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CN102341398A - 磺酰化四氢吡咯并吡嗪及其作为药物的用途 - Google Patents

磺酰化四氢吡咯并吡嗪及其作为药物的用途 Download PDF

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CN102341398A
CN102341398A CN2010800106612A CN201080010661A CN102341398A CN 102341398 A CN102341398 A CN 102341398A CN 2010800106612 A CN2010800106612 A CN 2010800106612A CN 201080010661 A CN201080010661 A CN 201080010661A CN 102341398 A CN102341398 A CN 102341398A
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phenyl
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S·奥伯博施
M·赖希
S·顺克
R·约斯托克
S·赫斯
M·恩格尔斯
T·格曼
E·比斯特维尔德
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

本发明涉及磺酰化四氢吡咯并吡嗪、其制备方法、包含这些化合物的药物以及取代的吲哚化合物用于制备药物的用途。

Description

磺酰化四氢吡咯并吡嗪及其作为药物的用途
本发明涉及磺酰化四氢吡咯并吡嗪(tetrahydroazolopyrazines)、其制备方法、包含这些化合物的药物及其用于制备药物的用途。
与缓激肽2受体(B2R)的组成型表达相反，缓激肽1受体(B1R)不表达或者仅微弱表达在大部分组织中。然而，在各种细胞中可诱导B1R表达。例如，在炎症反应过程中，B1R的快速和显著诱导不仅发生在神经元细胞，也发生在各种周围细胞，例如成纤维细胞、内皮细胞、粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。因此，在炎症反应过程中，在相关细胞上发生B2R向B1R的转化。细胞因子白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNFα)基本上涉及这种B1R上调(Passos et al.J.Immunol.2004，172，1839-1847)。在用特异性配体激活后，B1R-表达细胞本身可以接着分泌促炎症细胞因子，例如IL-6和IL-8(Hayashi et al.，Eur.Respir.J.2000，16，452-458)。这导致其它炎症细胞例如中性粒细胞向内迁移(Pesquero et al.，PNAS 2000，97，8140-8145)。缓激肽B1R系统可通过这些机制促进疾病迁延化(chronification)。这通过大量动物研究证明(综述见Leeb-Lundberg et al.，Pharmacol Rev.2005，57，27-77和Pesquero et al.，Biol.Chem.2006，387，119-126)。在人体，例如在炎性肠病患者受累组织的肠细胞和巨噬细胞上(Stadnicki et al.，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.2005，289，G361-366)和在多发性硬化患者的T淋巴细胞上(Pratet al.，Neurology.1999；53，2087-2092)也看到B1R的表达增加，或者在金黄色葡萄球菌感染过程中看到缓激肽B2R-B1R系统的激活(Bengtson et al.，Blood 2006，108，2055-2063)。金黄色葡萄球菌感染是一系列疾病例如皮肤表面感染至脓毒性休克的原因。
根据描述的病理生理学关系，用B1R拮抗剂对抗急性以及特别是慢性炎性疾病有巨大的治疗潜力。它们包括呼吸道疾病(支气管哮喘、变态反应、COPD/慢性阻塞性肺病、囊性纤维化等)、炎性肠病(溃疡性结肠炎、CD/克罗恩病等)、神经疾病(多发性硬化、神经退行性变等)、皮肤炎症(特应性皮炎、银屑病、细菌感染等)和粘膜炎症(白塞病(Behcet’s disease)、慢性骨盆痛、前列腺炎等)、风湿性疾病(类风湿性关节炎、骨关节炎等)、脓毒性休克和再灌注综合征(在心脏病发作或中风后)。
而且缓激肽(受体)系统还涉及血管生成的调节(在癌症和眼部黄斑变性的病例中有作为血管生成抑制剂的效力)，保护B1R-敲除小鼠避免出现因特别高脂肪饮食引起的肥胖症(Pesquero et al.，Biol.Chem.2006，387，119-126)。因此B1R拮抗剂还适合治疗肥胖症。
B1R拮抗剂特别适合治疗疼痛，特别是炎性疼痛和神经性疼痛(Calixto et al.，Br.J.Pharmacol 2004，1-16)，在这里特别是糖尿病性神经病变(Gabra et al.，Biol.Chem.2006，387，127-143)。它们还适合治疗偏头痛。
但是，在开发B1R调节剂时存在问题，即人与大鼠B1R受体的差异如此大。以致于对人受体是良好的B1R调节剂的许多化合物对大鼠受体只有很差的亲和力或没有亲和力。这使动物药理学研究相当地更加困难，因为许多研究通常在大鼠中进行。但是，如果对大鼠受体没有活性，就不能在大鼠中研究作用或副作用。这意味着已产生具有人B1受体的转基因动物用于动物药理学研究(Hess et al.，Biol.Chem2006；387(2)：195-201)。但是，用转基因动物工作比用未调节动物工作的费用更昂贵。
专利申请WO 2008/040492和WO 2008/046573描述在体外测定中对人B1受体和大鼠B1受体都表现出拮抗作用的化合物。
专利申请WO 2007/140383和WO 2007/101007描述在体外测定中对恒河猴B1受体表现出拮抗作用的化合物。未公开对人B1受体或大鼠B1受体有活性的实验数据。
因此仍然需要新的B1R调节剂，其中与大鼠受体和人受体都结合的B1R调节剂提供独特的优点。
因此本发明的目的是提供新的化合物，所述化合物特别适合作为药物中的药理学活性成分，优选用于治疗至少部分由B1R受体介导的病症或疾病的药物中的药理学活性成分。
通过依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪实现这个目的。
本发明因此提供具有通式I的化合物
其中
a代表1或2；
b代表0、1或2；
B代表C(R6a)(R6b)、NR7、O或单键，前提是如果b代表0，则B不代表NR7；
W1、W2和W3互相独立地代表CR5或N，前提是W1、W2和W3中的至少一个代表CR5；
R1代表芳基、杂芳基、CH(芳基)2或者由C1-3亚烷基结合的芳基或杂芳基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R6a和R6b互相独立地代表H、F、Cl、Br、I、-CF3、OH、SH、O-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基；或者代表由C1-6亚烷基或C2-6亚烯基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或R2a和R2b和/或R3a和R3b可一起表示＝O；
R4代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R4中的两个相邻的取代基形成端环(anellated)芳基或杂芳基；
R5代表H、C1-6烷基、卤素、-CN或CF3；
R7代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或者代表由C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
s＝0或1，
t＝0、1、2或3，
R8代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
R9a和R9b互相独立地表示H；F；Cl；OH；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
A代表N或CH，
前提是如果s＝1且t＝0，则A代表CH；和
前提是如果s＝0，则t＝0且A代表N；
基团R10和R11包括A在内代表依据通式II或III之一的螺环或环状基团，
Figure BPA00001426065900041
其中
c、d、e、f、u和v互相独立地表示0、1或2；
R12、R13和R27互相独立地代表0-4个取代基，互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R27中的两个一起表示C1-3亚烷基桥，以便在通式III中代表的环状化合物呈现双环桥接形式；
和/或0-4个取代基R13中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R27中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；
X代表CR14aR14b、NR15或O；
Y代表CR16aR16b、NR17或O；
前提是如果Y表示NR17，则X不表示NR15；和
前提是X和Y不同时表示O；
其中
R14a、R14b、R16a和R16b互相独立地表示H；F；Cl；OH；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基和杂芳基；
和/或R14a和R14b可一起代表＝O和/或R16a和R16b可一起代表＝O；
R15和R17互相独立地代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
通式II中的Z代表CR18aR18b、NR19或O；
或者
如果X代表O且f代表0，通式II中的Z表示-(C(R124)-C(R125))-，
其中
R124和R125与它们连接的碳原子一起形成稠合芳基或杂芳基；或者
如果X代表O且f代表0，通式II中的Z表示＝(N(CR126))-，其中N原子只与O原子连接，和
R126代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
通式III中的Z代表CR18aR18b、NR19、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
其中
R18a代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
或者R18a代表依据通式IV的基团，
Figure BPA00001426065900061
其中
i和j互相独立地代表0或1；
E代表N或CH，前提是如果i代表1且j代表0，则E代表CH，
R34和R35互相独立地表示H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
R34和R35包括E在内形成5-或6-元芳基或杂芳基；
或者R34和R35包括E在内形成依据通式V的饱和杂环化合物，
其中
h和g互相独立地表示0、1或2；
G代表CR37aR37b、NR38、O、S、S＝O或S(＝O)2，前提是如果E代表CH，则G不代表CR37aR37b；
R36代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自H；F；Cl；Br；I；OH；SH；＝O；O-C1-6烷基；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或两个相邻的取代基R36一起代表端环芳基或杂芳基，
R37a和R37b互相独立地代表H；F；Cl；Br；I；OH；SH；＝O；O-C1-6烷基；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基和杂芳基；
R38代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
其中
R18b代表H；OH；C1-6烷基；C3-8环烷基；O-C1-6烷基；O-(C3-8环烷基)；(C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基；(C1-6亚烷基)-O-(C3-8环烷基)；芳基或杂芳基；O-芳基或O-杂芳基；由C1-6亚烷基结合的芳基、O-芳基、杂芳基或O-杂芳基；
或者R18b代表依据通式VI的基团，
其中
k代表0或1；
R39代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
R40代表C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
或者
R39和R40与它们连接的N-C(＝O)基团一起形成依据通式VII的环，
Figure BPA00001426065900081
其中
I代表0、1或2
且R41和R42与它们连接的碳原子一起形成端环芳基或杂芳基；
其中R19代表H；或者(P)z-R22，且
Z代表0或1；
P代表(C＝O)、S(＝O)2或C(＝O)-N(R24)；其中C(＝O)-N(R24)基团中的N原子与R22连接；
R24代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
R22代表C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；或者
R22代表依据通式VIII的基团，
Figure BPA00001426065900082
其中
n代表0、1或2；
m代表0、1或2；
w代表0或1，
M代表CH或N；
前提是如果P代表C(＝O)-NR24且w代表0，则M代表CH；和
前提是如果z和w同时代表0，则M代表CH；
L代表CR44aR44b、NR45、O、S、S＝O或S(＝O)2；
R43代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或0-4个基团R43中的两个相邻基团一起代表端环芳基或杂芳基；
R44a和R44b互相独立地代表H；F；Cl；Br；I；OH；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
或者R44a和R44b可一起代表＝O；
R45代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
或者
其中，在通式I的情况下，s和t同时代表0且A代表N，
R10代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基或者由C1-3亚烷基结合的C3-8环烷基；
R11代表苯基或者由C1-3亚烷基结合的苯基，其中C1-3亚烷基可被-C(＝O)R280基团取代，R280代表-N(C1-6烷基)2或4-至7-元杂环基，且其中苯基被-(NR300R301)基团或4-至8、优选4至7-元杂环基取代，-(NR300R301)基团和4-至8、优选4至7-元杂环基可通过C1-3亚烷基与苯基结合，且R300和R301互相独立地代表H或C1-6烷基；
其中上述基团C1-6烷基、C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6环烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代；上述基团C1-6烷基、C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基可各自为支链或非支链的；
所述化合物呈单一对映体或单一非对映体、外消旋体、对映体、非对映体、对映体和/或非对映体混合物的形式，且各自呈现其碱和/或生理学上可相容的盐的形式。
除了上文描述的实施方案之外，本发明还包括这样的化合物，其中在通式(V)中0-4个取代基R36中的两个一起表示C1-3-亚烷基桥，以便式(V)代表的环状化合物呈现双环桥接形式；
在上文使用的通式(IV)中，不应将显示于E与基团R34和R35之间的键理解为只是单键；它们还可以是芳族系统的一部分。
在本发明的含义中，术语“卤素”优选代表基团F、Cl、Br和I，特别是基团F和Cl。
在本发明的含义中，措词“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个C原子的非环状饱和烃基，其可以为支链或直链(无支链)，以及未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代，例如二-、三-、四-或五取代。烷基可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。特别优选的烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在本发明的含义中，措词“C3-8环烷基”表示具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环状饱和烃，其可以未被取代或者在一个或多个环成员上被相同或不同基团单-或多取代，例如二-、三-、四-或五取代。C3-8环烷基可优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明的含义中，措词“芳基”表示芳族烃，特别是苯基和萘基。芳基还可与其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族环系统稠合。各芳基可采用未被取代或者单-或多取代，例如二-、三-、四-或五取代的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同，并可位于芳基的任何理想和可能的位置上。芳基可有利地选自苯基、1-萘基和2-萘基，其可以未被取代或者被单-取代或例如被2、3、4或5个基团多取代。
在本发明的含义中，措词“杂芳基”代表含有至少1个、还任选2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳族基团，其中杂原子可以相同或不同，杂芳基可以未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代，例如二-、三-、四-或五取代。取代基可与杂芳基的任何理想和可能的位置结合。杂环化合物还可以是双环或多环，特别是单-、双-或三环系统的一部分，然后总计可以大于7-元，优选至多14-元。优选的杂原子选自N、O和S。杂芳基可优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基(呋喃基)、苯并呋喃基、噻吩基(thienyl)(噻吩基(thiophenyl))、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧六环基、苯并
Figure BPA00001426065900111
唑基、苯并
Figure BPA00001426065900112
二唑基、咪唑并噻唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
Figure BPA00001426065900113
唑基、
Figure BPA00001426065900114
二唑基、三唑、四唑、异
Figure BPA00001426065900115
唑基、吡啶基(吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基和
Figure BPA00001426065900116
二唑基，特别是选自噻吩基(噻吩基)、吡啶基(吡啶基)、嘧啶基、噻唑基、三唑基、咪唑基、
Figure BPA00001426065900117
唑基、
Figure BPA00001426065900118
二唑基、喹唑啉基、喹啉基和异喹啉基，其中可通过杂芳基的任何理想和可能的环成员与通用结构(I)结合。杂芳基可特别优选选自噻吩基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基。
在本发明正文中措词“3-至6-元、4至8或4-至7-元杂环基”，除非另外说明，包括芳族和饱和或部分不饱和的3-、4-、5-或6-、7或8-元、单或双环烃化合物，其中一个或多个碳环成员互相独立地被杂原子或杂原子基团特别是N、O或S代替。
例如，杂环基中的1、2或3个环原子可以是杂原子。非芳族杂环基可以未被取代、被相同或不同的取代基单-或多取代，其中取代基对应于下文关于C3-8环烷基的取代所描述的那些取代基。
芳族杂环基是杂芳基的同义词。术语“杂芳基”的含义已在上文描述，可能的取代同样在下文解释。
3-6-元杂环基的实例首先是已结合杂芳基提到的5-6-元杂芳基，其次还有吡咯烷基、哌啶基、2，6-二甲基哌啶、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基或1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基。关于基团R11中的4-至7-元杂环基，可特别选自吡咯烷基、哌啶基、2，6-二甲基哌啶、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基或4H-1，2，4-三唑-4-基，各自未被取代或者任选单-或多取代。
措词“3-至8-元杂环烷基”表示饱和杂环化合物，其可显示1、2、3、4或5个互相独立选择的相同或不同的杂原子作为环成员，优选基团N、O或S。如果杂环烷基与杂原子例如N结合，优选通过杂环烷基的碳环成员之一与杂环烷基结合。
3-至8-元杂环烷基特别可以是4-、5-或6-元。3-至8-元杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧六环基和二氧戊环基，可以如下文所述被任选取代。
在本发明的含义中，措词“C1-3亚烷基”或“C1-6亚烷基”包括分别具有1、2或3个或者1、2、3、4、5或6个C原子的非环状饱和烃基，其可以是支链或直链(无支链)，且未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代，例如二-、三-、四-或五取代，使相应基团与更高级通用结构连接。亚烷基可优选选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)3-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-CH2-、-C(CH2CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-和-CH2-(CH2)4-CH2-。亚烷基可特别优选选自-CH2-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-。
