CN102408386B - 2,4-二取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法。具体涉及化合物2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸和2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-硼酸的制备方法。本发明所述的制备方法简单易行，获得的化合物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成中间体制备技术领域，尤其涉及新化合物2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物及其制备方法。更进一步来说，本发明涉及新化合物2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸和2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸及其制备方法。
背景技术
2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物是一类新型的具有巨大开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。
2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸和2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸是新型的活性中间体，可以作为非常重要的活性前体，在有机合成中得到应用。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种新型2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，更进一步来说，本发明提供2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸和2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸的制备方法。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物具有如下结构：
式I
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；R2表示羧基或硼酸基。
当R2是羧基时，所述的2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物为2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸(式II)；
式II
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
当R2是硼酸基时，所述的2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物为2-取代-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸(式III)。
式III
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
本发明所述的化合物式II可以由化合物式VIII制备得到。
式VIII
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
化合物式VIII的制备方法在申请人的第201110166067.9号专利申请中已经有详细的描述。
本发明所述的化合物式VIII溶于质量体积比1∶1～100，优选1∶5～20的有机溶剂中，加入0.1～50％，优选0.5～10％的重量比的金属催化剂，通入氢气，维持压力1～100atm，优选1～10atm，在0～200℃，优选10～50℃，反应1～50小时，在室温下过滤，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到化合物式II；
所述的有机溶剂为醇类或脂肪酸酯类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯中的一种或两种以上任意比例的混合，优选乙酸乙酯、甲醇；
所述的金属催化剂是将金属钯、钌、铂中的一种或两种以上负载于活性炭、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1～10％的催化剂，优选5～10％的钯炭。
反应式如下所示：
本发明所述的化合物式I还可以由化合物式VI制备得到。
式VI
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
本发明所述的化合物式VI溶于质量体积比1∶2～20的乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环，冷却至-20～30℃，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，通入二氧化碳气体约10～30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH＝1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到化合物式II；
本发明所述的化合物式VI溶于质量体积比1∶2～20的乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环，冷却至-20～30℃，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，加入化合物硼酸酯(式IX)，搅拌0.1～2小时，升温至室温，用盐酸调节pH＝1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到化合物式III；
式IX
其中，R3表示C1～C5的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基。
本发明所述的化合物式VI与异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1∶0.8～2.0，优选1∶1.2～1.5；化合物式VI与硼酸酯(式IX)或二氧化碳的摩尔比为1∶1～10，优选1∶1.2～2；所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合，优选乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
化合物式VI与格式试剂异丙基氯化镁-氯化锂复合物发生格式交换反应，生成化合物式VII。
化合物式VII不需分离，直接再与二氧化碳或硼酸酯进行格式化反应， 生成化合物式II或化合物式III。
反应式如下所示：
本发明所述的异丙基氯化镁-氯化锂复合物是其不同摩尔浓度的四氢呋喃溶液，市售的浓度通常为1.0～1.3摩尔/升。
本发明所述的化合物式VI由化合物式IV制备得到。
式IV
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
化合物式IV的制备方法在申请人的第201110166067.9号专利申请中已经有详细的描述。
本发明所述的化合物式IV溶于质量体积比1∶2～20的乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环，冷却至-78～0℃，加入异丙基氯化镁，搅拌0.1～2小时，加入质量比1∶1～20的水，用盐酸调节pH＝1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到化合物式VI。
本发明所述的化合物式IV与异丙基氯化镁的摩尔比为1∶0.8～1.2， 优选1∶1～1.1；所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合，优选乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
化合物式IV与格式试剂异丙基氯化镁发生格式交换反应，生成化合物式V。化合物式V，直接与水反应，经后处理，得到化合物VI。
反应式如下所示：
本发明所述的异丙基氯化镁是其不同摩尔浓度的四氢呋喃溶液、2-甲基四氢呋喃溶液或者乙醚溶液，市售的浓度通常为1.0～2.0摩尔/升。
本发明所述的化合物式I也可以由化合物式IV一锅法制备得到，中间体化合物式VI不需分离。操作步骤如下：化合物式IV溶于质量体积比1∶2～20的乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环，冷却至-78～0℃，加入异丙基氯化镁，搅拌0.1～2小时，缓慢加入C1～C4低级醇，搅拌0.5～1小时，在-20～30℃下，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，通入二氧化碳气体约10～30分钟或加入化合物硼酸酯(式IX)，搅拌0.1～2小时，升温至室温，用盐酸调节pH＝1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到化合物式I。
本发明所述的化合物式IV与C1～C4低级醇的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选1∶1～1.1；所述的C1～C4的低级醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的化合物式IV与1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液的摩尔比为1∶0.8～2.0，优选1∶1.2～1.5；化合物式IV与硼 酸酯(式IX)或二氧化碳的摩尔比为1∶1～10，优选1∶1.2～2；所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合，优选乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
本发明所述的一锅法制备化合物式I，与分步法相比，总收率可提高3～10％。
本发明所述的重结晶的方法包括以下步骤，按质量体积比1∶1～100，优选1∶2～20将浓缩物加入有机溶剂中，在-20～50℃，优选0～25℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品。
本发明所述的重结晶所用有机溶剂为脂肪酸酯类、酮类、醚类及烃类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1，4-二氧六环、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合，优选乙酸乙酯或甲基叔丁基醚和正己烷任意比例的混合溶剂。
本发明所述的2，4-二取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法简单易行，获得的化合物收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例1：
