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CN102395602A - 在疾病治疗方法中使用的b-淋巴细胞靶向剂 - Google Patents

在疾病治疗方法中使用的b-淋巴细胞靶向剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在心功能不全的治疗或诊断方法中使用的B-淋巴细胞靶向剂。此外，它涉及包含该B-淋巴细胞靶向剂的组合物和确定心功能不全患者是否适合于使用B-淋巴细胞靶向剂对其进行治疗的方法。

Description

在疾病治疗方法中使用的B-淋巴细胞靶向剂
技术领域
本发明涉及在心功能不全的治疗或诊断方法中使用的B-淋巴细胞靶向剂。此外，本发明涉及包含该B-淋巴细胞靶向剂的组合物，以及确定心功能不全患者是否适合使用B-淋巴细胞靶向剂对该疾病进行治疗的方法。
背景技术
心功能不全或心力衰竭是以心输出量不能满足身体需要的生理状态为特征的疾病。
造成心力衰竭的常见原因包括心肌梗塞和其它形式的缺血性心脏病、高血压、瓣膜性心脏病和心肌病。心肌病是心肌疾病，其通过中枢血液动力学和大体病理学进行定义，并且已被划分为5种主要形式：扩张性心肌病(DCM)、肥大性心肌病(HCM)、限制性心肌病(RCM)、右室心肌病(RVCM)和不可分类的心肌病(NCCM)。炎性心肌病(DCMi)是DCM中的特定心肌病，其通过以心肌内炎症和/或心内膜心肌活检(EMB)中的病毒感染为例证进行定义。
心力衰竭可造成多种症状，如气促(通常在平躺时更严重，其被称为端坐呼吸)、咳嗽、踝关节肿胀和运动能力降低。由于缺乏公认的定义以及在确定性诊断中存在的异议，因此心力衰竭通常难以诊断。治疗一般由生活方式措施(如减少盐的摄入)和药物疗法组成，有时还包括设备或者甚至手术。
心力衰竭是常见的、昂贵的、致残和致死的病况。在发达国家，约2％的成年人患有心力衰竭，但是在65岁以上的人群中，这一比率提高至6-10％。它的医疗费用较高，这主要是由住院治疗的花费所造成的；在英国，费用预计占国家健康中心总预算的2％，而在美国，该花费超过了350亿美元。心力衰竭与身心健康水平的显著下降有关，从而导致生活质量明显降低。除了可逆病况所引起的心力衰竭外，这种病况通常会随时间加重。尽管一些患者存活了多年，但是进行性疾病造成了10％的整体年死亡率。
除了生活方式形式外，目前还存在用于治疗心功能不全的药理学药征。
在心功能不全的治疗中存在着显著的证据-实践差距；具体地，已显示能够提供死亡率改善作用的ACE抑制剂和β-阻断剂以及醛甾酮拮抗剂的使用不足。心功能不全的治疗旨在通过延缓心力衰竭的进展和降低心血管风险来减轻症状、维持液量正常状况(循环系统中正常的体液水平)和改善预后。所使用的药物包括：利尿剂、血管舒张剂、正性肌力药、ACE抑制剂、β阻断剂和醛甾酮拮抗剂(例如，螺甾内酯)。增强心脏功能的一些药物(如正性肌力药米立农)会导致死亡率提高并已禁用。
发明内容
因此，在第一方面，本发明申请的问题在于提供适于心功能不全治疗的试剂。
在第二方面，本发明的问题在于提供一种试剂，该试剂适于确定哪类患者适合以根据第一方面所提供的试剂为基础的疗法。
通过在心功能不全的治疗方法中使用的B-淋巴细胞靶向剂，解决了本发明潜在的问题。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂靶向由B-淋巴细胞所表达的抗原或B-淋巴细胞可诱导表达的抗原。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂与由B-淋巴细胞所表达的抗原或B-淋巴细胞可诱导表达的抗原结合。
在一个实施方式中，所述抗原选自CD19、CD20和CD21。
在一个实施方式中，所述抗原为CD20。
在一个实施方式中，所述方法包括向有需要的患者施用B-淋巴细胞靶向剂的步骤。
在一个实施方式中，所述患者为心脏组织含有B-淋巴细胞的患者。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞存在于细胞间隙中，优选地，存在于心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙中。
在一个实施方式中，所述心功能不全是选自由心肌或心内膜的炎症所引起的心功能不全、由心肌或心内膜的变性所引起的心功能不全、由冠状动脉功能不全所引起的心功能不全、由心肌梗塞所引起的心功能不全和创伤所引起的心功能不全中的一种。
在一个实施方式中，所述心功能不全不同于由心肌梗塞所引起的心功能不全。
在一个实施方式中，所述心功能不全由心肌或心内膜炎所引起。
在本发明的一个实施方式中，所述心功能不全由心肌病所引起，优选地，由炎性心肌病(DCMi)所引起。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂能够或可用于杀死B-淋巴细胞。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞具有至少一种抗原，该抗原选自CD19、CD20和CD21，优选地，所述抗原为CD20。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂为裸B-淋巴细胞靶向剂。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂包含可用于杀死B-淋巴细胞的其它部分。
