或者粒状的)形式提供有效成分，用于用适当的载体(例如，无菌无热原水)重构，然后胃肠外给药重构的组合物。

可以以无菌可注射的水或者油悬浮液或者溶液的形式制备、包装或销售药物组合物。可根据已知的技术配制该悬浮液或者溶液，并且除有效成分之外其还可以包括另外的成分诸如本文所述的分散剂、润湿剂、或者悬浮剂。例如使用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂诸如水或者1，3-丁二醇可以制备这种无菌可注射的制剂。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和不挥发油诸如合成的单或者二甘油酯。其他有用的肠胃外给药的制剂包括含有脂质体制剂中的微晶形式的有效成分、或者作为生物可降解聚合物系统的组分的那些制剂。用于缓释或者植入的组合物可以包括药学上可接受的聚合或者疏水材料诸如乳剂、离子交换树脂、微溶的聚合物、或者微溶的盐。

粘膜给药

使用任何类型的制剂或者适合于施加至粘膜组织的剂量单位进行粘膜给药。例如，选择的活性制剂可被以粘性片剂或者贴剂通过下列方式给药至口腔粘膜：通过在舌下放置固体剂型被舌下地给药；通过在舌上放置固体剂型被经舌给药；作为液滴或者鼻喷雾、非喷雾液体制剂、或者干粉被经鼻给药；置于直肠中的或者在直肠附近的(“经直肠的”制剂)；或者作为栓剂、软膏、或者类似物被给药至尿道。

经尿道给药

关于经尿道给药，制剂可以包括尿道剂型，其包含活性剂和一种或者多种选择的载体或者赋形剂，诸如水、硅氧烷、蜡、凡士林、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇(“PG”)、脂质体、糖诸如甘露糖和乳糖、和/或多种其他材料。剂型中可以包括经尿道的渗透增强剂。适当的渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸甲基亚砜(“C10 MSO”)、聚乙二醇单月桂酸酯(“PEGML”)、单月桂酸甘油酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮、尤其是1-正-十二烷基-环氮杂环庚-2-酮(从Nelson Research&DevelopmentCo.，Irvine，Calif.以商标Azone^TM可得)、SEPA^TM(从Macrochem Co.，Lexington，Mass.可得)、如上所述的表面活性剂包括例如TergitolTm、Nonoxyno1-9^TM和吐温-80^TM、和低级烷醇诸如乙醇。

经直肠给药

经直肠的剂型可以包括直肠栓剂、乳霜、软膏、和液体制剂(灌肠剂)。用于经直肠递送的栓剂、乳霜、软膏或者液体制剂包括治疗有效量的选择的活性剂和一种或者多种适合于经直肠药物给药的常规的无毒载体。使用常规的方法可以制造本发明的经直肠剂型。可以制作经直肠剂量单位以迅速或者在数个小时的期间内分解。完全分解的时间段可以在范围大约10分钟至大约6小时，例如小于大约3小时之内。

阴道或者阴道周围给药

阴道或者阴道周围的剂型可以包括阴道栓剂、乳霜、软膏、液体制剂、子宫托、棉塞、凝胶、糊剂、泡沫或者喷雾剂。用于阴道或者阴道周围递送的栓剂、乳霜、软膏、液体制剂、子宫托、棉塞、凝胶、糊剂、泡沫或者喷雾剂包括治疗有效量的选择的活性剂和一种或者多种适合于阴道或者阴道周围药物给药的常规的无毒载体。使用如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，如上(也参见如在美国专利号6,515,198；6,500,822；6,417,186；6,416,779；6,376,500；6,355,641；6,258,819；6,172,062和6,086,909中适合的药物制剂)中公开的常规方法，可以制造本发明的阴道或者阴道周围的形式。可以制作阴道或者阴道周围的剂量单位以迅速或者在数个小时期间内分解。完全分解的时间段可以在范围大约10分钟至大约6小时，例如小于大约3小时。

局部制剂

局部制剂可以是适合于施加至身体表面的任何形式，并且可以包括例如软膏、乳霜、凝胶、洗剂、溶液、糊剂或者类似物，和/或可被制备以便于包含脂质体、胶束、和/或微球。在某些实施方式中，在本文的局部制剂是软膏、乳霜和凝胶。

经皮给药

为本领域技术人员熟知的经皮化合物给药包括经由化合物进入患者的体循环的经皮通道递送药物化合物。局部给药也可涉及使用经皮给药诸如经皮贴剂或者离子透入法装置。其他组分也可被并入经皮贴剂。例如，可以配制组合物和/或经皮贴剂具有一种或者多种防腐剂或者抑菌剂，其包括但不限于羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵、以及类似物。化合物和组合物的局部给药的剂型可以包括乳霜、喷雾、洗剂、凝胶、软膏、滴眼液、滴鼻液、滴耳液以及类似物。在这种剂型中，本发明的组合物可以与例如作为防腐剂的苯甲醇1％或者2％(wt/wt)、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯净水和山梨醇溶液混合，以形成白色、平滑、均匀、不透明的乳霜或者洗剂。另外，组合物可以包含聚乙二醇400。其可与例如作为防腐剂的苯甲醇2％(wt/wt)、白凡士林、乳化蜡、和tenoxII(丁基化的羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)混合以形成软膏。可以用溶液、洗剂、乳霜、软膏或其他这类形式的组合物浸渍包扎材料例如纱布的织造垫或者卷，其也可被用于局部施加。使用经皮系统，诸如具有用组合物浸渍的树脂交联剂并且被层压成为不可渗透衬片的丙烯酸基聚合物粘合剂的一种，也可局部地施加组合物。

适当的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、以及类似物。可选地，含药物储剂和皮肤接触粘合剂分离并且是不同的层，在该情况下，在储剂下面的粘合剂可以或者是如上所述的聚合物基体，或者是液体或水凝胶储剂，或者采取一些其他的形式。

鞘内给药

用于鞘内给药的一种普通的系统是从Medtronic，Inc可得的APT鞘内处理系统。APT鞘内使用小的泵，其通过手术置于腹部的皮肤下以直接递送药物进入鞘内空间。经过也通过手术放置的称为导管的小管递送药物。然后药物可被直接给药至脊髓中的细胞，所述脊髓涉及运输与下泌尿道疾病相关的感觉和动力信号。