将10g(41.5mmol)2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于100ml四氢呋喃，冷却至-15～-5℃，缓慢加入22.4ml(44.8mmol)2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，加毕，继续反应0.5小时。缓慢加入10ml水，温度＜-10℃，用1.0M盐酸酸化至pH＝1～2，再用100ml甲基叔丁基醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑5.85g，收率87％。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.52(s，1H)，4.18(s，3H)； 13C NMR(CDCl3，500MHz)：δ135.4，42.3。
实施例2：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为10.6g(41.5mmol)2-乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑6.94g，收率95％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(s，1H)，4.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ135.1，121.4，50.8，14.7。
实施例3：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为11.16g(41.5mmol)2-正丙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑7.57g，收率96％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(s，1H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.92(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，400MHz)：δ135.0，121.4，57.3，23.0，11.0。
实施例4：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为12.24g(41.5mmol)2-环戊基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑8.6g，收率96％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50(s，1H)，4.99-4.93(m，1H)，2.18-2.13(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ134.7，121.1，66.9，32.7，24.3。
实施例5：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为13.1g(41.5mmol)2-苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑9.48g，收率96％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.56(s，1H)，7.267.38-7.32(m，5H)，5.55(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ135.8，134.5，128.9，128.6，128.2，122.2，59.4。
实施例6：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为13.7g(41.5mmol)2-对甲苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-对甲苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑10.25g，收率98％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.53(s，1H)，7.23(ABq，J＝8.0Hz，2H)，7.15(ABq，J＝8.0Hz，2H)，5.69(s，2H)，2.32(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ138.5，135.7，131.5，129.6，128.3， 122.0，59.2，21.2。
实施例7：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为14.4g(41.5mmol)2-间甲氧基苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-间甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑10.78g，收率97％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.56(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.87(m，2H)，6.85(s，1H)，5.52(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ159.9，135.9，135.8，130.0，122.2，120.4，114.1，113.7，59.3，55.3。
实施例8：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为14.4g(41.5mmol)2-对甲氧基苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-对甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑10.78g，收率97％。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.54(s，1H)，7.30(ABq，J＝8.2Hz，2H)，6.88(ABq，J＝8.2Hz，2H)，5.48(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)：δ159.9，135.6，129.8，126.6，122.0，114.2，59.0，55.3。
实施例9：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为13.9g(41.5mmol)2-对氟苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-对氟苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑10.2g，收率96％。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.56(s，1H)，7.33(dd，J＝5.7，8.2Hz，2H)，7.03(dd，J＝8.2，9.0Hz，2H)，5.51(s，2H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)：δ162.8(d，J＝246.0Hz)，135.9，130.3(d，J＝3.3Hz)，130.2(d，J＝8.3Hz)，122.3，115.9(d，J＝21.6Hz)，58.6。
实施例10：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为14.58g(41.5mmol)2-对氯苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-对氯苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑10.5g，收率93％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.56(s，1H)，7.32(ABq，J＝8.8Hz，2H)，7.26(ABq，J＝8.8Hz，2H)，5.51(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ136.0，135.2，132.9，129.6，129.1，122.4，58.6。
实施例11：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为16.64g(41.5mmol)2-对三氟甲氧基苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到4-溴-2-对三氟甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑12.8g，收率96％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.58(s，1H)，7.36(ABq，J＝8.6Hz，2H)，7.20(ABq，J＝8.6Hz，2H)，5.55(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ149.4，136.0，133.1，129.8，122.5，121.3，120.4(q，J＝256.0Hz)，58.5。
实施例12：
将3.24g(20mmol)4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑溶于50ml四氢呋喃，在10～20℃，缓慢加入18.5ml(24mmol)1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液。加毕，继续反应2小时。冷却至0℃以下，通入二氧化碳气体约10～30分钟，温度＜15℃。在室温下，用1.0M盐酸酸化至pH＝1～2，再用100ml甲基叔丁基醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。将残余固体溶于5ml乙酸乙酯，室温下滴加20ml正己烷，继续搅拌1小时，过滤，室温真空干燥，得到2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸1.78g，收率70％。1H NMR(CD3COCD3，500MHz)：δ8.07(s，1H)，4.26(s，3H)；13CNMR(CD3COCD3，500MHz)：δ161.7，141.0，137.4，42.6。
实施例13：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为3.52g(20mmol)4-溴-2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.1g，收率74％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ11.57(bs，1H)，8.17(s，1H)，4.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.64(t，J＝7.2Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ165.3，138.9，137.4，51.1，14.6。