在一个实施方式中，所述其它部分选自放射性同位素、细胞毒性剂和免疫调节剂。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂是治疗有效的，或者是以能够提供治疗效果的量施用的。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂选自抗体、适体、镜像适体(spiegelmer)、抗原结合多肽和抗促成素(anticaline)。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂为抗体。
在一个实施方式中，所述抗体是多克隆抗体。
在一个实施方式中，所述抗体是单克隆抗体。
在一个实施方式中，所述抗体是抗体片段，优选地，是与各自抗体所结合的相同的抗原和/或表位结合的抗体片段。
在一个实施方式中，所述抗体片段为选自F(ab′)2、F(ab)2、Fab′、Fab、Fv、scFv和sFv中的一个。
在一个实施方式中，所述抗体为非人灵长类抗体、鼠单克隆抗体、嵌合抗体、人化抗体或人抗体。
在一个实施方式中，所述抗体介导了补体介导的细胞毒性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
在一个实施方式中，所述抗体为抗CD20抗体。
在一个实施方式中，所述抗体为利妥昔单抗(rituximab)。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂选自适体、镜像适体、抗原结合多肽和抗促成素。
在一个实施方式中，B-淋巴细胞靶向剂包含可用于杀死B-淋巴细胞的其它部分。
在一个实施方式中，所述其它部分选自放射性同位素、细胞毒性剂和免疫调节剂。
在一个实施方式中，所述其它部分为放射性同位素。
在一个实施方式中，所述放射性同位素选自198Au、32P、125I、131I、90Y、186Re、188Re、67Cu、211At、213Bi或225Ac。
本发明潜在的问题还通过包含如上定义的B-淋巴细胞靶向剂以及可药用载体的药物组合物解决。
在一个实施方式中，所述药物组合物用于在心功能不全(优选地，如上定义的心功能不全)的治疗方法中使用。
本发明潜在的问题还通过使用用于生产治疗心功能不全(优选地，如上定义的心功能不全)的药剂的如上定义的B淋巴细胞靶向剂解决。
本发明潜在的问题还通过用于确定心功能不全患者对使用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂的心功能不全的治疗是否敏感的体外方法解决，该方法包括以下步骤：
a)提供患者的心脏组织样品；
b)将所述样品与如上定义的B-淋巴细胞靶向剂接触；和
c)确定所述样品中是否包含B-淋巴细胞。
在一个实施方式中，如果样品中含有B-淋巴细胞，则可以使用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂治疗患者。
本发明潜在的问题还通过用于确定心功能不全患者对使用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂的心功能不全的治疗是否敏感的方法解决，该方法包括以下步骤：
a)向患者施用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂；和
b)使如上定义的B-淋巴细胞靶向剂所靶向的B-淋巴细胞显像。
在一个实施方式中，确定在心脏中是否存在B-淋巴细胞，更优选地，确定在细胞间隙(优选地，在心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙)中是否存在B-淋巴细胞。
在一个实施方式中，在心脏中存在B-淋巴细胞，更优选地，在细胞间隙(优选地，在心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙)中存在B-淋巴细胞的情况下，可以使用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂治疗患者。
在一个实施方式中，如上定义的B-淋巴细胞靶向剂具有优选地允许检测样品、组织、器官或生物体中所述B-淋巴细胞靶向剂的标记物。
在一个实施方式中，通过体内成像使B-细胞显像。
在一个实施方式中，体内成像是选自磁共振成象、正电子发射层析成象、单光子发射计算机断层照相和光学成象中的一种方法。
本发明潜在的问题还通过在如上定义的(体外)方法中使用的如上定义的B-淋巴细胞靶向剂解决。
本发明潜在的问题还通过在如上定义的心功能不全的诊断方法中使用的如上定义的B-淋巴细胞靶向剂解决。
本发明潜在的问题还通过使用用于生产诊断试剂(优选地，用于诊断心功能不全)的如上定义的B-淋巴细胞靶向剂解决。