膀胱内的给药

在本文以其常规意义使用术语膀胱内给药，意思是直接递送药物进入膀胱。可以在例如美国专利号6,207,180和6,039,967中找到膀胱内给药的适当方法。

其他给药方式

本发明的其他剂型包括如在美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837；和5,007,790中所述的剂型。本发明的其他剂型也包括如在美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中所述的剂型。本发明的其他剂型也包括如在PCT申请号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中所述的剂型。

溶液

在已选择卤化醚挥发性麻醉剂之后，可将其溶于溶液中。该溶液可以是水溶液，如水、盐水、或者类似物。在一些变化中，其他流体和溶液可以是适当的。

多种盐水制剂在本领域是已知的，且可用于本发明。例如，盐水可以是乳酸林格氏液(Ringer′s solution)、醋酸林格氏液、磷酸盐缓冲液(PBS)、Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)、Tris-缓冲盐水(TBS)、Hank′s平衡盐溶液(HBSS)或标准柠檬酸盐水(SSC)。

在某些实施方式中，本发明的盐溶液是“生理盐水”(即约0.9％w/v NaCl的溶液)。生理盐水与血液相比具有稍高程度的重量摩尔渗透压浓度；但是，在各种实施方式中，盐水在对象如人类患者的机体中可以是等压的。生理盐水(NS)通常频繁用于对不能口服液体并且已发展到严重脱水的患者的静脉滴注(IVs)。在某些实施方式中，“半生理盐水”(即约0.45％NaCl)或“四分之一生理盐水”(即约0.22％NaCl)可用于本发明。任选地，盐水包含约5％葡萄糖或约4.5g/dL葡萄糖。在各种实施方式中，盐水可包含一种或多种盐、缓冲液、氨基酸和/或抗菌剂。

在各种实施方式中，组合物或溶液中包含防腐剂或稳定剂。例如，通过防腐剂如各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微生物的作用，所述抗细菌剂和抗真菌剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、EDTA、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)或其组合。可被包含的适于应用的剂包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌溶液或分散体的无菌粉末(美国专利号5,466,468，通过引用以其全部并入本文)。在所有情况下，组合物优选无菌且必须是流体以提高易注射性。溶液优选在制备和储存条件下是稳定的，且必须受到保护免受如细菌、真菌的微生物污染作用。可以包括的稳定剂的实例包括缓冲液、氨基酸如甘氨酸和赖氨酸、糖类如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、以及类似物。可根据所需的给药途径选择合适的稳定剂或防腐剂。可应用颗粒过滤器或微生物过滤器，并且根据所需的给药途径其可能是必要的。

溶液中化合物的重量范围可以改变。例如，在各种实施方式中，组合物可包含约1-5wt％的挥发性麻醉剂、约1-5wt％的防腐剂/稳定剂、约1-5wt％的NaCl和约85％-97％的水。挥发性麻醉剂与水的比例可随所需而改变，以达到期望的炎症减轻。

也可在给药前将溶液和/或组合物灭菌。灭菌方法在本领域是熟知的，包括加热、沸腾、加压、过滤、暴露于化学消毒剂(例如，氯化，其后脱氯或从溶液中除氯)、通风、高压灭菌及类似方法。

活性剂气体可以以任意多种方式配制成溶液。例如，可例如利用喷雾器将其通过溶液鼓泡，或可通过搅拌或超声处理将其溶解。在某些实施方式中，可以测量液体形式的挥发性麻醉剂诸如卤化醚或者挥发性催化剂，并直接混入溶液。当然，也可应用其它将挥发性麻醉剂溶于溶液的适当方法。卤化醚挥发性麻醉剂溶解后，可将其向需要减轻炎症的对象施用。在某些实施方式中，挥发性麻醉剂在密闭的真空容器中与溶液混合，然后将组合的溶液机械搅拌3-5分钟并保持在热中性的超声发生器中直到使用。

在某些实施方式中，本发明的溶液可以是乳剂的组分，诸如油包水或水包油乳剂，包括脂质乳剂如大豆油乳剂。在某些实施方式中，盐水、人工CSF或患者本身的CSF，可单独或作为乳剂组分用于根据本发明的挥发性麻醉剂的鞘内或硬膜外给药。先前已制备某些异氟醚乳剂用于静脉内给药(da Silvaa Telles，等，2004，Rev.Bras.Anaestesiol Campianas 54(5)：2004)或硬膜外给药(Chai et al.2008，BritishJ Anesthesia 100：109-115)。

本发明的药物组合物包括有效量的溶解或分散于药学上可接受载体的一种或多种挥发性麻醉剂或生物活性气体或附加剂。短语“药学或药理学上可接受”指当适当施用到动物如，例如人时，不产生副反应、过敏反应或其它不良反应的分子实体和组合物。根据本公开，本领域技术人员会了解溶液中包含至少一种挥发性麻醉剂或生物活性气体或包含其它有效成分的药物组合物的制备，如通过“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”第20版(2000)示例，在此通过引用以其全部并入。此外，对于动物(例如，人)施用，要理解的是制剂应符合FDA生物标准办公室(Office of Biological Standards)所要求的无菌、热原性、一般安全和纯度标准。

在各种实施方式中，本发明的组合物进一步包含环糊精。环糊精是由连接形成一系列寡糖环的葡萄糖单位组成的一大类分子(参见Challa等，2005，AAPSPharmSciTech 6：E329-E357)。在自然界，通过环糊精糖基转移酶(CGTase)进行的淀粉酶促消化产生由6、7和8个脱水葡萄糖单位以环结构组成的环糊精混合物(分别为α-、β-和γ-环糊精)。商业上，也由淀粉生产环糊精，但应用不同的更多种特异性酶。环糊精已经被用于制剂，以促进西沙必利、氯霉素、地塞米松、右美沙芬(dextromethoraphan)、苯海拉明、氢化可的松、伊曲康唑和硝酸甘油的递送(Welliver和McDonough，2007，Sci World J，7：364-371)。在各种实施方式中，本发明的环糊精是羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、α-糊精或其组合。在某些实施方式中，环糊精可用作增溶剂。

在各种其他实施方式中，本发明的组合物可包含从血浆纯化的人血清白蛋白或重组人血清白蛋白。在某些实施方式中，人血清白蛋白可用作增溶剂。在其它实施方式中，本发明的组合物可包含丙二醇。在其它实施方式中，本发明的组合物可包含全氟辛基溴化物。在其它实施方式中，本发明的组合物可包含全氟化碳。在某些实施方式中，全氟化碳可用作增溶剂。