在本发明的含义中，措词“-(O)0/1-C1-6亚烷基”除了包括上文描述的C1-6亚烷基之外，还包括此类基团，其中这些基团通过氧原子与更高级结构连接。
在本发明的含义中，措词“C2-6亚烯基”包括具有2、3、4、5或6个C原子的非环状单-或多不饱和例如二-、三-或四不饱和的烃基，其可以是支链或直链(无支链)，且未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代，例如二-、三-、四-或五取代，使相应基团与更高级通用结构连接。亚烯基包含至少一个C＝C双键。亚烯基可优选选自-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-C(CH3)＝C(CH3)-、-C(CH2CH3)＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH＝CH-CH2-CH2-和-CH＝CH2-CH-CH＝CH2-。
在本发明的含义中，措词“C2-6亚炔基”包括具有2、3、4、5或6个C原子的非环状单-或多不饱和例如二-、三-或四不饱和的烃基，其可以是支链或直链(无支链)，且未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代，例如二-、三-、四-或五取代，且其将相应基团与更高级通用结构连接。亚炔基包含至少一个C≡C三键。亚炔基可优选选自-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-CH2-和-C≡C-CH2-C≡C-。
在本发明的含义中，措词“由C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基结合的芳基或杂芳基”指C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和芳基或杂芳基具有上文限定的含义，芳基或杂芳基通过C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基与更高级通用结构结合。例如用苯甲基、苯乙基和苯丙基举例说明。
在本发明的含义中，措词“由C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基结合的C3-8环烷基、3-至6-元或4-至7-元杂环基或3-至8-元杂环烷基”指C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8环烷基和杂环烷基具有上文限定的含义，C3-8环烷基和杂环烷基通过C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基与更高级通用结构结合。
关于“烷基”、“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“环烷基”，在本发明含义中术语“取代的”应理解为指氢基被F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、NH2、NH-C1-6烷基、NH-C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6亚烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6烷基、C1-6烷基、S-苄基、O-C1-6烷基、OH、O-C1-6亚烷基-OH、＝O、O-苄基、C(＝O)C1-6烷基、CO2H、CO2-C1-6烷基、苯基、苯氧基、苄基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基取代，其中多取代的基团应理解为指在不同或相同原子(例如在同一个C原子上取代3次，如CF3或CH2CF3)或者在不同位置上被多次(例如2次或3次)取代(如CH(Cl)-CH＝CH-CHCl2)的基团。可用相同或不同的取代基进行多取代，例如CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。特别应理解一个或多个氢基被F、Cl、NH2、OH、苯基、O-CF3或O-C1-6烷基，特别是甲氧基取代。
关于“芳基”和“杂芳基”，在本发明含义中术语“取代的”应理解为指在一个或不同的原子上，相应环系统的一个或多个氢原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6烷基、NH-C1-6亚烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6亚烷基-OH)2、NH-芳基1、N(芳基1)2、N(C1-6烷基)芳基1、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、噻唑啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、(C1-3亚烷基)-氮杂环丁烷基、(C1-3亚烷基)-吡咯啉基、(C1-3亚烷基)-哌啶基、(C1-3亚烷基)-吗啉基、(C1-3亚烷基)-哌嗪基、(C1-3亚烷基)-噻唑啉基、(C1-3亚烷基)-氮杂环庚烷基、(C1-3亚烷基)-二氮杂环庚烷基、NO2、SH、S-C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6烷基、NHSO2C1-6烷基、NHCOC1-6烷基、CO2H、CH2SO2苯基、CO2-C1-6烷基、OCF3、CF3、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-、未被取代的C1-6烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯甲氧基、苯氧基、苯基、萘基、吡啶基、-C1-3亚烷基-芳基1、苄基、噻吩基、呋喃基单-或多取代，例如二-、三-、四-或五取代，其中芳基1代表苯基、噻唑基、噻吩基或吡啶基，其中上述取代基-除非另外说明-本身可被所述取代基取代。可用相同或不同的取代基进行芳基和杂芳基的多取代。芳基和杂芳基的优选取代基可选自-O-C1-3烷基、未被取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OH、SH、-CH2氮杂环丁烷基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吗啉基、苯基、萘基、噻唑基、噻吩基和吡啶基，特别选自F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3、OCF3和-CH2-氮杂环丁烷基。
关于“端环芳基”或“端环杂芳基”，在本发明含义中“取代的”应理解为除了上文关于“芳基”和“杂芳基”限定的可能取代基和取代模式之外，4-至7-元杂环基也是可能的取代基，其具有上文限定的含义，可任选通过C1-3环亚烷基与端环芳基或杂芳基连接。具体来讲作为取代基出现的4-至7-元杂环基可选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、噻唑啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、(C1-3亚烷基)-氮杂环丁烷基、(C1-3亚烷基)-吡咯啉基、(C1-3亚烷基)-哌啶基、(C1-3亚烷基)-吗啉基、(C1-3亚烷基)-哌嗪基、(C1-3亚烷基)-噻唑啉基、(C1-3亚烷基)-氮杂环庚烷基、(C1-3亚烷基)-二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、2，6-二甲基哌啶、(C1-3亚烷基)-2，6-二甲基哌啶、1H-吡咯-1-基、(C1-3亚烷基)-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、(C1-3亚烷基)-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、(C1-3亚烷基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基、(C1-3亚烷基)-1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基或4H-1，2，4-三唑-4-基-(C1-3亚烷基)-4H-1，2，4-三唑-4-基，各自未被取代或者任选单-或多取代，如上文限定。特别是，4-至7-元杂环基可被一起形成端环芳基或杂芳基、特别是端环苯基的两个相邻取代基取代。具体来讲，可通过这样的方式取代哌啶基，以便形成1，2，3，4-四氢喹啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
关于“3-至8-元杂环烷基”，术语“取代的”应理解为指一个或多个环成员上的氢基被F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6烷基、NH-C1-6亚烷基-OH、C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6亚烷基-OH)2、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、NO2、SH、S-C1-6烷基、S-苄基、O-C1-6烷基、OH、O-C1-6亚烷基-OH、＝O、O-苄基、C(＝O)C1-6烷基、CO2H、CO2-C1-6烷基或苄基取代。可用相同或不同的取代基进行多取代。与N环成员结合的氢可被C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或者由C1-3亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基取代，其中这些烷基、环烷基、亚烷基和芳基和杂芳基可以未被取代或者如上文限定的被取代。取代的3-至8-元杂环烷基的实例是1-甲基哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-苄基哌啶-4-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-苯基吡咯烷-3-基、1-苄基吡咯啉-3-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-苯基-氮杂环丁烷-3-基或1-苄基氮杂环丁烷-3-基。
在本文用于描述依据本发明化合物的化学结构式中，符号
Figure BPA00001426065900161
还用于描述一种或多种取代模式，其中和与具体原子结合的表达法不同，该基团不与化学结构式内的具体原子结合(例如Ra在本文代表具有由变量″a″代表的数目的取代基R)。
这可以通过参考例如上文所示的通式(III)基团中的
Figure BPA00001426065900162
解释：R27的定义提示R27可代表0-4个取代基。因此R27可以不存在，或者通式(III)代表的结构内1、2、3或4个C-或N-结合的氢原子可被基团R27定义中提供的一个取代基代替，其中每个取代基可以互相独立地选择，换言之它们可具有不同含义，且C-和/或N-结合的氢原子可被一个或多个C或N原子代替。因此R27还可代替与环结合并包含在基团Z中的氢原子。如在R27的定义中解释，两个取代基R27还可一起表示C1-3亚烷基桥或端环芳基或杂芳基(也称为稠合芳基或杂芳基或端环/稠合芳基或杂芳基)，以便通式(III)中的R27还具有例如下文显示的流程i)至iii)的含义，其中R27代表在不同C原子上或者在一个C和一个N原子上的两个取代基。流程ii)显示其中变量u代表1的情况。在流程iii)显示的情况下，u和v代表1，R27代替与氮结合的氢原子，而另一个R27代表与C原子结合的氢原子。而且，在流程ii)和iii)显示的情况下，端环芳基被上文对这些术语定义的基团取代：
本领域技术人员从这种表达法中理解如果两个邻近(相邻)基团R27形成端环芳基或杂芳基，则由端环产生的碳不再具有氢基。
如果它们形成端环芳基或杂芳基，则这同样地情况适用于取代基R4、R13、R36、R43，并且适用于基团R41、R42、R124和R125。
例如，在其中两个相邻取代基R4形成未被取代、端环芳基的情况下，出现以下流程：
在本发明正文中，式中所用符号
代表相应基团与更高级通用结构的连接。
本领域技术人员理解用于不同取代基定义的相同基团是互相独立的。
在本发明含义中，术语“生理学上可相容的盐”应理解为优选指依据本发明的化合物与无机或有机酸所成的盐，其在生理学上-特别是当用于人和/或哺乳动物时-是可相容的。合适的酸实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸和/或门冬氨酸。特别优选盐酸的盐(盐酸盐)和柠檬酸的盐(柠檬酸盐)。
在依据本发明的化合物的优选实施方案中，W1、W2和W3代表CR5；或者W1和W2代表CR5且W3代表N；或者
W1代表CR5且W2和W3代表N；或者W3代表CR5且W1和W2代表N。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是其中B代表O且R2a、R2b、R3a和R3b优选代表H；或者
B代表C(R6a)(R6b)或单键且R2a、R2b、R3a、R3b、R6a和R6b优选互相独立地代表H、F、CF3、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在依据本发明的化合物中，R1优选代表苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并唑基、苯并
Figure BPA00001426065900183
二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(二苯并噻吩基)、喹啉基、异喹啉基，对于由C1-3亚烷基结合的苯基或萘基，或者CH(苯基)2，优选苯基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基或噻吩基，特别优选苯基、萘基或苯并噻吩基(苯并噻吩基)，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同地多取代，其中取代基特别选自-O-C1-3烷基、C1-6烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OH、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基和吡啶基，其中上文提到的亚烷基各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同地多取代，其中取代基互相独立地选自-O-C1-3烷基、F、Cl、Br、CF3、-OCF3、OH、苯基、苯氧基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
基团R1特别可代表苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或者被选自甲基、甲氧基、CF3、OCF3、F和Cl的相同或不同基团单-或多取代，例如二-、三-、四-或五取代。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案中，基团R1选自4-甲基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、1，3-二氯-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、2，6-二氯-4-甲氧基苯基、2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基、2-甲基-1-萘基、2-氯-1-萘基、2-氟-1-萘基、6-甲氧基-2-萘基、2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、4-氯-2，5-二甲基苯基、2，6-二氯-3-甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4-甲基苯基；1-萘基和2-萘基；特别是4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基和2-(三氟甲基)苯基。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是那些化合物，其中在通式I中基团AcI
Figure BPA00001426065900191
选自下列基团之一
Figure BPA00001426065900201
优选选自
其中
R4代表0-4个选自H、F或C1-6烷基的取代基和/或0-4个取代基中的两个一起表示端环芳基或杂芳基；
R210代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自-O-C1-3烷基、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基，优选甲基、甲氧基、O-CF3、CF3、F、Cl和Br。
在依据本发明化合物的同样优选的实施方案中，在通式(I)中a代表1，b代表1，B代表O，R2a、R2b、R3a和R3b代表H；或者a代表1或2，b代表0，B代表单键，R2a和R2b代表H。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是其中上述通式(II)呈现以下亚结构(IIa)的那些化合物：
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是依据上文描述的通式(I)的那些化合物，其中a代表1，b代表1，B代表O，R2a、R2b、R3a和R3b优选代表H，并且通式(I)中的亚结构(B)
Figure BPA00001426065900212
呈现上文描述的亚结构(IIa)，其中所有其它残基、变量和指标可具有上文描述的含义。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是那些化合物，其中上述通式(III)呈现下列亚结构(IIIa)或(IIIb)之一：
Figure BPA00001426065900213
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是依据上文描述的通式(I)的那些化合物，其中a代表1或2，b代表0，B代表单键，R2a和R2b优选代表H，并且通式(I)中的亚结构(B)
呈现上文显示的亚结构(IIIa)或(IIIb)之一，其中所有其它残基、变量和指标可具有上文描述的含义。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是那些化合物，其中依据上文显示的式(IIa)亚结构呈现以下亚结构(IIb)：
Figure BPA00001426065900222
其中在这些依据本发明的化合物的某些实施方案中，R8代表H或C1-6烷基，在各种情况下未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代，R9a和R9b各自代表H。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是那些化合物，其中依据上文显示的式(IIIa)和(IIIb)亚结构呈现下列亚结构(IIIc)、(IIId)或(IIIe)之一：
Figure BPA00001426065900223
Figure BPA00001426065900231
在这些依据本发明化合物的某些实施方案中，s和t各自代表0。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是那些化合物，其中依据上文说明的式(IIIa)和(IIIb)亚结构可呈现上文说明的亚结构(IIIc)或(IIId)之一，并且两个取代基R27一起表示C1-3亚烷基桥，以便在亚结构(IIIc)或(IIId)中表示的环状化合物呈现双环桥接形式。在这些化合物的某些实施方案中，s和t各自是0。
依据本发明化合物的同样优选的实施方案是那些化合物，其中依据上文说明的式(IIIa)和(IIIb)亚结构呈现同样上文说明的亚结构(IIIc)或(IIIe)之一，s代表1且t代表1、2或3。在这些依据本发明的化合物的某些实施方案中，R8代表H、C1-6烷基或C3-6环烷基，各自未被取代或者被单-或多取代。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是那些化合物，其中依据上文所示的式(IIb)亚结构呈现以下亚结构(IIc)：
其中在这些化合物的某些实施方案中，s和t各自表示0。
在依据本发明的化合物的其它优选实施方案中，上文说明的式(IIIc)或(IIId)的亚结构呈现下列亚结构(IIIf)或(IIIg)之一，
Figure BPA00001426065900241
其中在这些化合物的某些实施方案中，R27代表H和/或两个取代基R27形成端环芳基或杂芳基，特别是苯并基团。
此外，依据本发明的化合物的优选实施方案是此类化合物，其中上文说明的亚结构(IIIc)或(IIId)表示下列基团A至H之一
Figure BPA00001426065900242
本领域技术人员理解，选择用于基团A至H的表示法包括这些基团所有可能的立体异构体。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是这样的化合物，其中上文说明的亚结构(IIIc)或(IIIe)代表依据式(IIIh)或(IIIi)之一的基团，
Figure BPA00001426065900243
R9a和R9b各自代表H。在这些化合物的某些实施方案中，u和v互相独立地代表0或1。特别是u和v都代表1。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是此类化合物，其中在上文说明的亚结构(IIc)中基团R16a和R16b各自代表H或者一起形成＝O；R13代表H、芳基或杂芳基和/或两个取代基R13一起形成＝O和/或两个相邻的取代基R13一起形成端环芳基或杂芳基，特别是苯并基团，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是此类化合物，其中在上文说明的式(IIIf)或(IIIg)亚结构中：