在一个实施方式中，所述心功能不全是适合于使用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂治疗的一种疾病。
在另一个方面，本发明涉及如上定义的心功能不全的治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用如上定义的B-淋巴细胞靶向剂的步骤。
本发明人惊喜地发现，在患有心功能不全的患者的心脏中存在B-淋巴细胞。更具体而言，本发明人发现B-淋巴细胞存在于细胞间隙中，优选地，存在于心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙中。通过使用一种或几种B-淋巴细胞靶向剂，可以将这类B-淋巴细胞用于治疗和诊断的目的。还可以从使用B-淋巴细胞靶向剂(如抗CD20抗体)成功治疗肾病中获得这种诊断方法、特别是治疗方法的可行性的实验证据。与心脏病的情况一样，这种肾病的特点在于存在B-淋巴细胞。
如本文中优选使用的那样，B-淋巴细胞靶向剂靶向B-淋巴细胞的抗原。如本文所使用的那样，靶向抗原优选表示在抗原和根据本发明的B-淋巴细胞靶向剂之间建立相互作用。优选地，这种相互作用在生理条件(例如出现这种相互作用的样品、组织、器官或生物体中存在的条件)下是稳定的。相互作用的特别优选的实施方式是抗原与B-淋巴细胞靶向剂的结合。
如本文优选地使用的那样，B-淋巴细胞为任何B-淋巴细胞或任何前体细胞，如浆细胞。在优选的实施方案中，B-淋巴细胞表达抗原，或者可以被诱导以表达该抗原。B-淋巴细胞还被称为B细胞。
无论是否通过B-淋巴细胞表达该抗原或者是否可以诱导B-淋巴细胞表达该抗原，该抗原均优选地选自CD19、CD20和CD21。更优选地，在本发明的任何方面中，该抗原为CD20。
CD20分子(也称为人B-淋巴细胞限制分化抗原或Bp35)是疏水性跨膜蛋白，其分子量为约35kD，位于前B-淋巴细胞和成熟B-淋巴细胞上(Valentine，M.A.等人，J.Biol.Chem.264(19)(1989)11282-11287；和Einfield，D.A.，等人，EMBO J.7(3)(1988)711-717)。CD20存在于来自周围血液或淋巴器官的超过90％的B细胞的表面上，并且在早期前B细胞发育期间表达并保持到浆细胞分化为止。CD20存在于正常B细胞和恶性B细胞上。具体地，在超过90％的B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)上表达CD20(Anderson，K.C.等人，Blood 63(6)(1984)1424-1433)，但是在造血干细胞、原B细胞、正常浆细胞或其它正常组织中不存在(Tedder，T.F.等人，J，Immunol.135(2)(1985)973-979)。
CD20蛋白的85个氨基酸的羧基末端区域位于细胞质内。该区域的长度与其它B细胞特异性表面结构形成对比，如IgM、IgD和IgG重链或II类组织相容性抗原α或β链，它们分别具有3、3、28、15和16个氨基酸的相对较短的胞浆内区域(Komaromy，M.等人，NAR 11(1983)6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，有21个为酸性残基，而仅有2个为碱性残基，这表明该区域具有强的净负电荷。人CD20的GenBank登录号为NP_690605。据认为CD20可能参与调节B细胞激活和分化过程的早期步骤(Tedder等人，Eur.J.Immunol.25Vol.16(1986)881-887)并且可以用作钙离子通道(Tedder，T.F.等人，J.Cell.Biochem.14D(1990)195)。
CD19是在小结树突细胞和B细胞上表达的。事实上，它存在于B细胞上，从发育期间的最早可识别的B系细胞到B细胞胚细胞，但是在成熟为浆细胞的过程中消失。它主要与CD21和CD81一起用作B细胞辅助受体。一旦激活，CD19的胞质尾磷变得酸化，其导致与Src家族激酶的结合和PI-3激酶的募集。CD19还被称为B4。人CD19的序列可以从uniprot数据库中以P15391获得，或者对于其mRNA序列以NM_001770获得，并且对于其氨基酸序列以NP_001761获得。
CD21还被称为CR2或C3DR，它是补体系统中的蛋白。它结合iC3b(C3b的失活衍生物)、C3dg或C3d。B细胞在其自身表面上具有CD21受体，从而使补体系统在B-细胞激活和成熟中起作用。成熟B细胞上的CD21与两种其它膜蛋白CD19和CD81(＝TAPA-1)形成复合物。CD21-CD19-CD81复合物通常被称为B细胞辅助受体复合物，这是因为当膜IgM与抗原结合时，CD21通过所连接的C3d(或iC3b或C3dg)与抗原结合。这导致B细胞对抗原的应答显著提高。可以从uniprot数据库中以P20023获得人CD21的序列，或以NM_001006658获得其mRNA序列，或以NP_001006659获得其氨基酸序列。
本领域技术人员都会明白，任何形式的心功能不全在原则上都是可以治疗的。然而，在优选的实施方式中，包含B-淋巴细胞的那些形式的心功能不全是可以治疗的。如本文中优选地理解和使用的那样，“包含”表示B-淋巴细胞与常见形式或不常见形式的心功能不全有关，但仍导致与心功能不全有关的症状的发生或加剧。