实施例14：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为3.8g(20mmol)4-溴-2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.45g，收率79％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.12(s，1H)，4.49 (t，J＝7.0Hz，2H)，2.03-1.96(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ161.9，140.8，137.6，57.7，23.6，11.2。
实施例15：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为4.3g(20mmol)4-溴-2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.1g，收率85％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.09(s，1H)，5.15-5.09(m，1H)，2.24-2.14(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)； 13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ161.9，140.5，137.4，67.5，33.4，24.9。
实施例16：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为4.76g(20mmol)4-溴-2-苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.7g，收率91％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.14(s，1H)，7.39-7.33(m，5H)，5.67(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ165.3，139.3，138.1，133.9，129.0，128.8，128.4，59.7。
实施例17：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.06g(20mmol)4-溴-2-对甲苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对甲苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.82g，收率88％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)： δ8.11(s，1H)，7.28(ABq，J＝8.0Hz，2H)，7.19(ABq，J＝8.0Hz，2H)，5.66(s，2H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ161.7，141.3，139.0，138.0，133.1，130.2，129.1，59.6，21.1。
实施例18：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.4g(20mmol)4-溴-2-间甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-间甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.82g，收率82％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.13(s，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.90(m，3H)，5.69(s，2H)，3.78(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ161.7，160.9，141.4，138.1，137.5，130.7，121.1，114.8，114.5，59.7，55.6。
实施例19：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.4g(20mmol)4-溴-2-对甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸4.2g，收率90％。1H NMR(CD3COCD3，500MHz)：δ8.10(s，1H)，7.35(ABq，J＝8.5Hz，2H)，6.92(ABq，J＝8.5Hz，2H)，5.63(s，2H)，3.78(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，500MHz)：δ161.7，160.8，141.2，138.0，130.7，128.0，114.9，59.4，55.6。
实施例20：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.1g(20mmol)4-溴-2-对氟苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对氟苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.76g，收率85％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.13(s，1H)，7.46(dd，J＝5.7，8.2Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.2，9.0Hz，2H)，5.72(s，2H)； 13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ163.6(d，J＝244.0Hz)，141.4，138.1，132.3(d，J＝3.0Hz)，131.4(d，J＝8.0Hz)，122.3，116.3(d，J＝21.0Hz)，59.0。
实施例21：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.45g(20mmol)4-溴-2-对氯苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对氯苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.62g，收率55％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.14(s，1H)，7.42(s，4H)，5.74(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ165.9，145.8，142.6，142.4，139.3，135.2，134.0，63.2。
实施例22：
操作方法同实施例12，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.45g(20mmol)4-溴-2-对三氟甲基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对对三氟甲基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸4.65g，收率81％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ8.15(s，1H)，7.54(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.36(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.79(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ161.6，149.9，141.6，138.2，135.4，131.1，122.2，121.4(q，J＝254.0Hz)，58.8。
实施例23：
将3.24g(20mmol)4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑溶于50ml四氢呋喃，在10～20℃，缓慢加入18.5ml(24mmol)1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液，加毕，继续反应2小时。冷却至-20℃以下，加入硼酸三甲酯3.5ml(30mmol)，继续反应0.5～2小时。在室温下，用1.0M盐酸酸化至pH＝1～2，再用100ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残余物溶于20ml甲基叔丁基醚，室温下滴加30ml正己烷，冷却至0～5℃，搅拌1小时，过滤、室温真空干燥，得到2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸1.6g，收率63％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.93(s，1H)，4.19(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ142.0，41.0。
实施例24：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为3.52g(20mmol)4-溴-2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸1.0g，收率72％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.92(s，1H)，4.46(t，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)δ140.6，49.0，14.7。
实施例25：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为3.8g(20mmol)4-溴-2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸2.66g，收率86％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.94(s，1H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.86(m，2H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR (DMSO-d6，400MHz)δ141.6，140.6，55.4，22.7，10.9。