R18a代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-或多取代；由-(O)0-1-C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-或多取代；或者
R18a代表依据通式Iva的基团
Figure BPA00001426065900251
其中
i代表0或1；
j代表0或1；
h代表0或1；
E代表N或CH；前提是如果i代表1且j代表0，则E代表CH，
G代表CR37aR37b或NR38；
其中R37a和R37b互相独立地代表H、F或C1-6烷基；
R38代表H；C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基，特别是吡啶-4-基；和
R18b代表H；OH；C1-6烷基；苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、咪唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-或多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、咪唑基或三唑基、O-苯基或O-吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基-NH(C＝O)桥接的苯基、吡啶基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基，或代表C1-6烷基；由(C＝O)0-1结合的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或咪唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
或者R19代表通式(VIIIa)基团
Figure BPA00001426065900261
其中
w代表0或1；
n代表0或1；
m代表0或1；
M代表CH或N，前提是如果w代表0，则M代表CH；
L代表CR44aR44b或NR45；
其中R44a和R44b互相独立地代表H、F或C1-6烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R45代表H；C1-6烷基、C3-6烷基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
依据本发明化合物的进一步优选的实施方案是此类化合物，其中上文说明的依据式(IIIc)或(IIId)的亚结构表示下列基团A至H之一：
R18a代表H；C1-6烷基、C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由-(O)0-1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H；OH；C1-6烷基；苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是此类化合物，其中在上文说明的依据式(IIIh)或(IIIi)的亚结构中：
R18a代表H；C1-6烷基、C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由-(O)0/1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H；OH；C1-6烷基；苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是这样的化合物，其中上文显示的依据式IIc的亚结构可呈现下列亚结构SP中之一：
Figure BPA00001426065900281
Figure BPA00001426065900291
其中
R13代表H或苯基，未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；和/或两个取代基R13一起形成＝O
和/或两个相邻的取代基R13一起形成端环芳基或杂芳基，特别是苯并基团，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代，
R15代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、苯基、吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R16a代表H、C1-6烷基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18a代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由-(O)0/1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H；OH；C1-6烷基；苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R120代表H；F；Cl；OH；OCH3、O-CF3、C1-6烷基；CF3、苯基，未被取代或者被单-或多取代；
R126代表H；C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基或吡啶基；由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是这样的化合物，其中下文显示在上文显示的通式I中的亚结构(B)
Figure BPA00001426065900311
选自
Figure BPA00001426065900321
Figure BPA00001426065900331
其中
h＝0或1；
g＝0或1；
m＝0或1；
n＝0或1；
o＝0、1、2或3；
r＝1、2或3，特别是1或2；
s＝0或1；
t＝0、1、2或3，特别是0、1或2，前提是如果s代表0，则t同样代表0；
M1、M2和M3可互相独立地代表N或CH，其中M1、M2和M3中的一个变量代表N且另外两个代表CH；
R8代表H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19选自H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R34和R35优选互相独立地是甲基或乙基或者与它们连接的N-原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R38代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基；
R39选自H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；和
R45代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基；
R190表示0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F、Cl、O-CF3、CF3或CN；和
R271代表H，R272代表C1-4烷基、C3-6环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基，或者R271与R272一起形成4-至7-元杂环基，所述杂环基可被0-2个选自F、Cl、O-CF3、-CF3或CN的取代基取代；或者2个相邻的取代基可一起形成端环芳基或杂芳基，优选端环苯基。
依据本发明的化合物的其它同样优选的实施方案是那些化合物，其中在具有通式I的亚结构(B)中
Figure BPA00001426065900351
s代表1；
t代表0、1或2；
R8代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基或者由C1-3亚烷基结合的C3-8环烷基；
A代表N或CH，前提是如果t代表0，则A代表CH，和
R10和R11，包括与它们结合的A在内，表示5-或6-元环烷基或杂环烷基，与其形成端环的是5-或6-元芳基或杂芳基，
其中5-或6-元、端环芳基或杂芳基被(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或4-至7-元、含N杂环基取代，其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、4-至7-元杂环基和与这些基团结合的C1-3亚烷基可未被取代、被单-取代或被相同或不同取代基多取代。
这里取代基选自上文关于各术语限定的相同基团。
在依据本发明的化合物的同样优选的实施方案中，具有通式I的亚结构B表示依据通式B.50.的基团：
Figure BPA00001426065900361
其中
R8代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或由C1-3亚烷基结合的环丙基，优选H、甲基或环丙基；其中在所有这些基团中，至少一个C-结合的H原子可被F原子取代；
u和v各自互相独立地代表0、1或2，其中u+v大于0且u+v最大是3；u和v优选同时代表1；
Λ代表CH2或O，前提是如果Λ代表O，则u代表1；
∏1和∏2互相独立地代表CH或N，∏1和∏2优选都代表CH或者都代表N；
α代表0、1、2或3，优选1；及Rx和Ry，每次出现时互相独立地代表H、C1-6烷基，优选甲基、F或CF3；Rx和Ry优选各自为H；
T代表N(R271)(R272)，其中R271代表H和R272代表C1-4烷基、C3-6环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基；或者
T代表选自下列的杂环基：
Figure BPA00001426065900362
其中R274代表0至2个取代基，互相独立地选自F、甲基、乙基、CF3和-CH2-CF3，且优选不存在；或者其中两个相邻的取代基R274一起形成端环芳基或杂芳基，优选苯基，或者两个取代基R274一起形成C1-3亚烷基桥以便杂环基呈现双环桥接形式，和
R275表示选自C1-4烷基、C3-6环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基的基团，R275优选代表H或甲基；和
R276代表F、Cl、甲基或CF3。
这里基团-(CRxRy)α-T优选与∏1和∏2之间的位置结合。
在依据本发明的化合物的优选实施方案中，由通式B.50.表示的亚结构选自：
Figure BPA00001426065900371
其中R8代表H、C1-6烷基、环丙基或由C1-3亚烷基结合的环丙基，优选H或甲基，并且所有这些基团可根据上文给出的定义被取代。
依据本发明的化合物的其它优选实施方案是这样的化合物，其中下文显示在上文显示的通式I中的亚结构(B)
选自
Figure BPA00001426065900381
其中所有基团和指标(indices)可设想具有上文关于依据本发明的化合物及其优选实施方案给出的含义，其中优选此类化合物，其中：
c、d、e和f互相独立地代表0或1；
u和v互相独立地代表0或1；
t代表0、1、2或3，优选0、1或2；
R8代表H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R9a和R9b互相独立地代表H；F；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；特别是H、F、C3-6环烷基、苯基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基或苯基；
R12、R13和R27互相独立地代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；优选F或C1-6烷基，或者不存在，
R18a代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；或者由-(O)0-1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶基，特别是O-吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H；OH；C1-6烷基；苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；和
R19代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；或者
R19代表依据通式(VIIIa)的基团
Figure BPA00001426065900391
其中
w代表0或1；
n代表0或1；
m代表0或1；
M代表CH或N，前提是如果w代表0，则M代表CH；
L代表CR44aR44b、NR45或O；
其中R44a和R44b互相独立地代表H、F或C1-6烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R45代表H；C1-6烷基、C3-6烷基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
在依据本发明的化合物的进一步优选的实施方案中，具有通式I的亚结构AcII
选自：
Figure BPA00001426065900402
其中各个基团、变量和指标可具有上文给出的含义。
在依据本发明的化合物的同样优选的实施方案中，亚结构Ac.II.选自结构Ac.II.a-d中之一，特别是Ac.II.c或Ac.II.d，亚结构B选自结构B.1至B.49之一。
在依据本发明化合物的进一步、同样优选的实施方案中，亚结构Ac.II选自结构Ac.II.e.和Ac.II.f.之一，特别是Ac.II.e.，并且亚结构B是依据通式B.50.的结构，特别是B.50.1至B.50.3。
依据本发明化合物的进一步优选的实施方案是依据下列式C.1.至C.16.中之一的那些：
Figure BPA00001426065900411
Figure BPA00001426065900421
其中在式C.1.至C.16.中各基团、变量和指标可具有上文关于依据本发明的化合物及其优选实施方案描述的含义。
在本发明化合物进一步优选的实施方案中化合物由通式C.9.表示
Figure BPA00001426065900431
其中
R1代表选自4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、2，6-二氯-4-甲基苯基、2-甲基-1-萘基、2-氯-1-萘基、2-氟-1-萘基和2-(三氟甲基)-1-萘基的基团；
R4是H；和
通式B1代表的部分
Figure BPA00001426065900432
代表
Figure BPA00001426065900433
其中
c、d、e和f互相独立地代表0或1，优选c+d+e+f的总数等于或大于1，优选等于或大于2；
o代表0或1；
n和m互相独立地选自0、1或2；
M1、M2和M3可互相独立地代表N或CH，其中M1、M2和M3中的一个变量代表N且另外两个代表CH；并且其中优选M1是N且M2和M3是CH；
R8代表H、Me、环丙基、异丙基或CH2CF3；
R19代表H；取代或未被取代的C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基；优选吡啶基，特别是4-吡啶基，或苯基，优选被1或2个互相独立地选自F或Cl的取代基取代；
R27代表H或者两个取代基一起形成C1-3-亚烷基桥，以便与取代基R27结合的哌啶基形成双环基团；
R34和R35优选互相独立地是甲基或乙基或者它们与它们连接的N-原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；和
R45代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基，优选4-吡啶基。
在依据本发明化合物的进一步优选的实施方案中，化合物由通式D.1.或D.2.表示
其中
a代表1，
u代表0或1，其中如果Λ是O则u代表1；
v代表0或1：
α代表1或2；
Λ代表CH2或O；
R1选自1-萘基、2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、4-氯-2，5-二甲基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基或者苯基，互相独立地在2，3-或3，4-位被甲基、氯代基或三氟甲基取代；
R4代表H；
R8代表H、C1-6烷基、环丙基或由C1-3亚烷基结合的环丙基，优选H或甲基；和
R300和R301与它们结合的N-原子一起形成取代或未被取代的4-至7-元杂环基，优选哌啶基，或者R300和R301互相独立地代表H或者取代或未被取代的C1-6烷基或C3-6-环烷基，优选R300和R301互相独立地选自H、Me、Et、叔丁基、环丙基、CH2CF3，或者R300和R301与它们结合的N-原子一起形成取代或未被取代的选自哌啶基、N-(C1-6-烷基)哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基的杂环基；和
R303选自H、F和CF3。
在本发明化合物进一步优选的实施方案中它们选自：
1 2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
2 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
3 1-(7-环丙基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酮；
4 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
5 1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮；
6 2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙酮；
7 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-N-甲基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)乙酰胺；
8 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺；
9 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺；
10 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酮；
11 1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮；
12 N-甲基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酰胺；
13 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙酮；
14 2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
15 2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酮；
16 2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-N-甲基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)乙酰胺；
17 N-(3，3-二甲基哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺；
18 2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
19 2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
20 2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
21 1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮
22 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
23 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-((1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
24 2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
25 2-(2-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
26 2-(2-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
27 2-(2-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
28 2-(2-(2，3-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
29 N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
30 N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
31 N-(6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
32 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-[1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基]-乙酰胺
33 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-[1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
34 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-(4-吡啶-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