在各种实施方式中，可以在组合物或者溶液中包括防腐剂或者稳定剂。例如，通过防腐剂如各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微生物的作用，所述抗细菌剂和抗真菌剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、EDTA、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、乙基汞硫代水杨酸钠或其组合。可被包含的适于应用的剂包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌溶液或分散体的无菌粉末(美国专利号5,466,468，通过引用以其全部并入本文)。在所有情况下，组合物优选无菌且必须是流体以提高易注射性。溶液优选在制备和储存条件下是稳定的，且必须受到保护免受如细菌、真菌的微生物污染作用。可以包括的稳定剂的实例包括缓冲液、氨基酸如甘氨酸和赖氨酸、糖类如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇等。可根据所需的给药途径选择合适的稳定剂或防腐剂。可应用颗粒过滤器或微生物过滤器，并且根据所需的给药途径其可能是必要的。

药物组合物和治疗

使用本领域已知的方法，可以用许多不同的方式实现处理方法中本发明组合物的给药。这些方法包括但不限于局部给药溶液、悬浮液、乳霜、糊剂、油类、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂、和纳米乳剂。

本发明的治疗和预防方法因此包括本发明的药物组合物的应用。通过已知的或者今后在药理学领域开发的任何方法可以制备本文所述的药物组合物的制剂。通常，这类制备方法包括下列的步骤：将有效成分与载体或者一种或者多种其他辅助成分结合，并且然后如果需要或者期望，成型或者包装产品成为期望的单剂量单位或者多剂量单位。例如单位剂量容器可以是这样的，即挥发性麻醉剂溶液包含在可压碎的密封安瓿中，安瓿又被封装在防护层(protective covering)中，对该防护层上施加压力以压碎安瓿，这然后释放挥发性麻醉剂溶液渗透经过火石型末端，该末端盖住防护层中的安瓿。当使用这种包装构造时，需小心以在安瓿中留下尽可能少的或者理想地没有顶部空间用于在保存期期间内挥发性麻醉剂逸出和引起溶液组合物的变化。

尽管本文提供的药物组合物的描述主要地涉及适合于按处方(ethical)给药至人类的药物组合物，但本领域技术人员理解这种组合物通常适合于给药至各种动物，包括哺乳动物。很好地理解改性适合于给药至人类的药物组合物以便于使该组合物适合于给药至各种动物，并且普通熟练的兽医药理学家，仅用普通的实验——如果用的话，可以设计和进行这种改性。考虑本发明药物组合物的给药对象包括但不限于人和任何其他灵长类、哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，诸如非人类的灵长类、牛、猪、马、绵羊、猫、和狗。

可以以适合于眼的、口服的、直肠的、关节内的、阴道的、局部的、鼻内的、口腔的、静脉内的、肌肉内的、或者另一给药途径的制剂制备、包装或者销售在本发明的方法中有用的药物组合物。

可以成批地、作为单一的单位剂量或者作为多个单一的单位剂量制备、包装或者销售本发明的药物组合物。单位剂量是离散量的药物组合物，其包括预定量的有效成分。有效成分的量通常等于被给药至对象有效成分的剂量，或者这种剂量的方便部分，诸如例如这种剂量的二分之一或者三分之一。

本发明药物组合物中有效成分的相对量、药学上可接受的载体、和任何另外的成分将变化，这取决于治疗对象的种类(identity)、大小、病症，并且进一步取决于组合物的给药途径。举例而言，组合物可以包括在0.1％和100％(w/w)之间的有效成分。

除有效成分之外，本发明的药物组合物还可进一步包括一种或者多种另外的药物活性剂。这种另外的药物活性剂的一个非限制性实例是抗菌剂诸如抗生素。

使用常规的技术可以制成本发明药物组合物的控释或缓释制剂。

适合用于局部给药的药物组合物的制剂包括与药学上可接受的载体诸如无菌的水或者无菌的等渗盐水结合的有效成分。可以以适合于弹丸注射(bolus)给药或连续给药的形式制备、包装或者销售这种制剂。可以以单位剂型诸如以安瓿——可压碎的或者其他的、或者以含有防腐剂的多剂量容器的形式制备、包装或者销售制剂。用于局部给药的制剂包括但不限于悬浮液、溶液、油或者水载体中的乳剂、溶液、悬浮液、乳霜、糊剂、油类、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂、纳米乳剂、可植入的缓释的或者生物可降解的制剂。这种制剂可进一步包括一种或者多种另外的成分，其包括但不限于悬浮剂、稳定剂或者分散剂。

可以以无菌水或者油悬浮液或者溶液的形式制备、包装或销售药物组合物。可根据已知的技术配制该悬浮液或者溶液，并且除有效成分之外其还可以包括另外的成分诸如本文所述的分散剂、润湿剂、或者悬浮剂。使用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂诸如水或者1，3-丁二醇可以制备这种无菌制剂。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和不挥发油诸如合成的单或者二甘油酯。其他有用的制剂包括含有脂质体制剂中的有效成分、或者作为生物可降解聚合物系统的组分的那些制剂。用于缓释或者植入的组合物可以包括药学上可接受的聚合或者疏水材料诸如乳剂、离子交换树脂、微溶的聚合物、或者微溶的盐。

在一些实施方式中，不管递送至患者的途径如何，本发明的药物组合物可包含在可压碎的安瓿中。

定义

如本文所用，下列术语的每一个具有与在本部分中相关的含义。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般地具有与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的相同意思。一般地，本文使用的术语和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室过程是众所周知的并且在本领域中普遍使用的。

本文所用的冠词“一(a或an)”指的是一个或多于一个(即至少一个)物品的语法对象。作为实例，“一种要素”意思是一种要素或多于一种要素。

贯穿本申请，术语“大约”用于指数值包括装置、用于确定数值的方法的误差的固有变化或研究对象间存在的变化。

除非明确表明仅指可选项或可选项是相互排斥的，术语“或”，如本文所用，意思是“和/或”，虽然本公开支持这样的定义：仅指可选项和“和/或”。

术语“抑制”、“减轻”或“防止”、“减少”及这些术语的变形词，如本文所用，包括任何可测量的减少，包括完全的或基本上完全的抑制。

术语“有效”，如该术语在说明书和/或权利要求中所用，意思是足以实现所需要的、所期望或所意图的结果。

术语“萃取溶剂”，如本文所用，指的是这样的溶剂，其在溶液中可与挥发性麻醉剂相互作用以降低挥发性麻醉剂的挥发性而与挥发性麻醉剂没有化学反应，和/或增强挥发性麻醉剂进入感兴趣组织的渗透性，促进意图的药理学结果的实现或者增强。萃取溶剂也包括不必须萃取的化合物，包括载体和功能性组分，其可影响性质诸如但不限于渗透性或者穿透性。