实施例26：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为4.3g(20mmol)4-溴-2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.08g，收率85％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.92(s，1H)，5.09-5.02(m，1H)，2.14-2.03(m，4H)，1.984-1.78(m，2H)，1.69-1.66(m，2H)； 13C NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ141.5(bs)，140.4，64.9，32.4，23.9。
实施例27：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为4.76g(20mmol)4-溴-2-苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.53g，收率87％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.37-7.24(m，5H)，5.68(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ142.1，141.1，137.1，133.0，129.0，127.6，57.2，20.6。
实施例28：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.06g(20mmol)4-溴-2-对甲苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对甲苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.81g，收率88％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.96(s，1H)，7.15(s，4H)，5.62(s，2H)，2.27(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ142.0，141.1 136.0，128.5，127.8，127.6，57.4。
实施例29：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.4g(20mmol)4-溴-2-间甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-间甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.82g，收率82％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(bs，2H)，7.96(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.72(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ159.2，141.1，138.1，137.5，129.6，119.6，113.3，113.1，57.2，55.0。
实施例30：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.4g(20mmol)4-溴-2-对甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对甲氧基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.77g，收率81％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ7.90(s，1H)，7.27(ABq，J＝8.6Hz，2H)，6.89(ABq，J＝8.6Hz，2H)，5.58(s，2H)，3.77(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)：δ160.5，141.7，130.3，129.0，114.8，58.4，55.6。
实施例31：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.1g(20 mmol)4-溴-2-对氟苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对氟苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.1g，收率70％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.97(s，1H)，7.46(dd，J＝5.7，8.6Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.6，9.0Hz，2H)，5.67(s，2H)； 13C NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ161.7(d，J＝243.0Hz)，141.1，132.2(d，J＝3.0Hz)，129.9(d，J＝9.0Hz)，115.4(d，J＝22.0Hz)，56.5。
实施例32：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.45g(20mmol)4-溴-2-对氯苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对氯苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸2.45g，收率52％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.42(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.27(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.69(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)δ141.2，135.0，132.5，129.5，128.5，128.4，56.6。
实施例33：
操作方法同实施例23，将4-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.45g(20mmol)4-溴-2-对三氟甲基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-对对三氟甲基苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.79g，收率66％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00(s，1H)，7.39(ABq，J＝9.2Hz，2H)，7.36(ABq，J＝9.2Hz，2H)，5.74(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ147.9(d，J＝2.0Hz)，141.3，135.5，129.7，121.3，119.9(q，J＝245.0Hz)，56.5。
实施例34：
将5g(20.7mmol)2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于40ml四氢呋喃，冷却至-15～-5℃，缓慢加入11.2ml(22.4mmol)2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，加毕，继续反应0.5小时。缓慢加入0.88ml(21.74mmol)甲醇，升温至5～15℃，加入17.3ml(22.4mmol)1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液，加毕，室温下继续反应2小时。冷却至0℃以下，通入二氧化碳气体约10～30分钟，温度＜15℃，用1.0M盐酸酸化至pH＝1～2，再用100ml甲基叔丁基醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，将残余固体溶于5ml乙酸乙酯，室温下滴加20ml正己烷，继续搅拌1小时，过滤，室温真空干燥，得到2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸1.74g，收率66％。
实施例35：
操作方法同实施例34，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.28g(20.7mmol)2-乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.34g，收率80％。
实施例36：
操作方法同实施例34，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.57g(20.7mmol)2-正丙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-正丙基 -2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.66g，收率83％。
实施例37：
操作方法同实施例34，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.11g(20.7mmol)2-环戊基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.3g，收率88％。
实施例38：
将5g(20.7mmol)2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于40ml四氢呋喃，冷却至-15～-5℃，缓慢加入11.2ml(22.4mmol)2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，加毕，继续反应0.5小时。缓慢加入0.88ml(21.74mmol)甲醇，升温至5～15℃，加入17.3ml(22.4mmol)1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液，加毕，室温下继续反应2小时。冷却至-20℃以下，加入硼酸三甲酯3.6ml(31mmol)，继续反应0.5～2小时，用1.0M盐酸酸化至pH＝1～2，温度＜15℃，再用100ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余物溶于10ml甲基叔丁基醚，室温下滴加30ml正己烷，冷却至0～5℃，搅拌1小时，过滤、室温真空干燥，得到2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸1.97g，收率75％。
实施例39：