35 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-[4-(吡啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
36 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-(1-吡啶-4-基-哌啶-4-基)-乙酰胺
37 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-吡咯烷-1-基]-乙酮
38 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-(3-吡啶-4-基氧基-吡咯烷-1-基)-乙酮
39 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-甲基-N-(1-吡啶-4-基-哌啶-4-基)-乙酰胺
40 2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-[4-(3-甲基-3，6-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)-哌啶-1-基]-乙酮
41 N-[2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
42 N-[(1R)-6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
43 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
44 N-[(1R)-6-[(4-氟-哌啶-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
45 2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(1R)-6-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
46 N-[(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)-甲基]-苯基]-乙基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
47 2-(2-(3-氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
48 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(5-(哌啶-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺
49 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
50 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
51 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
52 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
53 N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
54 N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
55 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
56 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
57 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
58 N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
59 N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
60 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
61 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
62 N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
63 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
64 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
65 N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
66 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
67 N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
68 N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
69 N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
70 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
71 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
72 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
73 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
74 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
75 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
76 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
77 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
78 N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
79 2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
80 N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
81 N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
82 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
83 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
84 N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
85 2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
86 N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
87 N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
88 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
89 N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
90 N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
91 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
92 N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
93 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
94 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
95 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
96 N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
97 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
98 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
99 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
100 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
101 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
102 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
103 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
104 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
105 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
106 N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
107 N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
108 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
109 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
110 N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
111 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
112 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
113 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
114 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
115 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
116 N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
117 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
118 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
119 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
120 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
121 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
122 N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
123 2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
124 N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
125 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
126 N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
127 N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
128 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
129 2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
130 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
131 N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
132 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
133 N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
134 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
135 N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
136 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
137 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
138 2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
139 N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
140 N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
141 1-(4-羟基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
142 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺
143 N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
144 1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
145 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
146 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮
147 1-[4-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
148 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
149 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
150 2-[4-[2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
151 N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
152 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
153 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
154 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺
155 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
156 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
157 N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
158 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
159 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
160 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-乙酮
161 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
162 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
163 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
164 2-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
165 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮
166 N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
167 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基)-乙酮
168 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
169 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
170 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
171 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
172 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
173 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮
174 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
175 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮
176 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
177 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
178 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基]-乙酮
179 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
180 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
181 2-[4-[2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
182 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-乙酰胺
183 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
184 N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
185 N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
186 1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
187 1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
188 1-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
189 1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
190 1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
191 2-[4-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
192 N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
193 2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
194 2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
195 2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
196 2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
197 2-[4-[2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