如本文所用，术语“增强的渗透性”指的是增加(a)递送至感兴趣组织的挥发性麻醉剂的量，和/或(b)递送至感兴趣组织的的速度(即，迅速的递送)，和/或(c)挥发性麻醉剂在感兴趣组织中的停留时间。停留时间的增加指的是延迟挥发性麻醉剂从感兴趣组织消除。

如本文所用，词语“包含(comprising)”(和包含的任何形式，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和具有的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和包括的任何形式，如“包括(include)”和“包括(includes)”)或“含有(containing)”(和含有的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)为包容性或为开放式，并且不排除额外的未陈述的要素或方法步骤。

如本文所用，使用术语“伤口”表示表现了组织受伤的对象表面上或者对象身体内部的面积、区域或者部位。可以使用本发明的组合物和方法处理的伤口包括任何伤口，包括由外科手术引起的那些伤口和由外伤引起的那些伤口。可以用本发明的组合物和方法处理的伤口包括但不限于损伤、脓肿、切口、破口、擦伤、穿刺、渗透、烧伤或者其他类型的组织受伤。可以使用本发明的组合物和方法处理的伤口包括可暴露于本发明组合物和方法的患者表面上或者患者身体内部的任何伤口。非限制性的实例是，可以通过本发明的方法处理的面积、区域和部位包括但不限于外部组织(例如皮肤、粘膜等)、内部组织(例如肌肉、粘膜、筋膜、脂肪组织、腱和结缔组织等)、和内部器官(例如肺、肝等)。应理解，通常不容易暴露于本发明的组合物和方法的许多面积、区域和部位，在伤口诸如例如外科手术切口或者外伤破口被引入至对象的身体之后，可以变得容易暴露于本发明的组合物和方法。非限制性的实例是，这种面积、区域和部位可以包括外伤伤口、外科手术伤口和烧伤。

如本文所用，术语“局部的”指的是将本发明的组合物给药至皮肤和下面的组织，以及给药至粘膜和下面的组织。

如本文所用，术语“处理”或者“治疗”指的是迹象/症状或者迹象/症状的来源的缓解(即“减少”)和/或消除。许多非限制性的实例是，通过缓解伤口(例如，炎症)的迹象/症状可以处理伤口。通过完全地消除伤口(例如炎症)的迹象/症状，也可处理伤口的迹象/症状。进一步的实例是，通过帮助(例如，加速)愈合过程可以处理伤口。

如本文所用，“另外的成分”包括但不限于下列的一种或者多种：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；粒化和分解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；生理学可降解的组合物诸如明胶；水载体和溶剂；油载体和溶剂；悬浮剂；分散或者润湿剂；乳化剂；润药；缓冲液；盐；增稠剂；填料；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合的或者疏水的材料。可以包括在用于本发明实践的药物组合物中的其他“另外的成分”在本领域是已知的，并例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Genaro，Ed.，MackPublishing Co.，1985，Easton，PA)中被描述，其通过引用并入。

贯穿本公开，可以以范围形式呈现本发明的不同方面。应当理解的是，以范围形式的说明仅仅为了方便和简捷，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，应当认为，范围的描述已具体公开了所有可能的子范围和该范围内的单个数值。例如，应当认为，范围如1到6的描述具体公开了子范围如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，及该范围内的单个或部分数值，例如1、2、3、4、5、5.5和6。无论范围的宽度如何，这都适用。

考虑本说明中讨论的任何实施方式可关于本发明所述的任何方法或组合物进行实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明所述的方法。

通过本文详述，本发明的其它目标、特征和优势将变得明显。但是，应当理解的是：由于通过该详述本发明精神和范围内的许多变化和修改对于本领域技术人员变得明显，因此当指出本发明具体实施方式时，仅以说明方式给出详述和具体实施例。

实验实施例

通过参考以下实验实施例进一步详细描述了本发明。仅以说明为目的提供这些实施例而非意图限制，除非另有说明。因此，绝不应将本发明理解为限于以下实施例，而应理解为包含由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。

实施例1：将异氟醚和七氟醚给药至伤口

设计本研究以评价局部施用挥发性麻醉剂以处理伤口的效力。应用直接施加至伤口的挥发性麻醉剂异氟醚和七氟醚，利用切口伤口动物模型和烧伤伤口动物模型，在一(1)个月至三(3)个月的时间内进行本研究。对象动物是大鼠。

在切口伤口动物模型中，使每一只大鼠麻醉，并在大鼠的背上形成两个长的切口。然后将切口缝合。在烧伤伤口动物模型中，使每一只大鼠麻醉，并在大鼠的背上形成两个烧伤。每一个大鼠上，使用在本文中其他地方所述的本发明的组合物和方法处理伤口之一，另一个伤口不作处理。

对于本文详述的3群大鼠的每一组，对烧伤和切口模型二者，在30-90天的时间内，监测炎症的程度和伤口愈合的进展，以评定挥发性麻醉剂的局部给药在处理伤口和减轻炎症方面的效力。在第一群中，使用无防腐剂的生理盐水作为伤口的模仿处理。在第二群中，使用异氟醚以处理伤口。在第三群中，使用七氟醚处理伤口。

实施例2：溶入盐水中的异氟醚的制备

使用下列方法(也称为“鼓泡”法)将异氟醚溶入盐水。利用500ml的改良Erlenmeyer(锥形)烧瓶(2个入口和1根进入液相的导管)建立模拟蒸发装置。烧瓶部分装有0.9％生理盐水，将塞入的玻璃吸管插入液相底部用于注射异氟醚。第二根出口吸管使气体从密闭的容器中排出。将氧气中2％异氟醚溶液以2L/min通过移液管注入，鼓泡约10分钟后使0.9％盐水溶液饱和。

实施例3：溶入人造脑脊液的异氟醚

通过下列方法制备溶入ACSF的异氟醚。在密闭的真空容器中以10-50％的v/v比例，混合异氟醚和具有下列组分(以mM计)的近似脑脊液(pH7.4)的缓冲盐溶液：NaCl，120；KCl，3；NaHCO₃，25；CaCl₂，2.5；MgCl₂，0.5；葡萄糖，12。机械地搅拌结合的溶液持续3-5分钟，然后保持在热中和的超声发生器中直到使用。