还将理解，在原则上，不管疾病的病原学如何，优选地只要满足存在B-淋巴细胞的必要条件，则可以根据本发明治疗这种心功能不全。
可以理解，能够产生多种类型的B细胞靶向剂，其适合于关注B-淋巴细胞直接或经诱导后表达的抗原。这些种类的B-淋巴细胞靶向剂包括抗体、适体、镜像适体、抗原结合多肽和抗促成素。
用于生产对B-淋巴细胞的抗原(并且更具体而言为CD20、CD19和CD21)特异的抗体的方法是本领域技术人员已知的。对于单克隆抗体的情况也是一样。一般地，参见Kohler和Milstein，Nature 256：495(1975)；Coligan等人编辑，CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY(John Wiley&Sons 1991)。概括而言，通过用包含(例如)NCA-90的组合物注射小鼠，取出血清样品验证抗体产生的存在，取出脾以获得B-淋巴细胞，将B-淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤，克隆这些杂交瘤，选择产生所需抗体的阳性克隆，培养产生抗抗原的抗体的克隆并将杂交瘤培养基与抗体分离，从而可以获得单克隆抗体。
可以通过多种熟知的技术从杂交瘤培养基中分离和纯化单克隆抗体。这些分离技术包括使用蛋白-A琼脂糖的亲和色谱法、排阻色谱法和离子交换色谱法。参见Coligan等人编辑，CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY(JohnWiley&Sons 1991)；Baines等人，第79-104页，METHODS IN MOLECULARBIOLOGY(The Humana Press，Inc.1992)。
在本领域中，产生非人灵长类抗体、嵌合抗体、人化抗体或人抗体的方法同样是已知的。与之有关的，“嵌合抗体”优选地为包含来源于啮齿动物抗体的可变域和互补决定区的重组蛋白质，而该抗体分子的其余部分来源于人抗体，而“人化抗体”优选为重组蛋白，其中将单克隆抗体的鼠互补决定区从鼠免疫球蛋白的可变重链和轻链转移到人的可变域中。
如本文中优选使用的那样，“抗体片段”是抗体的一部分，如F(ab′)2、F(ab)2、F(ab)、Fab′、Fab、Fv、scFv和sFv等。如果不考虑其结构，抗体片段与由完整抗体所识别的相同抗原结合。例如，抗CD20单克隆抗体片段与CD20的表位结合。
如本文中优选使用的那样，术语“抗体片段”还包括像抗体一样、通过与特异性抗原结合形成复合物而作用的任何合成或基因工程蛋白。例如，抗体片段包括由轻链可变区组成的分离片段、由重链和轻链的可变区组成的“Fv”片段、其中轻链和重链可变区通过肽接头连接的重组单链多肽分子(“sFv蛋白”)、以及由类似高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元。
“裸抗体”是不与治疗剂或诊断剂结合的完整抗体或抗体片段。裸抗体包括多克隆和单克隆抗体，以及某些重组抗体，如嵌合和人化抗体。
适体为单链或双链的D-核酸，并且其特异地与靶标分子(如本发明所述的B-淋巴细胞的抗原)相互作用。在(例如)欧洲专利EP 0533838B1中说明了适体的生产或选择。基本而言，采用了以下步骤。首先，提供核酸混合物(即，潜在的适体)，其中每个核酸通常包含几个(优选为至少8个)连续随机核苷酸的片段。随后，将该混合物与靶标分子接触，其中(例如)基于与候选混合物相比对靶标较高的亲合力或对其较大的作用力，核酸与靶标分子结合。随后，将结合的核酸与剩余的混合物分离。任选地，使用(例如)聚合酶链反应扩增如此获得的核酸。这些步骤可以重复数次，从而获得与靶标特异性结合的核酸比例增高的混合物，然后从中任选地选择最终结合的核酸。这些特异性结合的核酸被称为适体。显然，在用于适体产生或鉴别的方法的任何阶段，可以获取各个核酸混合物的样品以使用标准技术确定其序列。在本发明中，可以通过(例如)引入本领域技术人员已知的产生适体的所定义的化学基团来稳定适体。例如，这种改性可在于在核苷酸的糖部分的2′-位置引入氨基。目前，将适体用作治疗剂。然而，另外，在本发明中，如此选择或产生的适体可以用于诊断目的。
使用如本发明所述的B淋巴细胞的抗原，根据本发明可使用或产生的镜像适体的产生或生产是基于相似原理的。在国际专利申请WO 98/08856A2中说明了镜像适体的生产。镜像适体是L-核酸，这表示镜像适体由L-核苷酸组成，而不是像适体一样由D-核苷酸组成。镜像适体的特点在于它们在生物系统中具有很高稳定性，并且与适体相比，它们对其所抗的靶标分子特异地相互作用。出于产生镜像适体的目的，形成D-核酸的异型生殖群体，并且将该群体与靶标分子的旋光对映体接触，在本发明的情况下，例如与如本发明所述的B-淋巴细胞的抗原的天然存在的L-对映异构体的D-对映异构体接触。随后，将不与靶标分子的旋光对映体相互作用的那些D-核酸分离。但是，与靶标分子的旋光对映体相互作用的D-核酸分离被分离、任选地进行测定和/或测序，并且随后根据源自D-核酸的核酸序列信息合成相应的L-核酸。在序列上与与靶标分子的旋光对映体相互作用的上述D-核酸相同的这些L-核酸将与天然存在的靶标分子而不是与其旋光对映体特异地相互作用。与产生适体的方法类似，还可以将各个步骤重复数次，并因此富集与靶标分子的旋光对映体特异地相互作用的那些核酸。