198 N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
199 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
200 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
201 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
202 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
203 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
204 2-[4-[2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
205 N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
206 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
207 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-乙酰胺
208 1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
209 1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
210 1-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
211 1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
212 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺
213 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(哌啶-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
214 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
215 1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
216 1-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
217 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
218 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-乙酰胺
219 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
220 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-乙酮
221 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
222 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺
223 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
224 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
225 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酮
226 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
227 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮
228 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
229 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
230 2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
231 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
232 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(对甲苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
233 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
234 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(2-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
235 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基]-乙酰胺
236 2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
237 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
238 1-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
239 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
240 1-[4-[(4-氯苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
241 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(对甲苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
242 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
243 1-[4-[(2-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
244 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
245 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
246 1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
247 3-[4-[2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-丙腈
248 N-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
249 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(4-氯苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
250 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
251 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
252 1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
253 3-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-丙腈
254 N-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基]-2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
255 1-[2-(4-二甲基氨基苯基)-氮杂环庚烷-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
256 2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基)-乙酰胺
257 1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
258 1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
259 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基)-乙酰胺
260 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
261 2-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈
262 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
263 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
264 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
265 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
266 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
267 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
268 2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
269 2-[4-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈
270 2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(4-二甲基氨基苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
所述化合物任选采用单一对映体或单一非对映体形式，外消旋体、对映体、非对映体、对映体或非对映体混合物，各自采用其碱和/或生理学上可相容的盐形式，特别是盐酸盐。
在本发明的以下解释、特别是实施例的描述中保留上文所用的依据本发明化合物的各实施方案的编号。
根据本发明的一个方面，依据本发明的化合物优选对人B1R受体或大鼠B1R受体具有拮抗作用。在本发明的优选实施方案中，依据本发明的化合物对人B1R受体(hB1R)和大鼠B1R受体(rB1R)都具有拮抗作用。
在本发明的优选实施方案中，依据本发明的化合物在10μM浓度FLIPR测定中对人B1R受体和/或对大鼠B1R受体表现出至少15％、25％、50％、70％、80％或90％抑制。最特别优选在10μM浓度对人B1R受体和对大鼠B1R受体表现出至少70％、特别是至少80％且特别优选至少90％抑制的化合物。
使用荧光成像读板仪(FLIPR)，用异位表达细胞系(CHO K1细胞)并在Ca2+-敏感性染料(Fluo-4)的帮助下，可将物质对人和大鼠物种缓激肽1受体(B1R)的激动或拮抗作用定量。％活化的数值以加入Lys-Des-Arg9缓激肽(0.5nM)或Des-Arg9缓激肽(100nM)后的Ca2+信号为基础。拮抗剂导致在给予激动剂后出现Ca2+内流的抑制。标明与可获得的最大抑制相比的％抑制。
依据本发明的物质优选作用于例如与各种疾病相关的B1R，以便它们适合作为药物中的药学活性成分。本发明因此还提供包含至少一种依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪、任选与合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其它活性成分一起的药物。
依据本发明的药物优选适合对抗疼痛，特别是选自急性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛的疼痛；或者治疗偏头痛、糖尿病、呼吸道疾病、炎性肠病、神经疾病、脓毒性休克、再灌注综合征、肥胖症，和作为血管生成抑制剂。
除了至少一种依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪之外，依据本发明的药物任选包含合适的添加剂和/或辅助物质，包括载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，且可以采用注射液、滴剂或液汁(juices)形式作为液体剂型给药，采用粒剂、片剂、小粒、贴剂、胶囊剂、硬膏剂/喷射硬膏剂或气雾剂形式作为半固体剂型给药。对于将使用的辅助物质等及其量的选择取决于药物是否将通过口服、经口、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻腔、口腔、直肠或表面方式例如皮肤、粘膜或眼部给药。采用片剂、锭剂、胶囊剂、粒剂、滴剂、液汁和糖浆剂形式的制剂适合口服给药；溶液、混悬液、很容易重新配制的干燥制剂和喷雾剂适合胃肠外、局部和吸入给药。采用溶解形式或硬膏剂形式，任选加入皮肤渗透促进剂，在贮库型制剂中的依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪是用于经皮给药的合适制剂。适合口服或经皮给药的制剂形式可基于延迟释放来递送依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪。依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪还可用于胃肠外长效贮库形式，例如植入物或植入泵。原则上可将本领域技术人员已知的其它附加活性成分加入本发明的药物中。
待给予患者的活性成分的量根据患者体重、给药类型、适应症和疾病的严重程度而变化。常规给予0.00005-50mg/kg，优选0.01-5mg/kg的至少一种依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪。药物的优选形式包含呈纯的非对映体和/或对映体、呈外消旋体或呈非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪。
B1R特别涉及疼痛机制。因此，依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪可用于制备用于治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经或慢性疼痛的药物。
本发明因此还提供依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪制备用于治疗疼痛、特别是急性、内脏、神经或慢性疼痛的药物的用途。本发明的具体实施方案是至少一种依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪制备用于治疗炎性疼痛的药物的用途。
本发明还提供依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病；呼吸道疾病，例如支气管哮喘、变态反应、COPD/慢性阻塞性肺病或囊性纤维化；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎或CD/克罗恩病；神经疾病，例如多发性硬化或神经退行性变；皮肤炎症，例如特应性皮炎、银屑病或细菌感染；风湿性疾病，例如类风湿性关节炎或骨关节炎；脓毒性休克；再灌注综合征，例如在心脏病发作或中风后；肥胖症；和作为血管生成抑制剂。
在上述用途之一中，可优选将使用的磺酰化四氢吡咯并吡嗪采用纯的非对映体和/或对映体、外消旋体或者非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式。
本发明还提供通过给予治疗活性剂量的依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪或依据本发明的药物，治疗需要治疗的非人哺乳动物或人，特别是上述适应症之一的方法。
本发明还提供制备依据本发明的磺酰化四氢吡咯并吡嗪的方法，具体来讲如以下说明书、实施例和权利要求书中所述。依据本发明的方法在流程1中表示。
Figure BPA00001426065900701
流程1
在有机溶剂中，在至少一种脱水剂和任选的有机碱的存在下，使游离胺(A)与羧酸(S)在酰胺形成中反应以形成依据本发明的化合物(P)。
在HOAt或HOBt的存在下，例如硫酸钠或硫酸镁、氧化磷(phosphorus oxide)或试剂例如CDI、DCC(任选聚合物结合的)、TBTU、EDCI、PyBOP或PFPTFA也可用作脱水剂。三乙胺、DIPEA或吡啶可用作例如有机碱，THF、二氯甲烷、乙醚、二
Figure BPA00001426065900711
烷、DMF或乙腈用作有机溶剂。在酰胺形成步骤中温度优选在0至50℃之间。
下文通过通用合成方法和通过选择的实施例描述本发明。这些描述用于进一步讲清楚本发明，且不应理解为具有限制作用。
缩写
Figure BPA00001426065900721
酸结构单元的通用合成
方法A
Figure BPA00001426065900722
方法A
用丙二酸单酯酰化(1)可用碱和任选的偶合剂在溶剂如甲醇、DMF或DCM中进行。例如甲醇钠、TEA、DIPEA或N-甲基吗啉可用作碱。例如EDCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或五氟苯基二苯基亚膦酸酯(phosphinate)适合作为偶合剂。反应时间可在1小时至3天之间变化。
相应的丙二酸单酯氯化物还可用于代替相应的丙二酸酯。
接着通过在溶剂例如苯、甲苯、乙醇或水中或者用聚磷酸作为溶剂与POCl3反应进行向环状亚胺的环化(2)。
环状亚胺的还原(3)可用还原剂如NaBH4在溶剂如乙醇、甲醇或水中进行，或者通过氢解用催化剂如Pd/BaSO4在溶剂如乙醇中进行。
任选在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、DIPEA、TEA、吡啶、二乙胺或DBU的存在下，优选在有机溶剂如乙腈、DCM或THF中，使所得胺通过磺酰化(4)与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl，Br，OPFP)反应，以形成磺酰化化合物。
在有机溶剂如甲醇、二
Figure BPA00001426065900731
烷、DCM、THF、乙醚或这些溶剂的共混物中，用有机酸如三氟乙酸或水性无机酸如盐酸或者用水性无机碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，将酯裂解(5)转化为必需的酸结构单元。
方法B
Figure BPA00001426065900732
方法B：途径A和途径B
可用碱和任选的偶合剂在溶剂如甲醇、DMF或DCM中，用草酸单酯进行酰化(AB1)。例如甲醇钠、TEA、DIPEA或N-甲基吗啉可用作碱。例如EDCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或五氟苯基二苯基亚膦酸酯适合作为偶合剂。反应时间可在1小时至3天之间变化。
相应的草酸单酯氯化物还可代替相应的草酸酯使用。
接着在溶剂如苯、甲苯、乙醇或水中或者用聚磷酸作为溶剂，通过与POCl3反应进行向环状亚胺的环化(AB2)。
途径A
可用还原剂如氢化铝锂在溶剂如乙醚或THF中进行环状亚胺的还原(A1)。例如，用多相催化剂如Pd在溶剂如乙醇中氢解也是可行的。
任选在有机或无机碱如碳酸钾、碳酸氢钠、DIPEA、TEA、吡啶、二乙胺或DBU的存在下，优选在有机溶剂如乙腈、DCM或THF中，使所得氨基醇通过磺酰化(A2)与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl，Br，OPFP)反应，以形成磺酰化化合物。
用有机溶剂如甲苯、苯、DCM或二甲苯以及这些溶剂的共混物，和无机碱如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾在相转移反应中，或者在有机或无机碱的存在下，常规无机碱是金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、锂或钠碱(如二异丙基氨化锂、丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠)或金属氢化物(如氢化钾、氢化锂、氢化钠)，常规有机碱是DIPEA、TEA，在有机溶剂如DCM、THF或乙醚中，用叔丁基氯化铵或溴化铵或四丁基硫酸氢铵使磺酰化氨基醇与卤化酯衍生物在酰化反应(AB3)中转化为酯。用有机酸如三氟乙酸或水性无机酸如盐酸或者用水性无机碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，在有机溶剂如甲醇、二
Figure BPA00001426065900741
烷、DCM、THF、乙醚或这些溶剂的共混物中，使获得的这些酯在酯裂解(AB4)中转化为必需的酸结构单元。
途径B
可用还原剂如NaBH4在溶剂如乙醇、甲醇或水中进行环状亚胺的还原(B1)。例如，用催化剂如Pd/BaSO4在溶剂如乙醇中氢解也是可能的。
任选在有机或无机碱如碳酸钾、碳酸氢钠、DIPEA、TEA、吡啶、二乙胺或DBU的存在下，优选在有机溶剂如乙腈、DCM或THF中，使所得胺通过磺酰化(B2)与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl，Br，OPFP)反应，以形成磺酰化化合物。
可用还原剂如氢化铝锂在溶剂如乙醚或THF中进行酯的还原(B3)。
以途径A描述的类似方式，使磺酰化氨基醇在酰化反应(AB3)中，然后在酯裂解(AB4)中转化为必需的酸结构单元。
磺酰氯的合成