实施例4：包括萃取溶剂的麻醉组合物的制备

制备下列溶液。获得异氟醚。从Sigma-Aldrich Chemical company获得NMP。向60ml NMP加入40ml异氟醚制成40％(v/v)异氟醚-NMP溶液。向60ml乙醇加入40ml异氟醚制成40％(v/v)异氟醚-乙醇溶液。

如下通过混合上述NMP-异氟醚溶液和盐水，制成具有不同浓度的异氟醚和NMP的盐水组合物：

样品	盐水(ml)	基本异氟醚组合物(ml)	％异氟醚	％NMP
					A	0	10	40％	60％
B	2	8	32	48
					C	4	6	24	36
D	5	5	20	30
					E	6	4	16	24
F	8	2	8	12
					G	10	0	0	0

如下通过混合上述异氟醚-乙醇组合物与盐水，制成具有不同浓度的异氟醚-乙醇的对照组合物：

样品	盐水(ml)	对照异氟醚组合物(ml)	％异氟醚	％乙醇
					H	0	10	40％	60％
I	2	8	32	48
					J	4	6	24	36
K	5	5	20	30
					L	6	4	16	24
N	8	2	8	12
					M	10	0	0	0

为确定组合物的稳定性，可以进行下列实验。每一个样品被分入容纳5ml样品的两个容器中。样品之一被盖住。另一个样品保持打开。随着时间(1小时、6小时、24小时、等)，检查样品以观察异氟醚是否已与溶液分开。此外，在每一个时间点可以确定每一个溶液中的异氟醚浓度。可以比较打开的样品与盖住的样品以确定溶液的稳定性。此外，然后可以比较异氟醚-NMP组合物与对照组合物。预期麻醉组合物在所有浓度将保持是易混合的。

实施例5：包括乳剂的麻醉组合物的制备

在室温(20℃)下通过向装有特氟龙塞子的气密玻璃瓶中的30％Intralipid

(脂肪乳)(Sigma-Aldrich)加入液体异氟醚，制备乳化的异氟醚溶液。然后，在震荡器上以50Hz振动瓶30分钟。(例如参见，Zhou等，2006，Anesth Analg 102：129-34；Taheri等，1991，Anesth Analg 1991；72：627-34)。

样品	30％Intralipid(ml)	异氟醚(ml)	％异氟醚
				A	40	1.28	3.1
B	40	2.55	6.0
				C	40	3.48	8.0
D	40	4.45	10.0
				E	40	10.0	20.0
F	40	26.67	40.0

为确定组合物的稳定性，可以进行下列实验。每一个样品被分入容纳5ml样品的两个容器中。样品之一被盖住。另一个样品保持打开。随着时间(1小时、6小时、24小时、等)，检查样品以观察异氟醚是否已与溶液分开，或者脂质相是否已与水相分开。此外，在每一个时间点可以确定每一个溶液中的异氟醚浓度。可以比较打开的样品与盖住的样品以确定溶液的稳定性。预期麻醉组合物在所有浓度不会分开。

本领域技术人员将认识到，可以使用本文所述方法的变型，使用其他的脂质——包括其他乳剂制剂诸如10％(w/v)Intralipid

或者20％(w/v)Intralipid

，制成异氟醚的乳剂。可用于生产本发明挥发性麻醉组合物的其他商业可得的脂质组合物包括但不限于Liposyn(B.Braun)和Nutrilipid

(B.Braun)。

本领域技术人员也将认识到，使用本文所述方法的变型可以生产地氟醚、七氟醚、异氟醚、安氟醚、甲氧氟烷和氟烷的乳剂。

实施例6：包括萃取溶剂和乳剂的麻醉组合物的制备

制备下列溶液和乳剂。获得异氟醚。从Sigma-Aldrich Chemical company获得NMP。通过向60ml NMP加入40ml异氟醚，制成40％(v/v)异氟醚-NMP溶液(如在实施例4中)。

在室温(20℃)下通过在装有特氟龙塞子的气密瓶中混合上述NMP-异氟醚溶液与30％Intralipid(Sigma-Aldrich)，制备具有变化浓度的异氟醚和NMP的乳剂组合物，如下：

样品	30％Intralipid(ml)	40％(v/v)异氟醚-NMP(ml)	％异氟醚	％NMP
					A	40	3.37	3.1	4.7
B	40	7.06	6.0	9.0
					C	40	10.0	8.0	12.0
D	40	13.34	10.0	15.0
					E	40	40.0	20.0	30.0

混合之后，在震荡器上以50Hz振动瓶30分钟。为确定组合物的稳定性，进行下列实验。每一个样品被分入容纳5ml样品的两个容器中。样品之一被盖住。另一个样品保持打开。随着时间(1小时、6小时、24小时、等)，检查样品以观察异氟醚是否已与溶液分离，或者脂质相是否已与水相分离。此外，在每一个时间点可以确定每一个溶液中的异氟醚浓度。可以比较打开的样品与盖住的样品以确定溶液的稳定性。预期麻醉组合物在所有浓度不会分开。

或者20％(w/v)Intralipid

(B.Braun)。

本领域技术人员将也认识到，使用本文所述方法的变型，可以生产地氟醚、七氟醚、异氟醚、安氟醚、甲氧氟烷和氟烷的乳剂。

实施例7：异氟醚制剂的稳定性

以下实施例中，以两种方式确定所述组合物中异氟醚的稳定性。第一，在宏观水平检测组合物的相分离的存在。第二，通过称重当将其无盖放置一段时间时组合物中残留的异氟醚，确定组合物的异氟醚含量。简单地说，将玻璃瓶装入5-10ml的组合物载体，然后称重；其中一个仅接收载体(即没有异氟醚)，用作对照。其它小瓶接收不同量的异氟醚。将其无盖放置在通风橱中。一段时间后，将小瓶称重，看异氟醚是否留在组合物中或已蒸发。从包含异氟醚的组合物中随时间蒸发的量中减去对照载体中随时间蒸发的量。

纯形式的异氟醚是挥发性麻醉剂。为了评定异氟醚的挥发性，两个小瓶接收所需量的纯形式异氟醚。将小瓶置于化学通风橱，无盖放置。在所示时间称重小瓶以确定异氟醚的蒸发量。如下表所示，3小时内0.7893g异氟醚蒸发，而3.4825g异氟醚用约8小时完全蒸发。这些异氟醚量类似于用于制备以下实施例中的异氟醚组合物的异氟醚的量。

实施例8：用NMP制备异氟醚溶液(v/v)