还将明白，适体和镜像适体优选地通过它们所采用的立体结构与它们的靶标分子结合，而不是通过适体和镜像适体分别与靶标分子之间的沃森-克里克碱基配对来与它们的靶标分子结合。
使用如本发明所述的B-淋巴细胞的抗原可以产生的其它种类的药剂和诊断试剂是与其结合的肽。通过使用根据现有技术的方法(如噬菌体展示)，可以产生这样的肽。基本而言，例如以噬菌体的形式产生肽库，并且将这类库与靶标分子接触，在本发明的情况下，例如与如本发明所述的B-淋巴细胞的抗原接触。随后，从相应反应中除去与靶标分子结合的那些肽，优选地，作为与靶标分子结合的复合物除去。本领域技术人员已知的是，结合特征至少在某种程度上取决于具体实施的实验计划，如盐浓度等。在将与靶标分子以更高亲和力或更大作用力结合的那些肽与库中的非结合成员分离后，并且任选地还在从靶标分子和肽的复合物中除去靶标分子后，可以随后对各个肽进行鉴定。任选地，在鉴定前，通过(例如)增殖肽编码噬菌体来实施扩增步骤。优选地，鉴定包括靶标结合肽的测序。基本而言，这些肽在长度上不受限制，然而，优选地，在各种方法中优选地获得长度约8至20个氨基酸的肽。库的大小可以为约102至1018，优选为108至1015个不同的肽，然而，也不限于此。
靶标结合多肽的特定形式是所谓的“抗促成素”，其尤其在德国专利申请DE 197 42 706 A1中有所说明。
本领域技术人员应当理解，如果用作治疗剂，则根据本发明的B-淋巴细胞靶向剂是治疗有效的，或以能够实现药物相关效果的量施用。本领域技术人员还将理解，B-淋巴细胞靶向剂旨在杀死靶向的B-淋巴细胞，优选地，杀死如本文中更详细说明的心脏组织中存在的那些B-淋巴细胞。
如本文中优选使用的那样，术语“杀死B-淋巴细胞”在本发明的多个实施方式中可以具有下列一种或几种含义：阻碍B-淋巴细胞的生长、通过如细胞凋亡或其它的生物过程诱导B-淋巴细胞自毁，或者直接或间接介导B-淋巴细胞的溶胞作用。
应当理解，通过使用如本发明所述的任何B-淋巴细胞靶向剂，可以应对B-淋巴细胞并且B-淋巴细胞靶向剂可以用于将任何有效负荷输送给所述B-淋巴细胞，其中这种有效负荷导致或介导了这种B-淋巴细胞的死亡。如本领域技术人员已知的那样，这种有效负荷可以是放射性标记、细胞毒性剂或任何适合的免疫调节剂。将这种有效负荷直接或间接地连接到B-淋巴细胞靶向剂上的方法是本领域技术人员已知的。
在B-淋巴细胞靶向剂是抗体并且更具体而言是单克隆抗体的情况下，可以通过补体介导的细胞毒性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性可介导细胞杀死。对与本文所述的任何B-淋巴细胞抗原特异性结合的这类抗体的筛选是在本领域技术人员的技术之内的。
优选的B-淋巴细胞靶向剂是抗CD20抗体，该抗体显示出补体介导的细胞毒性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在现有技术中，说明了这类B-淋巴细胞靶向剂的各个种类，其中特别优选的一种是商标名为Rituxan或MabThera的可商购的利妥昔单抗。
“利妥昔单抗”抗体是抗人CD20抗原的含有基因工程嵌合人γ1鼠恒定域的单克隆抗体。这种嵌合抗体含有人γ1恒定域并且在1998年4月17日转让给IDEC Pharmaceuticals Corporation的US 5,736,137(Andersen等人)中被起名为“C2B8”。利妥昔单抗被批准用于治疗患有复发或难治性、低度或滤泡、CD20-阳性的B细胞非何杰金氏淋巴瘤的患者。体外作用机理研究表明利妥昔单抗表现出人补体依赖性细胞毒性(CDC)(Reiff，M.E.等人，Blood 83(2)435-445(1994))。另外，它在测量抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的测定中表现出显著的活力。
至于根据本发明的B-淋巴细胞靶向剂的施用方案，本领域技术人员应当明白，这些试剂将在本领域中施用这类试剂常用的范围内，并且可以通过常规实验确定最佳剂量。
应当明白，如本发明所述的B-淋巴细胞靶向剂还适合于各种形式的心功能不全的诊断，更具体而言，适合于如本发明所提到的包含B-淋巴细胞的那些形式。与它们的治疗性应用类似，必须直接或间接标记B-淋巴细胞靶向剂，从而允许检测B-淋巴细胞靶向剂所靶向的B-淋巴细胞。
如本文中另外所公开的那样，本发明所述的B-淋巴细胞靶向剂适合于对患有心力衰竭或具有患心力衰竭风险的一组患者进行分类，并且适合于确定是否可以根据本发明通过施用B淋巴细胞靶向剂治疗该组患者成员，并且如果可以，则哪位成员可以。
体内成像方法是本领域技术人员已知的，并且在(例如)欧洲专利申请EP 01114110.8中有所说明。
如本文中所使用的，术语“射血分数(EF)”是每次心搏时从心室泵出的血液分数。健康个体的射血分数通常在50％至65％之间，其中正常值还取决于用于计算射血分数的形式。心肌损伤，例如在心肌梗塞期间或在心肌病中所经受的损害了心脏的射血能力，因而降低了射血分数。