4-甲氧基-2，6-二甲基苯(benzol)-1-磺酰氯
Figure BPA00001426065900751
使3，5-二甲基茴香醚(102.5g，753mmol)在DCM(1000ml)溶液冷却至0℃。将氯磺酸(251ml，3763mmol)的DCM(250ml)溶液滴加入该溶液内。10分钟反应时间后，将反应溶液倒入冰浴(1000ml)内，分离各相，用DCM(250ml)再提取1次。将合并的有机相用水(1000ml)和饱和氯化钠溶液(1000ml)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。将产物用硅胶柱层析(庚烷/DCM 5∶1)纯化。
收率：63.5g，36％
6-甲氧基萘-2-磺酰氯
Figure BPA00001426065900752
1.将氢氧化钠(0.7g)加入6-羟基萘-2-磺酸钠(9mmol)的水(20ml)溶液内。在50-55℃用1小时向该溶液内加入硫酸二甲酯(1.1eq.)，接着加入氯化钠(3.3g)。将形成的固体滤出，用饱和NaCl溶液和甲苯洗涤并干燥。
收率：75％
2.在N2下将亚硫酰氯(0.25ml)加入6-甲氧基萘-2-磺酸盐(2mmol)在无水DMF(1ml)中的冷却溶液内。在0℃将反应混合物搅拌3小时。将冰水(20ml)加入混合物内，将固体滤出，用冰水洗涤。使固体吸收在DCM(25ml)中，将溶液用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。
收率：75％
用于实施例的酸结构单元的合成
在表1中列出的酸结构单元用于合成实施例化合物。
Figure BPA00001426065900761
Figure BPA00001426065900771
Figure BPA00001426065900781
表1
酸S1：2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸和
酸S6：2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸
Figure BPA00001426065900791
1.将2，5-二甲氧基四氢呋喃(126.7ml，0.98mol)和N-乙酰基乙二胺(100g，0.98mol)在乙酸(600ml)中的混合物回流2小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩至小体积。将残留物吸收在DCM中，再次浓缩至小体积。用柱层析(硅胶，DCM/MeOH，95∶5)进行纯化。
2.使N-(2-氨基乙基)乙酰胺(79.79g，0.52mol)在水性KOH(10％，1200ml)中的混悬液回流。冷却至室温后用DCM(2×800ml)提取水溶液。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。
3.使2-(1H-吡咯-1-基)乙胺(1.17g，10.6mmol)溶于DCM(30ml)中，与丙二酸单乙酯(1.51ml，12.8mmol)、HOAt(1.45g，10.6mmol)和EDCI(3.05g，15.9mmol)混合。将反应溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，99∶1)纯化。
4.将聚磷酸(15ml)加入丙二酰胺(1.58g，7.1mmol)中。将反应批料加热至90℃。在5小时反应时间后将热溶液倒入冰水内，小心地用固体NaHCO3碱化。用DCM(30ml)提取水相2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。用柱层析(硅胶，DCM/MeOH，99∶1)纯化。
5.使亚胺(220mg，1.11mmol)溶于乙醇(4ml)中。加入Pd/C(114mg，0.11mmol)，在室温和2巴H2压力下将混合物氢化过夜。然后用硅藻土过滤分离催化剂，将滤液减压浓缩至干。产物无需进一步纯化即使用。
6.使胺(231mg，max.1.11mmol)溶于DCM(5ml)中。然后先滴加TEA(0.31ml，2.22mmol)，接着滴加溶于DCM(2ml)中的相应的磺酰氯(338mg，1.44mmol)。将反应批料在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。用柱层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，3∶1)进行纯化。
7.在室温下将磺酰胺(81mg，0.2mmol)、甲醇(0.4ml)、THF(0.4ml)和NaOH水溶液(4M，0.5ml，2.0mmol)的混合物搅拌3小时。用旋转蒸发器除去有机溶剂。将所得混悬液在0℃用KHSO4水溶液(0.5M)酸化。加入DCM(15ml)，分离各相，用旋转蒸发器除去溶剂。产物无需进一步纯化即使用。
酸S2：2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸，酸S7：2-(2-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸，酸S8：2-(2-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸和酸S12：2-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸
Figure BPA00001426065900802
1.使胺(1.11mmol)溶于DCM(6ml)中。然后先滴加TEA(0.38ml，2.76mmol)，接着滴加溶于DCM(2ml)中的磺酰氯(1.11mmol)。将反应批料在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。用柱层析(硅胶)纯化。
2.以关于酸S1描述的方式进行酯裂解。
酸S3：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酸
Figure BPA00001426065900812
1.方法A：在0℃将TEA(2eq.)滴加入2-(1H-吡咯-1-基)乙胺(16g，145mmol)在DCM(400ml)中的溶液内，加入乙基草酰氯(1.11eq.)。在室温下将混合物搅拌5小时，真空浓缩至小体积，无需进一步纯化即用于下一步。
方法B：在室温下向胺(9.0g，68.18mmol，1.0eq.)在DCM(250ml)中的溶液内加入HOAt(9.2g，68.18mmol，1.0eq.)、EDCI(19.5g，102.27mmol，1.5eq.)和DIPEA(29ml，170mmol，2.5eq.)，然后搅拌30分钟。将在DCM(50ml)中的丙二酸单乙酯(11.2g，102.27mmol，1.5eq.)加入反应混合物内。在室温下将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物用DCM(250ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(150ml)猝灭，分离有机层。将有机层用饱和NaHCO3溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，真空干燥以得到固体残留物，将其经柱层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的酰胺。
收率：51％(7.7g，34.4mmol)
2.方法A：将2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯与聚磷酸(7eq.)在90℃加热4小时，然后冷却至室温。将饱和NaHCO3溶液加入混合物内，用DCM提取。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩至小体积，经柱层析(硅胶)纯化。
收率：16％
方法B：将2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(7g，33.3mmol，1.0eq.)装在圆底烧瓶内，用冰浴冷却。将预冷TFA(70ml)缓慢地加入混合物中，将其在室温下搅拌18小时。高真空蒸发TFA，使残留物吸收在DCM中。将所得混合物与碳酸氢钠饱和水溶液搅拌直至pH变为中性。分离有机层，用DCM(3×150ml)提取水层。将合并的有机部分用水(2×80ml)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗产物。将其用柱层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到纯的标题化合物，为棕色油状物。
收率：62％
3.在0℃将LAH(2eq.)在THF(4ml)中的混悬液滴加入3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-羧酸乙酯(0.52mmol，1eq.)在THF(1ml)中的溶液内，将混合物搅拌1小时。加入饱和Na2SO4溶液，过滤混合物。除去溶剂，将反应混合物吸收在乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)和浓缩至小体积。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
4.在0℃将4-甲氧基-2，6-二甲基苯-1-磺酰氯(1.1eq.)在DCM(1ml)中的溶液缓慢加入(1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲醇(1eq.)和TEA(2eq.)在DCM中的溶液内，将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩至小体积，经柱层析(硅胶)纯化。
收率：24％
5.方法A：将溴乙酸叔丁酯(4.5eq.)和35％KOH水溶液加入(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲醇(1eq.)和TBACl(1eq.)在甲苯(1.5ml)中的溶液内，将混合物在室温下搅拌过夜。分离各相，将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩至小体积。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
方法B：向NaH(5.48g，22.84mmol，2.0eq.)在THF(50ml)中的冷却(0℃)混悬液内滴加(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲醇(4g，11.42mmol，1.0eq.)在THF(50ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃将溴乙酸乙酯(1.52ml，13.70mmol，1.2eq.)在THF(50ml)中的溶液滴加入反应混合物内，将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵溶液(50ml)猝灭，用硅藻土床过滤。减压浓缩滤液以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物，为白色固体。
收率：64％(3.2g，7.34mmol)
6.方法A：在室温下将KOH(2eq.)加入2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酸乙酯(1eq.)在MeOH中的溶液内，将混合物搅拌3小时。使反应混合物浓缩至小体积，将残留物吸收在水中，用乙酸乙酯洗涤。将水相酸化至pH 3-4，用乙酸乙酯提取。将有机相用水和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，浓缩至小体积，无需进一步纯化即用于下一步。
方法B：使2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酸乙酯(4.58mmol，1eq.)溶于乙醇(27ml)和水(6ml)中，加入氢氧化钾(1M在水中，2eq.)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。真空除去乙醇，使残留物吸收在水和乙醚(各20ml)中。将水相用1M HCl(aq)调节至pH 3，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩，得到所需化合物。
收率：1.89g(＞99％)
酸S4：2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酸和
酸S5：2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酸
1.使甲醇(45ml)和水(5ml)的混合物冷却至0℃并加入亚胺(2.35g，12.23mmol)内。用10分钟分批加入NaBH4(555mg，14.67mmol)。将反应溶液在0℃搅拌1小时。减压除去大多数有机溶剂。加入NH3溶液(10％，200ml)和DCM(200ml)，接着加入饱和NaCl溶液(150ml)以改善相分离。分离各相，用DCM(各200ml)再提取水相2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩至小体积。将所得粗产物在同一天用于下一步。
2.在N2气氛下进行反应。使胺(0.84g，4.32mmol)溶于DCM(10ml)中。加入TEA(1.22ml，8.65mmol)，使反应批料冷却至0℃。加入磺酰氯(5.19mmol)，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。用柱层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，3∶1)纯化。
3.在N2气氛下进行反应。将LiBH4溶液(2M在THF中，2ml，4mmol)加入酯(0.82g，2.038mmol)在无水THF(50ml)中的溶液内，将混合物在室温下搅拌过夜。加入Na2SO4·10H2O直至不再看到气体放出。将反应混合物在室温下搅拌1天，然后用Na2SO4过滤。用THF(约50ml)洗涤残留物。将合并的有机相浓缩至小体积，粗产物无需进一步纯化即使用。
4.将NaOH水溶液(35％，50ml)和溴乙酸叔丁酯(1.62ml，11.11mmol)先后加入醇(0.79g，max.2.01mmol)和n-Bu4NCl(0.122g，0.439mmol)在DCM(50ml)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用DCM(50ml)稀释。将有机相先用水(3×50ml)洗涤，然后用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩至小体积，并经柱层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化。
5.使叔丁酯(440mg，0.93mmol)溶于甲醇(9ml)、THF(4ml)和水(1ml)中。加入NaOH(371mg，9.28mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。接着在旋转蒸发器中除去大多数有机溶剂。加入冰(100ml)和DCM(50ml)，然后将KHSO4水溶液(0.5M，50ml)加入混合物内。分离各相，用DCM再提取水相1次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩至小体积。所得粗产物无需进一步纯化即使用。
Figure BPA00001426065900861
酸S10：2-(2-(2，3-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸
Figure BPA00001426065900862
1.使胺(2.4mmol)溶于THF(30ml)中。加入NaHCO3(6.0mmol)，接着加入在THF(2ml)中的磺酰氯(2.88mmol)。将反应物在25℃搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发至干，用硅胶柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到磺酰胺。
2.将磺酰胺(1.2mmol)、MeOH(2.7ml)、THF(5.5ml)和LiOH水溶液(1.8mmol在2ml水中)的混合物在25℃搅拌3小时。减压除去有机溶剂。将所得混悬液用1M HCl水溶液酸化，同时在0℃冷却。加入DCM(20ml)。将反应混合物用DCM(3×20ml)提取，减压蒸发至干，得到羧酸(S10)，无需进一步纯化即用于下一步。
酸S11：2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸
1.使胺(3.36mmol)溶于THF(5ml)中。加入TEA(5.05mmol)，接着加入磺酰氯(4.03mmol)。将反应物在25℃搅拌16小时。将溶剂减压蒸发至干，用硅胶柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到磺酰胺。
2.以关于酸S1描述的方式进行酯裂解。
Figure BPA00001426065900872
酸S13：2-(2-(3-氯-4-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸
Figure BPA00001426065900873
1.在0℃、氮气下，将TEA(8.4ml，0.06mol)加入胺(5g，0.0240mol)的DCM(5ml/mmol)溶液内，接着缓慢加入芳基磺酰氯(6.4g，0.029mol)。将反应混合物在25℃搅拌18小时，用DCM(20ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)、水(10ml)洗涤，将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发至干。用15-25％乙酸乙酯/己烷在硅胶(100-200目)上纯化粗材料。
2.将芳基磺酰胺(1g，0025mol)吸收在THF/MeOH/H2O复合溶液(5∶3∶1；～4ml/mmol)中，在冰浴上冷却至0℃。分批加入氢氧化锂一水合物(0.18g，0.0045)，将反应混合物在25℃搅拌3-7小时。蒸发溶剂，将残留物吸收在水中，用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将有机层保留在一边，将水层用2N HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，用Na2SO4干燥，减压蒸发至干。用DCM在甲醇中在硅胶(100-200目)上纯化粗制酸，得到纯化合物。
胺结构单元的合成
在表2列出的胺结构单元用于合成实施例化合物。
Figure BPA00001426065900882
Figure BPA00001426065900891
Figure BPA00001426065900901
Figure BPA00001426065900911
Figure BPA00001426065900931
Figure BPA00001426065900941
Figure BPA00001426065900961
Figure BPA00001426065900971
Figure BPA00001426065900981
表2
2-环丙基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷A2的合成
Figure BPA00001426065900991
1.将NaCNBH3(654mg，10.4mmol)加入2-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(450mg，2.08mmol)、乙酸(1.19ml，20.8mmol)、分子筛(
Figure BPA00001426065900992
珠)和(1-乙基环丙基氧基)三甲基甲硅烷(2.09ml，10.4mmol)在MeOH(45ml)中的溶液内，然后使混合物回流。4小时后使反应批料冷却至室温并过滤。用MeOH(50ml)洗涤残留物，将合并的有机相浓缩至干。将残留物吸收在水(5ml)和NaOH溶液(2M，10ml)中，用DCM(2×40ml)提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干。粗产物无需进一步纯化即使用。
收率：440mg，82％
2.用N2将苯甲胺(440mg，1.72mmol)在无水EtOH(10ml)中的溶液充气10分钟。然后加入Pd(10％在碳上，183mg，172μmol)，将混合物用N2再充气10分钟。将反应批料在室温、H2气氛(3巴)下搅拌过夜。反应完成后立即将混合物用硅藻土过滤，用DCM(30ml)和MeOH(30ml)再洗涤。将合并的滤液浓缩至干。产物无需进一步纯化即使用。
2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷A3的合成
Figure BPA00001426065900993
1.在N2气氛下进行反应。使2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(869mg，3.62mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(1.08g，7.20mmol)和TEA(2.5ml，18mmol)悬浮于异丙醇(10ml)中。将混合物加热至80℃，在80℃搅拌过夜。然后在旋转蒸发器中除去溶剂。将残留物吸收在DCM中，再浓缩至小体积。将该过程再重复2次。用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，98∶2)纯化粗产物。所得产物仍含有杂质，在该状态下用于下一步。
2.在N2气氛下进行反应。使氨基甲酸酯(1.034g，max.3.26mmol)溶于MeOH(5ml)中，与4M HCl/二
Figure BPA00001426065901001
烷(5ml)混合。将反应批料在室温下搅拌2小时。然后除去溶剂。用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，98∶2→95∶5→9∶1)纯化粗产物。
收率：455mg，经2步为58％.