将纯异氟醚USP(Forane)液体与NMP(Sigma-Aldrich)以所指出浓度混合；剧烈涡流搅拌混合物，以制备均匀的异氟醚-NMP溶液。为了减少溶液中NMP量，向混合物添加盐水(0.9％NaCl)。

	NMP(％)	盐水(％)	异氟醚(％)	溶液表观
					1	90	---	10	澄清
2	60	---	40	澄清
					3	63	27	10	澄清
4	72	20	8	澄清

如上表所示，将10％和40％的异氟醚与NMP混合，所得到的溶液看起来澄清。此外，与实施例7相比，NMP的添加降低了异氟醚的挥发性。

实施例9：Intralipid中乳化异氟醚的制备(v/v)

将纯异氟醚USP(Forane)液体与20％或30％Intralipid(Baxter)以所指出浓度混合；剧烈涡流搅拌混合物并超声处理30分钟，以制备均匀的异氟醚-Intralipid乳剂。

	脂质乳剂	异氟醚浓度	乳剂表观
				1	20％Intralipid	1-6％	均匀
2	30％Intralipid	6-10％	均匀

具有所指出异氟醚量的Intralipid乳剂表观均匀和一致。此外，与实施例7相比，Intralipid降低了异氟醚的挥发性。

本领域技术人员会认识到，应用本文所述方法的变型，可利用其它脂质——包括其它乳剂制剂如10％(w/v)Intralipid制备异氟醚乳剂。可用于制备本发明挥发性麻醉组合物的其它商业可得脂质组合物包括但不限于Liposyn(B.Braun)和Nutrilipid(B.Braun)。本领域技术人员也会认识到可应用本文所述方法的变型，制备地氟醚、七氟醚、异氟醚、安氟醚、甲氧氟烷和氟烷的乳剂。

实施例10：Intralipid和NMP中乳化异氟醚(v/v)的制备

将纯异氟醚USP(Forane)液体与NMP(Sigma-Aldrich)以所指出浓度混合；将NMP-异氟醚溶液添加到20％或30％Intralipid(Baxter)。剧烈涡流搅拌混合物并超声处理30分钟，以制备均匀的异氟醚-NMP-Intralipid乳剂。

	20％Intralipid(％)	NMP(％)	异氟醚(％)	乳剂表观
					1	75	15	10	均匀
2	80	10	10	均匀

具有所指出异氟醚量的Intralipid乳剂在存在NMP的情况下表观均匀和一致。与实施例7相比，NMP存在下，Intralipid比没有NMP时能够保留更多异氟醚。此外，与实施例7相比，Intralipid和NMP的结合降低了异氟醚的挥发性。

本领域技术人员会认识到，应用本文所述方法的变型，可利用其它脂质——包括其它乳剂制剂如10％(w/v)Intralipid，制备异氟醚乳剂。可用于制备本发明的挥发性麻醉组合物的其它商业可得脂质组合物包括但不限于Liposyn

(B.Braun)和Nutrilipid

(B.Braun)。本领域技术人员也会认识到可应用本文所述方法的变型，制备地氟醚、七氟醚、异氟醚、安氟醚、甲氧氟烷和氟烷乳剂。

实施例11：多乙氧基醚(吐温80)-基乳化异氟醚的制备

将异氟醚添加到吐温80(3％v/v)达到总体积10ml。剧烈涡流搅拌混合物并超声处理30分钟，以制备均匀异氟醚乳剂。一些情况下，制剂包含1，2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)。首先，将DMPC(0.3％或0.6％)溶于吐温80(3％v/v)，然后将异氟醚添加到吐温-DMPC混合物，接着超声处理30分钟。

	3％吐温80(％)	DMPC(％)	异氟醚(％)	乳剂表观
					1	95	---	5	均匀
2	93	0.3	7	均匀
					3	93	0.6	7	均匀

吐温80-基乳剂呈现为均匀。当添加DMPC时，等量吐温80比无DMPC时能保留更多异氟醚。此外，与实施例7相比，异氟醚与吐温80或吐温80DMPC的结合降低了异氟醚的挥发性。

实施例12：用丙二醇制备异氟醚溶液(v/v)

将纯的异氟醚USP(Forane)液体与丙二醇(Sigma-Aldrich)以所指出浓度混合；剧烈涡流搅拌混合物，以制备均匀异氟醚-丙二醇溶液。

	丙二醇(％)	盐水(％)	异氟醚(％)	溶液表观
					1	90	---	10	澄清
2	70	---	30	澄清
					3	72	20	8	澄清

将8％、10％和30％异氟醚与丙二醇混合，所得到的溶液呈现澄清。此外，与实施例7相比，丙二醇降低了异氟醚的挥发性。

实施例13：Cremophor EL-基乳化异氟醚的制备

将异氟醚添加到Cremophor EL水溶液(10％v/v)达到10ml总体积。剧烈涡流搅拌混合物并超声处理30分钟，以制备均匀异氟醚乳剂。

	10％Cremophor EL(％)	异氟醚(％)	乳剂表观
				1	95	5	乳状
2	90	10	乳状

具有所指出异氟醚量的Cremophor EL-基乳剂呈乳状。此外，与实施例7相比，Cremophor EL-基乳剂降低了异氟醚的挥发性。

实施例14：用二甲基亚砜(DMSO)制备异氟醚溶液(v/v)

将纯异氟醚USP(Forane)液体与DMSO(BDH)以所指出浓度混合。剧烈涡流搅拌混合物，以制备均匀异氟醚-DMSO溶液。包含DMSO的异氟醚溶液表观澄清。

	DMSO(％)	盐水(％)	异氟醚(％)	溶液表观
					1	90	---	10	澄清
2	50	---	50	澄清
					3	72	20	8	澄清

实施例15：全氟辛基溴化物中异氟醚溶液(v/v)的制备

将纯异氟醚USP(Forane)液体与全氟辛基溴化物(Acros Organics)以所指出浓度混合。剧烈涡流搅拌混合物，以制备均匀异氟醚-全氟辛基溴化物溶液。包含全氟辛基溴化物的异氟醚溶液表观澄清。

实施例16：PEG 400中异氟醚溶液(v/v)的制备

在小瓶中混合异氟醚(2mL)与PEG-400(2mL)，并摇动内容物产生澄清溶液。使用Exetech Heavy Duty Differential Pressure Manometer Model 407910比较所得溶液的挥发性与纯异氟醚的挥发性。当被加热至大约39℃时观察到蒸汽压减少至少3倍。