术语“左室舒张末径(LVEDD)”是指左心室的横截面直径，其包括心脏舒张时的隔膜和后壁厚度。
纽约心脏学会(NYHA)心功能分级提供了对心力衰竭程度进行分类的简单方法。其根据患者身体活动的限制程度将患者分为四类(I-IV类)；限制/症状与正常呼吸和不同程度的气促和/或绞痛有关(I类：无症状并且对一般身体活动无限制，例如，行走、爬楼梯等时气促/IV类：严重限制；甚至在休息时出现症状；主要为卧床患者)。
脑促尿钠排泄肽(BNP)是对心肌细胞过度拉伸产生响应时由心室分泌的32个氨基酸的多肽。BNP与生物学上无活性的76个氨基酸的N-末端片段(NTproBNP)一起共分泌。BNP和NT proBNP均用于心力衰竭的诊断。它们的血浆浓度通常在左心室功能障碍患者中较高。
附图说明
下面参考附图，附图中
图1显示了DCMi患者的心内膜心肌活检样本，其已经用CD20抗体染色(放大200x)；
图2显示了与非DCMi患者(对照)相比，射血分数(EF)＞50％或＜50％的DCMi患者的心内膜心肌活检中每mm2的CD20阳性细胞数。
图3显示了由超声波心动描记法所测量的、在73岁女性DCMi患者对两剂量Rituxan(利妥昔单抗)治疗响应后左心室射血分数(LVEF，部分A)和左室舒张末径(LVEDD，部分B)的变化。
图4显示了在73岁女性DCMi患者对两剂量Rituxan(利妥昔单抗)治疗响应后NT proBNP水平(部分A)和6分钟行走测试中的表现(部分B)的变化；和
图5显示了基线和用Rituxan(“随访”)治疗后心内膜心肌活检中细胞因子TNF-α、IL-4、IL-10和干扰素-β的mRNA表达谱，根据使用转磷酸核糖基酶(HPRT)作为标准品/对照以定量RT-PCR所示。
具体实施方式
现在，将通过下列三个实施例对本发明进行进一步说明，从这三个实施例中，可以理解本发明的其它特征、实施方式和优势。
实施例1：心功能不全患者中B-淋巴细胞的检测
从RV隔膜取得心内膜心肌活检，将其在液氮中冷冻并保存在-80℃下。将样本包埋在Tissue Tec
Figure BPA00001447189200131
(SLEE，德国美因兹)中，并立即在液氮冷却的甲基丁烷中快速冷冻。将包埋样本连续切割成5μm厚的低温切片并放置在10％聚L-赖氨酸预涂的载物片上。在冷丙酮中固定10分钟并接着风干后，通过将低温切片与0.3％的H2O2在磷酸盐缓冲盐水中的溶液一起培育20分钟来抑制内源过氧化物酶活力。
为了免疫组织染色，在加湿室中使用CD20单克隆小鼠抗体克隆8J662(Fa.Biomol，德国汉堡)45分钟。在加湿室中，将EnVisionTM过氧化物酶结合的兔抗小鼠抗体(DakoCytomation，德国汉堡)作为二抗使用30分钟。使用3-氨基-9-乙基咔唑(Merck，德国达姆施塔特)使免疫组织染色显像。用Kaiser′sgelatin
Figure BPA00001447189200141
(Merck，德国达姆施塔特)固定载物片。
通过对处理后切片进行目视分析，可以观察到CD20阳性细胞浸润(参见图1，用黑箭头表示CD20阳性细胞)。这种细胞浸润正在形成细胞巢，其位于心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙中。
如图2中所示，与对照样本相比，射血分数高于或低于50％的炎性扩张性心肌病(DCMi)患者中CD20阳性细胞的数目显著提高。
实施例2：男性炎性扩张性心肌病(DCMi)患者的治疗
使用生产商推荐的给药方案，用Rituxan治疗有3年心功能不全(由DCMi所造成的)病史的76岁男性患者(末期DCM，严重DCMi；轻微心脏炎症、无心脏病毒出现、心脏活检样本中为CD20阳性、NYHA III、EF 20％；LVEDD71mm)。在第一次施用单剂量Rituxan后，24小时后，症状和LV功能(EF 29％)已得到改善并且按照规程第二次施用Rituxan后保持稳定。与应用Rituxan之前进行的检查相比，压力超声波心动描记检查显示LV功能储备也得到提高。
实施例3：女性炎性扩张性心肌病(DCMi)患者的治疗
患者为有5年心力衰竭症状(由严重扩张性心肌病(EF 24％)所造成)病史的73岁女性，尽管使用了心力衰竭药物和双心室ICD刺激(NYHAIII级)，但是心力衰竭症状仍然继续出现。
用心力衰竭药物和375mg/m2体表面积的Rituxan(利妥昔单抗)以两个阶段治疗这位女患者。
超声波心动描记法显示左心室射血分数(LVEF)在施用第一剂量Rituxan后显著提高，并且在施用第二剂量Rituxan后进一步提高(图3A)。同时，左室舒张末径(LVEDD)减小(图3B)。在表1中列出了各个测量值。
用Rituxan治疗后，BNP水平显著降低(图4A)。
Rituxan治疗还改善了患者在6分钟行走测试(其评价6分钟内行走的距离)中的表现(图4B)。
随后的心内膜心肌活检显示了由于Rituxan治疗所造成的B-淋巴细胞部分缺失(数据未显示)，以及促炎细胞因子(如TNF-α、IL-4和IL-10)的mRNA表达的减少，这与具有抗病毒效力的细胞因子(如，干扰素-β)的mRNA表达的提高有关(参见图5)。