6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺A5的合成
Figure BPA00001426065901002
1.将苯甲胺(0.72ml，6.6mmol)加入6-溴-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(1g，4.4mmol)的DCM(88ml)溶液内，接着加入催化量乙酸(0.74ml)。于25℃搅拌反应混合物30分钟，然后加入Na(OAc)3BH(3.73g，17.6mmol)，将混合物搅拌16小时。然后将其用DCM(150ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(100-200目硅胶，3％甲醇/乙酸乙酯)纯化粗产物。
收率：95％
2.使N-苄基-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺与苯甲醛在阶段1的类似反应条件下反应。
收率：50％
3.将N，N-二苄基-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(0.9g，2.21mmol)和氰化锌(0.39g，3.32mmol)在DMF(20ml)中的混合物用氩气脱气30分钟，然后与xanthphos(0.256g，0.44mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.202g，0.22mmol)混合。将所得反应混合物在100℃加热6小时，然后冷却，用水稀释，用乙酸乙酯(3×75ml)提取。将合并的有机相用水(5×20ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(100-200目硅胶，3％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物。
收率：50％
4.将20％DIBAL/甲苯(1.72ml，2.42mmol)滴加入6-(二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈(0.57g，1.61mmol)在无水甲苯(20ml)中冷却至0℃的溶液内。将反应混合物缓慢加热至25℃，并搅拌4小时。然后使其再冷却至0℃，滴加20ml 10％盐酸。将反应混合物加热至25℃，搅拌2小时。然后将其用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯提取。将有机相用饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
收率：94％
5.使6-(二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛与哌啶在阶段1的类似反应条件下反应。
收率：52％
6.用10分钟将氩加入N，N-二苄基-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(0.5g，1.17mmol)在乙醇(80ml)中的溶液内，然后加入20％氢氧化钯(120mg)。在氢气气氛下将反应混合物搅拌5小时，通过LC-MS每小时监测进展。将混合物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩至小体积，粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
收率：定量
7.在0℃将TEA(0.5ml，3.73mmol)加入6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(0.365g，1.49mmol)在DCM(15ml)中的溶液内，接着加入Boc酐(0.46ml，2.24mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后加入冰水，用DCM(500ml)提取混合物。将有机相用水和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(100-200目硅胶，2％甲醇/DCM)纯化粗产物。
收率：36％
8.在0℃将TFA(2ml/mmol)加入6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.19g，0.55mmol)在DCM(10ml/mmol)中的溶液内，将混合物在25℃搅拌2小时。除去溶剂，真空干燥产物。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
方法B：见胺A51的合成(步骤1-步骤4)
6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺A6的合成
Figure BPA00001426065901021
1.将5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸(3g)与30ml甲醇回流16小时，用HCl气体饱和。将反应混合物浓缩至小体积，用DCM稀释残留物。将有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)和浓缩至小体积。
收率：定量
2.将(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(oxazaborolidine)的(1M)溶液(0.12ml，0.12mmol)用甲苯(10ml)稀释并冷却至-10℃。在-10℃将BH3.SMe2(0.3ml，2.94mmol)缓慢加入该溶液内，接着滴加在THF(2ml)中的5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(0.5g，2.45mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，在0℃加入甲醇(4ml)。然后将混合物加热至25℃并搅拌16小时。将反应混合物浓缩至小体积，用乙酸乙酯稀释残留物。将有机相用0.1N HCl(2×10ml)、5％碳酸氢钠溶液(2×10ml)和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物。
收率：40％
3.将DPPA(0.4ml，1.61mmol)滴加入(S)-5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(0.22g，1.07mmol)在甲苯(5ml)中的冷溶液内，接着滴加DBU(0.24ml，1.61mmol)。将反应混合物缓慢加热至25℃并搅拌16小时。然后将其用乙酸乙酯(15ml)稀释，用0.1N HCl、5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物。
收率：80％
4.将(R)-5-叠氮基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(3.39mmol)在THF(2ml)中的溶液滴加入LAH(0.132g，3.46mmol)在THF(2ml)中的冷混悬液内。将反应混合物搅拌30分钟，然后加热至25℃，再搅拌16小时。然后加入THF/H2O(9∶1)，将混合物用硅藻土过滤，减压浓缩至小体积。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
收率：定量
5.将TEA(4ml，28.25mmol)和Boc酐(3.7ml，16.95mmol)加入(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲醇(2g，11.3mmol)在DCM(20ml)中冷却至0℃的溶液内，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用DCM稀释，用水和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物。
收率：51％
6.将二氧化锰(2.78g)加入(R)-6-(羟基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2.12mmol)在无水甲苯(40ml)中的溶液内，将混合物回流16小时。将固体用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩至小体积。用柱层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物。
收率：44％
7.在25℃将氰基硼氢化钠(2.5eq.)加入(R)-6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，1.27mmol)和哌嗪(1.5eq.)在甲醇(3ml)中的溶液内，接着加入乙酸(催化量)。将混合物搅拌16小时。通过薄层层析监测反应进展。反应完成后将混合物减压浓缩，将残留物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩至小体积。用柱层析(10％甲醇/DCM)纯化粗产物。
收率：36％
8.在0℃将TFA(13eq.)加入(R)-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(1eq.)的DCM溶液(10ml/mmol)内，将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，真空干燥产物。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
3-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷A7的合成
Figure BPA00001426065901041
1.在氩气下将叔丁醇钠(4mmol)加入4-溴吡啶盐酸盐(1.9mmol)在无水甲苯(10ml)中的溶液内，接着加入在甲苯(5ml)中的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.6mmol)。用15分钟将氩气加入混合物内，然后加入(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(0.123mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.041mmol)。将混合物在90℃加热4小时，通过薄层层析监测反应进展。反应完成后将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水和饱和氯化钠溶液提取，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至小体积。用柱层析(3％甲醇/DCM)纯化粗产物。
收率：45％
2.在0℃将TFA(13eq.)加入9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1eq.)的DCM溶液(10ml/mmol)内，将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将产物真空干燥。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。
收率：定量
N-甲基-2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙胺A8的合成
Figure BPA00001426065901051
1.(2.00g，8.76mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(1.31g，8.76mmol)和TEA(2.44ml，17.55mmol)在i-PrOH(10ml)中，在微波中120℃加热2小时。真空除去溶剂。将产物用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，99∶1→98∶2→95∶5)纯化。
2.在氩气气氛下进行反应。使得自阶段1的胺(1.87g，4.56mmol)溶于无水THF(75ml)中并冷却至0℃。滴加LAH溶液(2.4M在THF中，7.6ml，18.25mmol)。添加完成后将混合物加热至60℃。4.5小时反应时间后，将混合物冷却至室温，在室温下搅拌过夜。将Na2SO4.10H2O加入反应溶液内直至不再检测到H2放出。加入Na2SO4使粘稠溶液干燥，约30分钟后过滤。将残留物用THF再洗涤。将合并的滤液浓缩至干，用柱层析纯化获得的粗产物。
1-苄基-3，3-二甲基哌啶-4-胺A11的合成
Figure BPA00001426065901061
将1-苄基-3，3-二甲基哌啶-4-酮(900mg，4.14mmol)和乙酸(474μl，8.28mmol)在7M NH3/MeOH(35.5ml，249mmol)中的溶液首先在室温下搅拌30分钟。然后在室温下加入NaBH4(1.57g，41.4mmol)。将反应批料在室温下搅拌30分钟，浓缩，然后用DCM(100ml)稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。
2，2，2-三氟-1-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙酮A12的合成
Figure BPA00001426065901062
1.向1-Boc-二胺盐酸盐(1.0mmol)和TEA(2.5mmol)在DCM(15ml)中的溶液内加入Cbz-Cl(1.4mmol)，然后在℃搅拌1小时。用DCM(50m)稀释反应混合物。将有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱层析纯化粗产物。
2.向步骤1产物(1.2mmol)在DCM(10ml)中的溶液内加入TFA(2ml)，在25℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，使粗物料溶于DCM(10ml)中，然后将TEA(5mmol)加入反应混合物内。在0℃向溶液内滴加三氟乙酸酐(2.4mmol)，在25℃搅拌30分钟。用DCM(50ml)稀释反应混合物。将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱层析纯化粗产物。
3.向步骤2产物(350mg)在乙醇(30ml)中的脱气溶液内加入10％Pd/C(70mg)，在2Kg H2压力下氢化。用硅藻土过滤反应混合物，将滤液减压浓缩以得到所需产物，其无需进一步纯化即用于酰胺化。
(1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐[A13]的合成
阶段(i)：(1R，3R，5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和(1R，3S，5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
使Boc-降托品酮(2,5g，11,097mmol)溶于甲醇(20ml)中，用冰浴冷却。在保护气下缓慢地加入硼氢化钠(1.26g，33.291mmol)。在室温下搅拌4小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)水解，真空除去甲醇，用乙酸乙酯(3×50ml)提取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩至小体积。用乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷/氨(25％eq.)(400∶40∶40∶1)通过柱层析(硅胶)纯化粗产物。异构体在该过程中分离，通过NMR分析鉴定它们。
收率：内53％[在阶段(ii)进一步反应]，外25％
阶段(ii)：(1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
使(1R，3R，5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1eq.)溶于四氢呋喃(50eq.)，加入4-羟基吡啶(1eq.)和三苯膦(1.25eq.)。然后滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.25eq.)，将反应混合物加热至55℃。15小时后真空除去四氢呋喃，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)，用氯化氢水溶液(2×40ml，1mol/l)提取。将水相用氢氧化钠溶液碱化(pH＝8)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将这些有机相合并，用Na2SO4干燥，真空浓缩至小体积。用乙酸乙酯/己烷(3∶1)通过柱层析(硅胶)纯化粗产物。
收率：65％
[可通过类似方式用得自阶段(i)的相应的外型产物获得其它异构体.]
阶段(iii)：(1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
将(1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1eq.)加入氯化氢/甲醇(4eq.，1.25mol/l)中，使反应混合物回流30分钟。真空除去溶剂，将残留物吸收在小量乙醇(5ml)中，然后与丙酮(30ml)混合。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入乙醚(20ml)。将沉淀物虹吸出来，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率：90％
[可通过类似于阶段(ii)和(iii)的方式，从得自阶段(i)的相应的外型产物获得其它异构体.]
3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶A14的合成
Figure BPA00001426065901081
1.在-78℃、氩气下，将无水乙醚(10ml)中的3-溴吡啶(22.47mmol)滴加入(10min)n-BuLi(24.7mmol)在无水乙醚(70ml)中的搅拌溶液内，搅拌30分钟。然后将在乙醚(10ml)中的N-Boc-哌啶酮(11.23mol)加入该混合物内，在该温度下再搅拌1小时。让反应混合物加温至25℃，分配在乙酸乙酯(150ml)与水(80ml)之间。用乙酸乙酯(2×70ml)提取水相，将合并的有机相用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到黄色液体残留物。然后将残留物通过快速层析(2％MeOH∶DCM)纯化，得到所需产物。
2.向醇(2.25mmol)和溴化物(3.375mmol)在脱气甲苯(25ml)中的混合物内加入无水氢氧化钾(11.25mmol)，接着加入18-冠(Crown)-6(催化量)。然后将反应混合物回流加热12小时，随后蒸发甲苯，将水加入残留物中。用DCM(3×60ml)提取水层。合并有机洗液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。最后将有机层真空干燥，得到固体残留物，将其在硅胶(100-200目)上纯化，用4％甲醇/DCM洗脱，得到产物。
3.向Boc-化合物(0.33mmol)在DCM(3.5ml)中的冷却(0℃)溶液内加入TFA(0.7ml)，将反应混合物在25℃搅拌1小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，得到直接用于下一步的粗产物。
6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺A15的合成
Figure BPA00001426065901091
1.将NH4OAc(10.19g，0.13mol，10eq.)加入6-溴-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(3g，0.13mol，1eq.)在MeOH(100ml)中的溶液内，将混合物在室温下搅拌2小时。将NaBH3CN(990mg，0.015mol，1.2eq.)加入反应混合物内，将其在室温下再搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用水(100ml)稀释，用1N HCl溶液酸化。用DCM(2×100ml)提取混合物，将水性部分用1N NaOH溶液碱化。然后用DCM(4×200ml)提取水性部分。将有机部分用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。由此所得粗制淡红色液体无需进一步纯化即用于下一步。
收率：2.6g
2.在0℃向6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(5.5g，24.3mmol，1eq.)在DCM(120ml)和TEA(10.24ml，72mmol，3eq.)中的混合物内滴加boc-酐(6ml，26mmol，1.1eq.)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成(用TLC监测)后，用DCM(100ml)稀释混合物，将有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥。然后蒸发溶剂，得到呈灰白色固体的所需化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。
收率：7g
3.在-78℃将BuLi(1.5M，15ml，22.5mmol，2eq.)滴加入6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，10.73mmol，1eq.)在THF(100ml)中的搅拌溶液内，将反应混合物在相同温度下搅拌45分钟。然后在-78℃将DMF(3ml，32.1mmol，3eq.)非常缓慢地加入反应混合物内，将其搅拌1小时。反应完成(用TLC监测)后，将混合物用饱和NH4Cl溶液(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机部分分离，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。将其减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化，得到所需化合物，为淡黄色液体。