操作方法同实施例38，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.28g(20.7mmol)2-乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸2.54g，收率87％。
实施例40：
操作方法同实施例38，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.57g(20.7mmol)2-正丙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸2.95g，收率92％。
实施例41：
操作方法同实施例38，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.11g(20.7mmol)2-环戊基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑-4-硼酸3.37g，收率90％。
实施例42：
将5g(24.27mmol)5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸溶于100ml乙酸乙酯，加入0.25g 5％钯炭，通入氢气，维持压力1～3atm，室温反应20～24小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干。将残余固体溶于10ml乙酸乙酯，室温下滴加50ml正己烷，继续搅拌1小时，过滤，室温真空干燥，得到2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.9g，收率95％。
Claims (15)
1.2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，该2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；R2表示羧基或硼酸基；
其特征在于，包含步骤：
将式IV化合物溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环，冷却至-78～0℃，加入异丙基氯化镁，搅拌0.1～2小时，缓慢加入C1～C4低级醇，搅拌0.5～1小时，在-20～30℃下，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，通入二氧化碳气体10～30分钟或加入式IX的化合物硼酸酯，搅拌0.1～2小时，升温至室温，用盐酸调节pH=1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到式I的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物，
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；
其中，R3表示C1～C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的式IV化合物与低级醇的摩尔比为1：0.8～1.2；所述的C1～C4的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的化合物式IV与1.3M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液的摩尔比为1：0.8～2.0；式IV化合物与式IX硼酸酯或二氧化碳的摩尔比为1：1～10；所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合。
3.2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，该2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；R2表示羧基或硼酸基；
其特征在于，包含步骤：
将式IV化合物溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环，冷却至-78～0℃，加入异丙基氯化镁，搅拌0.1～2小时，加入质量比1：1～20的水，用盐酸调节pH=1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到式VI化合物，式VI化合物在异丙基氯化镁-氯化锂存在下与二氧化碳或式IX的化合物硼酸酯反应，进一步转换为式I的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物，
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；其中，R3表示C1～C5的直链或支链烷基；
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基。
4.根据权利要求3所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物与异丙基氯化镁的摩尔比为1：0.8～1.2；所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合。
5.根据权利要求3所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，式I中当R2是羧基时，所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物为式II的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸；
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；
所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸通过下述方法制备：将所述式VI化合物式溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环，冷却至-20～30℃，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，通入二氧化碳气体10～30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH=1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸。
6.根据权利要求3所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：式I中当R2是硼酸基时，所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物为式III的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-硼酸，
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；
所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-硼酸通过下述方法制备：将所述化合物式VI溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环，冷却至-20～30℃，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，加入式IX化合物硼酸酯，搅拌0.1～2小时，升温至室温，用盐酸调节pH=1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-硼酸。
7.根据权利要求6所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物式VI与异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1：0.8～2.0；式VI化合物与式IX硼酸酯的摩尔比为1：1～10；所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合。
8.2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物为式II的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸；
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基；
所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸通过下述方法制备：式VIII化合物溶于质量体积比1：1～100的有机溶剂中，加入0.1～50%重量比的金属催化剂，通入氢气，维持压力1～100atm，在0～200℃，反应1～50小时，在室温下过滤，减压浓缩至干，浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸，
其中，R1表示甲基、乙基、正丙基、环戊烷基、苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、4-氯苄基或4-三氟甲氧基苄基。
9.根据权利要求8所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类或脂肪酸酯类中的一种或两种以上任意比例的混合，所述的金属催化剂是将金属钯、钌、铂中的一种或两种以上负载于活性炭、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1～10%的催化剂。
10.根据权利要求1、5、6、8中任一项所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶的方法包括以下步骤，按质量体积比1：1～100将浓缩物加入有机溶剂中，在-20～50℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品。
11.根据权利要求10所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为脂肪酸酯类、酮类、醚类及烃类中的一种或两种以上任意比例的混合。
12.根据权利要求1或3所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，R3表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或异戊基。
13.根据权利要求2、4、7中任一项所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
14.根据权利要求9所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯中的一种或两种以上任意比例的混合。
15.根据权利要求11所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1,4-二氧六环、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。
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