 第0天  第5天  第7天   第12天   第65天
  EF  24  28  28   34   37
  LVEDD  72  71  64   62   60
  NYHA分级  III  II  II   II   I(-II)
表1：用Rituxan治疗后，73岁女性DCMi患者的LVEF/EF和LVEDD(以及所得的NYHA分级)的各个测量值。
本说明书中所公开的本发明的特征、权利要求书和/或附图可以单独以及以它们的任意组合作为实现本发明各种形式的材料。

Claims (43)

1.一种在心功能不全的治疗方法中使用的B-淋巴细胞靶向剂。
2.根据权利要求1所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂靶向由B-淋巴细胞表达的抗原或B-淋巴细胞可诱导表达的抗原。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂与由B-淋巴细胞表达的抗原或与B-淋巴细胞可诱导表达的抗原结合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗原选自CD19、CD20和CD21。
5.根据权利要求4所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗原为CD20。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述方法包括向有需要的患者施用所述B-淋巴细胞靶向剂的步骤。
7.根据权利要求6所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述患者为心脏组织含有B-淋巴细胞的患者。
8.根据权利要求7所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞存在于细胞间隙中，优选地存在于心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙中。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，心功能不全是选自由心肌或心内膜炎所引起的心功能不全、由心肌或心内膜变性所引起的心功能不全、由冠状动脉功能不全所引起的心功能不全、由心肌梗塞所引起的心功能不全和由创伤所引起的心功能不全中的一种。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述心功能不全不同于由心肌梗塞所引起的心功能不全。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂能够或可用于杀死B-淋巴细胞。
12.根据权利要求11所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞具有至少一种抗原，该抗原选自CD19、CD20和CD21，优选地，所述抗原为CD20。
13.根据权利要求11至12中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂为裸B-淋巴细胞靶向剂。
14.根据权利要求11至12中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂包含用于杀死所述B-淋巴细胞的其它部分。
15.根据权利要求14所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述其它部分选自放射性同位素、细胞毒性剂和免疫调节剂。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂是治疗有效的或者以能够提供治疗效果的量施用。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂选自抗体、适体、镜像适体、抗原结合多肽和抗促成素。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂为抗体。
19.根据权利要求18所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体为多克隆抗体。
20.根据权利要求18所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体为单克隆抗体。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体为抗体片段，优选地为与各自抗体所结合的相同的抗原和/或表位结合的抗体片段。
22.根据权利要求21所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体片段是选自F(ab′)2、F(ab)2、Fab′、Fab、Fv、scFv和sFv中的一个。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体为非人灵长类抗体、鼠单克隆抗体、嵌合抗体、人化抗体或人抗体。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体介导补体介导的细胞毒性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体为抗CD20抗体。