实施例17：PEG 300中异氟醚溶液(v/v)的制备

在小瓶中混合异氟醚(2mL)与PEG-300(2mL)，并摇动内容物产生澄清溶液。使用Exetech Heavy Duty Differential Pressure Manometer Model 407910比较所得溶液的挥发性与纯异氟醚的挥发性。当被加热至大约39℃时观察到蒸汽压减少至少3倍。

实施例18：二甘醇单乙醚中异氟醚溶液(v/v)的制备

在小瓶中混合异氟醚(2mL)与二甘醇单乙醚(2mL)，并摇动内容物产生澄清溶液。使用Exetech Heavy Duty Differential Pressure Manometer Model 407910比较所得溶液的挥发性与纯异氟醚的挥发性。当被加热至大约39℃时观察到蒸汽压减少至少3倍。

本文引用的每一个和每一篇专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其全部并入本文。

依据本公开，本文公开和要求保护的所有组合物和方法均可进行和实行而不用过多的实验。虽然就优选实施方式描述了本发明的组合物和方法，但本领域技术人员将明白的是，在没有脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，对本文所述的组合物和方法以及在所述方法的步骤或步骤顺序中可进行改变。更具体地，明显的是，化学和生理均相关的某些剂可代替本文所述的剂，同时会获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员明显的所有这些相似替代或修改都被认为在本发明的精神、范围和概念内，如所附的权利要求所限定的。

虽然本发明已参照具体实施方式公开，但是显而易见的是，本领域其它技术人员可想到本发明的其它实施方式和变化而不脱离本发明实际精神和范围。所附的权利要求意图被解释为包括所有这些实施方式和等同变化。

Claims

1.药学上可接受的组合物，其包括以有效处理伤口的量溶解在水溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中所述溶液还包括有效减轻所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中所述溶液是乳剂的组分，其中所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚和异丙醇。

3.权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种萃取溶剂占所述溶液的大约0.1％至大约75％。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。

5.权利要求1所述的组合物，其中配制所述组合物用于通过选自局部的、鞘内的、硬膜外的、经皮的、局部的、口服的、关节内的、粘膜的、口腔的、直肠的、阴道的、肌肉内的、膀胱内的和皮下的途径给药。

6.权利要求1所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。

7.权利要求6所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚。

8.权利要求1所述的组合物，其中所述乳剂包括脂质。

9.权利要求8所述的组合物，其中所述脂质包括大豆油、橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油或者芝麻油。

10.权利要求1所述的组合物，其中所述乳剂还包括乳化剂。

11.权利要求1所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂为悬浮液、乳霜、糊剂、油、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂和纳米乳剂的形式。

12.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包括抗生素。

13.权利要求1所述的组合物，其中所述溶液包括选自水、盐水溶液和人造脑脊液的至少一种组分。

14.药学上可接受的组合物，其包括计量量的挥发性麻醉剂乳剂。

15.权利要求14所述的组合物，其中所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

16.药学上可接受的组合物，其包括计量量的脂质体悬浮液，所述悬浮液包括挥发性麻醉剂，其中所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

17.权利要求16所述的组合物，其中配制所述组合物用于选自局部的、鞘内的、硬膜外的、经皮的、局部的、口服的、关节内的、粘膜的、口腔的、直肠的、阴道的、肌肉内的、膀胱内的和皮下的给药途径。

18.药学上可接受的组合物，其包括以有效处理伤口的量溶解在溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中所述溶液还包括有效减轻所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中所述组合物还包括增溶剂，其中所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

19.权利要求18所述的组合物，其中配制所述组合物用于选自局部的、鞘内的、硬膜外的、经皮的、局部的、口服的、关节内的、粘膜的、口腔的、直肠的、阴道的、肌肉内的、膀胱内的和皮下的给药途径。

20.权利要求18所述的组合物，其中所述溶液包括选自水、盐水溶液和人造脑脊液的至少一种组分。

21.药学上可接受的组合物，其包括计量量的微滴悬浮液，其中所述微滴悬浮液包括被稳定磷脂层围绕的挥发性麻醉剂的小球，其中所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

22.权利要求21所述的组合物，其中配制所述组合物用于选自局部的、鞘内的、硬膜外的、经皮的、局部的、口服的、关节内的、粘膜的、口腔的、直肠的、阴道的、肌肉内的、膀胱内的和皮下的给药途径。

23.权利要求21所述的组合物，其中所述微滴的直径范围从大约200埃上至大约10,000埃。

24.权利要求21所述的组合物，其中通过超声处理、匀浆化、微流化或者包括高剪切的其他方法产生所述微滴，其中所述挥发性麻醉剂的体积与所述磷脂层的重量的比例是至少1.0ml/g，并且所述组合物包含至少3％w/v的所述挥发性麻醉剂。

25.药学上可接受的组合物，其包括以有效处理伤口的量溶解在水溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中所述溶液是乳剂的组分，其中所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂。

26.权利要求25所述的组合物，其中配制所述组合物用于选自局部的、鞘内的、硬膜外的、经皮的、局部的、口服的、关节内的、粘膜的、口腔的、直肠的、阴道的、肌肉内的、和皮下的给药途径。

27.处理有需要的对象中的伤口的方法，所述方法包括将以有效处理所述伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至所述对象的所述伤口，其中所述溶液还包括有效减轻所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中所述溶液是乳剂的组分，其中所述给药不通过吸入。

28.权利要求27所述的方法，其中所述给药是通过静脉内途径。

29.权利要求27所述的方法，其中所述给药不通过静脉内途径。

30.权利要求27所述的方法，其中所述给药是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

31.权利要求27所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚和异丙醇。

32.权利要求27所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂占所述溶液的大约0.1％至大约75％。

33.权利要求32所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂占所述溶液的大约0.1％至大约25％。

34.权利要求32所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂占所述溶液的大约25％至大约75％。

35.权利要求27所述的方法，其中所述伤口的所述处理包括治疗或者减轻炎症。

36.权利要求27所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化醚麻醉剂。

37.权利要求27所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。

38.权利要求27所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟醚、七氟醚或者甲氧氟烷。

39.权利要求27所述的方法，其中所述溶液包括范围从大约5ng/ml至大约100ng/ml的量的所述挥发性麻醉剂。

40.权利要求27所述的方法，其中，所述溶液包括溶液中的大约1％至大约75％v/v的挥发性麻醉剂。

41.权利要求40所述的方法，其中所述溶液包括溶液中的大约5％至大约50％v/v的挥发性麻醉剂。

42.权利要求27所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的所述给药是连续的。

43.权利要求27所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的所述给药在不同的时间，周期性和连续性给药至所述对象。