26.根据权利要求25所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述抗体为利妥昔单抗。
27.根据权利要求1至17中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂选自适体、镜像适体、抗原结合多肽和抗促成素。
28.根据权利要求27所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述B-淋巴细胞靶向剂包含用于杀死所述B-淋巴细胞的其它部分。
29.根据权利要求28所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述其它部分选自放射性同位素、细胞毒性剂和免疫调节剂。
30.根据权利要求29所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述其它部分为放射性同位素。
31.根据权利要求30所述的B-淋巴细胞靶向剂，其中，所述放射性同位素选自198Au、32P、125I、131I、90Y、186Re、188Re、67Cu、211At、213Bi或225Ac。
32.一种药物组合物，包含根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂和可药用载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于心功能不全的治疗方法中，该心功能不全优选是在以上任一权利要求中所定义的心功能不全。
34.一种用于确定心功能不全患者对使用根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂的心功能不全治疗是否敏感的体外方法，该方法包括步骤：
a)提供所述患者的心脏组织样品；
b)将所述样品与根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂接触；和
c)确定所述样品中是否包含B-淋巴细胞。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，如果所述样品中包含B-淋巴细胞，则可以使用根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂治疗所述患者。
36.一种用于确定心功能不全患者对使用根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂的心功能不全治疗是否敏感的方法，包括步骤：
a)向所述患者施用根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂；和
b)使根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂所靶向的B-淋巴细胞显像。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，确定心脏中是否存在B-淋巴细胞，更优选地，确定细胞间隙中是否存在B-淋巴细胞，该细胞间隙优选为心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，在心脏中存在B-淋巴细胞的情况下，更优选地，在细胞间隙中存在B-淋巴细胞的情况下，使用根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂治疗所述患者，其中细胞间隙优选为心肌细胞和心脏脉管系统细胞之间的细胞间隙。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中，根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂具有标记物，该标记物优选地允许检测在样品、组织、器官或生物体中的所述B-淋巴细胞靶向剂。
40.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中，通过体内成像使所述B-细胞显像。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述体内成像是选自磁共振成象、正电子发射层析成象、单光子发射计算机断层照相和光学成象的方法。
42.根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂在根据权利要求34至41中任一项所述的方法中的用途。
43.根据权利要求1至31中任一项所述的B-淋巴细胞靶向剂在心功能不全的诊断方法中的用途。
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