44.权利要求27所述的方法，其中所述溶液是无菌的。

45.权利要求27所述的方法，其中所述对象是人。

46.权利要求27所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂是DMSO，所述挥发性麻醉剂是异氟醚，和所述溶液包括水、盐水或者人造脑脊液。

47.权利要求46所述的方法，其中DMSO占所述溶液的大约0.1％至大约75％。

48.权利要求27所述的方法，其中所述乳剂包括脂质。

49.权利要求48所述的方法，其中所述脂质占所述乳剂的选自下列范围的量：大约1％至大约99％、大约5％至大约75％和大约10％至大约60％。

50.权利要求48所述的方法，其中所述脂质包括大豆油、橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油或者芝麻油。

51.权利要求27所述的方法，其中所述乳剂还包括乳化剂。

52.权利要求27所述的方法，其中所述溶液还包括抗生素。

53.处理有需要的对象中的伤口的方法，所述方法包括将脂质体悬浮液局部地给药至所述对象的所述伤口，所述脂质体悬浮液包括有效处理所述伤口的量的挥发性麻醉剂，其中给药途径不通过吸入。

54.权利要求53所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

55.权利要求53所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

56.权利要求53所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

57.处理有需要的对象中的伤口的方法，所述方法包括将以有效处理所述伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至所述对象的所述伤口，其中所述溶液还包括有效减轻所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中所述组合物还包括增溶剂，其中所述给药途径不通过吸入。

58.权利要求57所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

59.权利要求57所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

60.权利要求57所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

61.处理有需要的对象中的伤口的方法，所述方法包括将有效处理所述伤口的量的微滴悬浮液局部地给药至所述对象的所述伤口，所述微滴悬浮液包括稳定磷脂层围绕的挥发性麻醉剂的小球，其中所述给药途径不通过吸入。

62.权利要求61所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

63.权利要求61所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

64.权利要求61所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

65.权利要求61所述的方法，其中通过超声处理、匀浆化、微流化或者包括高剪切的其他方法产生所述微滴，其中所述挥发性麻醉剂的体积与所述磷脂层的重量的比例是至少1.0ml/g，并且所述组合物包含至少3％w/v的所述挥发性麻醉剂。

66.处理有需要的对象中的伤口的方法，其包括将以有效处理所述伤口的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至所述对象的所述伤口，其中所述溶液是乳剂的组分，其中所述给药途径不是吸入。

67.权利要求66所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

68.权利要求67所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

69.权利要求68所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

70.处理有需要的对象中的伤口的方法，其包括将挥发性麻醉剂乳剂局部地给药至所述对象的所述伤口，其中所述给药途径不是吸入。

71.权利要求70所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

72.权利要求70所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

73.权利要求70所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

74.处理有需要的对象中的伤口的方法，其包括将脂质体悬浮液局部地给药至所述对象的所述伤口，所述脂质体悬浮液包括有效处理所述伤口的量的挥发性麻醉剂，其中所述给药途径不是吸入。

75.权利要求74所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

76.权利要求74所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

77.权利要求74所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

78.治疗或者减轻有需要的对象中的炎症的方法，所述方法包括将以有效治疗或者减轻所述炎症的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂局部地给药至所述对象，其中所述溶液还包括有效减轻所述挥发性麻醉剂的挥发性的量的至少一种萃取溶剂，其中所述给药途径不是吸入。

79.权利要求78所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

80.权利要求78所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

81.权利要求78所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

82.权利要求78所述的方法，其中所述炎症与关节炎、腱炎、滑囊炎、大肠炎、炎性肠病、虹膜炎、多肌炎、间质性膀胱炎、炎性慢性前列腺炎、炎性乳腺癌(IBC)或者血管炎相关。

83.权利要求82所述的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或者克罗恩病。

84.权利要求78所述的方法，其中所述溶液是乳剂的组分。

85.权利要求78所述的方法，其中所述溶液包括脂质体。

86.权利要求78所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚和异丙醇。

87.权利要求78所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂占所述溶液的大约0.1％至大约75％。

88.权利要求78所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂占所述溶液的大约0.1％至大约25％。

89.权利要求78所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卤化醚麻醉剂。

90.权利要求78所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟醚、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。

91.权利要求78所述的方法，其中所述溶液包括范围从大约5ng/ml至大约100ng/ml的量的所述挥发性麻醉剂。

92.权利要求78所述的方法，其中所述溶液包括溶液中的大约1％至大约75％v/v的挥发性麻醉剂。

93.权利要求78所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的所述给药是连续的。

94.权利要求78所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂的所述给药在不同的时间，周期性给药和连续性给药至所述对象。

95.权利要求78所述的方法，其中所述溶液是无菌的。

96.权利要求78所述的方法，其中所述对象是人。

97.权利要求78所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂是DMSO，所述挥发性麻醉剂是异氟醚，并且所述溶液包括生理盐水或者人造脑脊液。

98.权利要求97所述的方法，其中DMSO占所述溶液的大约0.1％至大约75％。

99.权利要求78所述的方法，其中所述乳剂包括脂质。

100.权利要求99所述的方法，其中所述脂质占所述乳剂的选自下列范围的量：大约1％至大约99％、大约5％至大约75％和大约10％至大约60％。

101.权利要求99所述的方法，其中所述脂质包括大豆油、橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油或者芝麻油。

102.权利要求78所述的方法，其中所述乳剂还包括乳化剂。

103.权利要求78所述的方法，其中所述溶液还包括抗生素。

104.治疗或者减轻有需要的对象中的炎症的方法，所述方法包括将有效处理所述伤口的量的微滴悬浮液局部地给药至所述对象的所述伤口，所述微滴悬浮液包括被稳定磷脂层围绕的挥发性麻醉剂的小球，其中所述给药途径不是吸入。

105.权利要求104所述的方法，其中所述给药途径是静脉内的。

106.权利要求104所述的方法，其中所述给药途径不是静脉内的。

107.权利要求104所述的方法，其中所述给药途径是局部的、经皮的、鞘内的、硬膜外的、粘膜的、肌肉内的、皮下的、口服的、直肠的、阴道的、口腔的、关节内的或者膀胱内的。

108.权利要求104所述的方法，其中通过超声处理、匀浆化、微流化或者包括高剪切的其他方法生产所述微滴，其中所述挥发性麻醉剂的体积与所述磷脂层的重量的比例是至少1.0ml/g，并且所述组合物包含至少3％w/v的所述挥发性麻醉剂。