收率：75％(2.2g，8mmol)
4.在0℃将t-BuNH2(0.8ml，7.6mmol，1eq.)在DCM(3ml)中的溶液加入6-甲酰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，7.6mmol，1eq.)在无水DCM(100ml)中的溶液内，将所得反应混合物在25℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃，然后分批加入NaBH3CN(4.45g，20.9mmol，3.0eq.)，将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物用DCM(200ml)稀释，用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥有机物。减压蒸发溶剂，将残留物经柱层析(硅胶；5％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物，为白色固体。
收率：72％(1.8g，5.4mmol)
5.在0℃将TFA(14ml，0.192mol，40eq.)加入6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，4.8mmol，1.0eq.)的DCM(100ml)溶液内，将所得反应混合物在25℃搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，用EtOH(50ml)稀释所得残留物。将混合物用Amberlyst(A-21，～6g)碱化至pH 9-10，然后搅拌1小时。将反应混合物过滤和减压浓缩，得到淡黄色固体，无需进一步纯化即用于下一步。
收率：定量
N-[[5-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-甲基]-N-甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基-甲酯A16的合成
Figure BPA00001426065901111
1.在0℃向6-羟基-1-四氢萘酮(3g，0.0184mol)和2，6-卢剔啶(9.6ml，0.082mol，4.5eq.)在DCM(48ml)中的搅拌溶液内缓慢加入三氟甲磺酸酐(4.5ml，0.0274mol，1.5eq.)，在0℃将反应混合物搅拌1小时。加入水(48ml)以猝灭反应物。在室温下搅拌15分钟后将混合物用DCM(96ml)稀释，分离各层。用10％NaHCO3水溶液(100ml)、水(100ml)然后用盐水(50ml)洗涤有机层。将有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用柱层析(硅胶100-200)纯化粗产物。在2％乙酸乙酯/己烷中洗脱产物。
2.在室温下向步骤1产物(2g，0.0068mol)和NH4OAc(5.23g，0.0068mol，1.0eq.)的MeOH(30ml)的搅拌溶液内缓慢加入NaBH3CN(0.512g，0.0082mol，1.2eq.)，将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，用水(10ml)稀释，用0.1M HCl酸化至pH～2，用DCM(20ml)提取。将水层用0.1N NaOH碱化，用DCM(3×20ml)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以得到标题化合物。
3.在0℃向步骤3的产物(0.8g，0.003mol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液内加入TEA(2ml，0.009mol，3.0eq.)。加入Boc酐(0.7ml，0.0036mol，1.2eq.)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，先后用水和盐水洗涤。将DCM层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用硅胶(100-200目)柱层析纯化粗产物。在2％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯产物。
4.向步骤3产物(0.395g，0.001mol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液内加入Pd(OAc)2(3.0mol％)和dppf(6mol％)，将反应混合物用一氧化碳净化30分钟。将反应物在70℃搅拌14小时。反应完成后，过滤反应混合物，浓缩滤液以得到粗产物。用柱层析(硅胶100-200)纯化粗产物。用10％乙酸乙酯/己烷洗脱纯产物。
5.在0℃向LAH(1.08g.0.23mol，1.2eq.)在THF(50ml)中的搅拌混悬液内加入步骤4化合物(7.0g，0.023mol)在THF(50ml)中的溶液，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物用Na2SO4.10H2O(20g)猝灭，过滤反应混合物，将滤液减压浓缩，得到无色固体化合物。
6.在-78℃向草酰氯(0.149g，0.001mol，2eq.)在DCM(2ml)中的搅拌溶液内加入在DCM(2ml)中的DMSO(0.168g，0.002mol，4eq.)并搅拌10分钟。然后将步骤5化合物(0.15g，0.0005mol)的DCM(2ml)溶液加入反应混合物内。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入TEA(0.5ml，0.002mol，5.0eq.)，将反应混合物再搅拌30分钟。将反应混合物加温至室温，加入水，用DCM(2×10ml)提取。将合并的DCM层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到固体化合物。
7.在室温下向步骤6化合物(1.0g，0.003636mol，1eq.)在DCM(20ml)中的搅拌溶液内加入盐酸甲胺(0.3558g，0.004363mol，1.2eq.)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。接着在室温下将Na(OAc)3BH(2.3125g，0.0109mol，3eq.)加入反应混合物内。将最终的反应混合物在室温下搅拌16小时。用DCM(50ml)稀释反应混合物，将有机部分用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发以得到粗材料，将其用柱层析(硅胶100-200；5％甲醇/DCM)纯化为所需产物。
8.向步骤4产物(0.45g，0.0015mol)的水(9ml)溶液加入NaHCO3(0.26g，0.003mol，2eq.)。在5℃加入Fmoc-Cl(0.6g，0.00225mol，1.5eq.)的二
Figure BPA00001426065901131
烷(9ml)溶液，然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩物料用水稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物。用柱层析(硅胶100-200；15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到所需产物。
胺A17-A27的合成
Figure BPA00001426065901132
1.在室温下向醛(1.0g，0.003636mol，1eq.)在DCM(20ml)中的搅拌溶液内加入相应的胺(对于A17和A25为盐酸胺)(1.2eq.)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在室温下将Na(OAc)3BH(2.3125g，0.0109mol，3eq.)加入反应混合物内。将最终的反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机部分。然后将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发以得到粗物质，将其用柱层析(硅胶100-200；5％甲醇/DCM)纯化。
Figure BPA00001426065901141
N-[[6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-甲基]-N-甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基-甲酯A28的合成
Figure BPA00001426065901151
1.向6-溴-2-四氢萘酮(1.0g，0.00444mol，1eq.)在甲醇(139ml)中的搅拌溶液内加入乙酸铵(3.4218g，0.04444mol，10eq.)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。接着在室温下将氰基硼氢化钠(0.335g，0.00533mol，12eq.)加入反应混合物内，然后搅拌20小时。减压蒸发反应混合物的溶剂。然后使残留物溶于水(50ml)中，用1(N)HCl溶液酸化至至多PH～2。用DCM(2×50ml)提取水性部分。然后将水性部分用1(N)NaOH溶液碱化至至多PH～10。用DCM(2×100ml)提取水性部分。将合并的有机部分用盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到产物6-溴-1，2，3，4-四氢-2-萘基胺。
2.在室温下向6-溴-1，2，3，4-四氢-2-萘基胺(0.5g，0.00221mol，1eq.)在DCM(15ml)中的搅拌溶液内加入三乙胺(0.9ml，0.00663mol，3eq.)。然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟。使反应混合物冷却至0℃，缓慢加入boc-酐(0.578g，0.002654mol，1.2eq.)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM(70ml)稀释，用水(2×30ml)和盐水(20ml)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到粗物质，将其用柱层析(硅胶100-200；5％乙酸乙酯/己烷)纯化。
3.使步骤2化合物(0.7gm，0.002147mol，1eq)的无水THF(28ml)的搅拌溶液冷却至-78℃。在氩气气氛下将n-Buli(2M)溶液(2.147ml，0.004294mol，2eq)滴加入反应混合物内。然后将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。在-78℃将DMF(0.6636ml，0.008588mol，4eq)加入反应混合物内。用1小时使反应混合物缓慢加温至室温。用饱和氯化铵溶液(10ml)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(2×30ml)提取水性部分。用盐水(20ml)洗涤合并的有机部分。然后用Na2SO4干燥有机层，减压蒸发以得到粗材料，将其用柱层析(硅胶100-200；10％乙酸乙酯/己烷)纯化。
4.在室温下向步骤3化合物(1.0g，0.003636mol，1eq.)在DCM(20ml)中的搅拌溶液内加入盐酸甲胺(0.3558g，0.004363mol，1.2eq)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将Na(OAc)3BH(2.31g，0.0109mol，3eq)加入反应混合物内。在室温下将反应混合物搅拌16小时。用DCM(50ml)稀释反应混合物，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机部分。然后将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发以得到粗物质，将其用柱层析(硅胶100-200；5％甲醇/DCM)纯化为所需产物。
5.向步骤4产物(0.45g，0.0015mol)的水(9ml)溶液内加入NaHCO3(0.26g，0.003mol，2eq.)。在5℃加入Fmoc-Cl(0.6g，0.00225mol，1.5eq.)的二
Figure BPA00001426065901161
烷(9ml)溶液，然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩物料用水稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物。用柱层析(硅胶100-200；15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到所需产物。
胺A29-A39的合成
Figure BPA00001426065901162
1.在室温下向醛(1.0g，0.003636mol，1eq.)在DCM(20ml)中的搅拌溶液内加入相应的胺(对于A29和A37为盐酸胺)(0.3558g，0.004363mol，1.2eq)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将Na(OAc)3BH(2.31g，0.0109mol，3eq)加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机部分。将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发以得到粗物质，将其用柱层析(硅胶100-200；5％甲醇/DCM)纯化。
Figure BPA00001426065901171
2-甲基-5-(哌啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐A48的合成
Figure BPA00001426065901172
1.4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(1.715mmol，1eq.)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.401mmol，1.4eq.)和三乙胺(4.288mmol，2.5eq.)溶于二氯甲烷(120mmol，70eq.)中，将所得混合物在室温和氮气下搅拌5分钟。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.401mmol，1.4eq.)，将混合物在室温下搅拌16小时。将乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)加入反应混合物中，搅拌15分钟。分离各相，用乙酸乙酯(3×30ml)提取水相。将合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱层析(乙酸乙酯/甲醇/DCM，10∶10∶5+25％氨水)纯化粗产物，得到标题化合物。
收率：0.35g(69％)
2.2-甲基-5-(哌啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
使4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.158mmol，1eq.)溶于乙醇(7ml)中，在0℃加入乙酰氯(5.76mmol，5eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时，此时有少量固体沉淀。用乙醚(30ml)稀释混悬液，将固体过滤收集，用乙醚(50ml)洗涤。将由此获得的标题化合物在高真空下干燥。
收率：0.34g(＞99％)
2-(4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙胺A49的合成：
Figure BPA00001426065901181
1.在0℃将Boc2O(818mg，3.75mmol，1.5eq.)加入2-(4-溴苯基)乙胺(500mg，2.5mmol，1.0eq.)和TEA(1.5ml，7.5mmol，3.0eq.)在DCM(25ml)中的搅拌溶液内，将所得反应混合物在25℃搅拌6小时。将反应混合物用DCM(75ml)稀释，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，将残留物用己烷研磨以得到所需产物，为灰白色固体。
收率：100％(750mg，2.5mmol)
2.将4-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.5mmol，1.0eq.)和Zn(CN)2(439mg，3.75mmol，1.5eq.)在无水DMF(15ml)中的混合物用氩气脱气15分钟。将Xanthphos(290mg，0.5mmol，0.2eq.)和Pd2(dba)3(229mg，0.25mmol，0.1eq.)加入反应混合物内，将其加热至100℃18小时。将反应混合物用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，将粗产物用柱层析(中性氧化铝，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物，为淡红色固体。
收率：73％(450mg，1.83mmol)
3.将P2S5(48mg)加入4-氰基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.83mmol，1.0eq.)和新鲜蒸馏的乙二胺(2.4ml，33.85mmol，18.5eq.)的混合物内，将所得反应混合物加热至120℃4小时。将反应混合物冷却至25℃，倒入冰水(20ml)中。然后用DCM提取(40ml)。将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂以得到所需产物。
收率：94％(500mg，1.73mmol)
4.在0℃将TFA(1ml)加入4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(214mg，0.74mmol，1.0eq.)在DCM(3ml)中的溶液内，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步。
胺(R)-6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺A50的合成
Figure BPA00001426065901201
1.将5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸(5.0g，26.3mmol，1.0eq.)在MeOH(50ml)中的溶液用HCl气体饱和，然后回流加热16小时。浓缩反应混合物，用DCM(250ml)稀释残留物。将有机层用饱和NaHCO3溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到所需产物。
收率：95％(5.1g，25.0mmol)
2.将(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(oxazaborolidine)(1.25ml，1.25mmol，0.05eq.)在甲苯中的1M溶液用甲苯(100ml)稀释并冷却至-10℃。滴加BH3.DMS(2.9ml，30mmol，1.2eq.)，接着滴加5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(5.1g，25mmol)在THF(20ml)中的溶液。添加时自始至终保持批料温度在-10℃。将反应混合物搅拌1小时，此时在相同温度下加入甲醇(40ml)。使反应混合物缓慢达到室温，搅拌16小时。然后减压浓缩混合物，将获得的残留物用乙酸乙酯(200ml)稀释。将有机层用0.1N HCl(100ml)、5％NaHCO3溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色半固体。
收率：57％(2.95g，14.3mmol)
3.在0℃将DPPA(4.61ml，21.4mmol，1.5eq.)和DBU(3.2ml，21.4mmol，1.5eq.)滴加入(S)-5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(2.95g，14.3mmol，1.0eq.)在甲苯(70ml)中的溶液内。将反应混合物加温至室温，搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(70ml)稀释，用0.1N HCl(70ml)、5％NaHCO3(70ml)和盐水(70ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色半固体。
收率：97％(3.22g，13.9mmol)
4.在0℃将(R)-5-叠氮基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(3.22g，13.9mmol，1.0eq.)的THF(50ml)溶液滴加入LAH(1.06，3.46mmol，2.0eq.)在THF(50ml)中的混悬液内，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。反应完成(用LCMS监测)后，将反应混合物用THF-H2O(9∶1，10ml)猝灭，用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色半固体的所需化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。
收率：99.5％(2.45g，13.84mmol)
5.在0℃将Boc-酐(10.2ml，46.68mmol，1.5eq.)加入(R)-(5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲醇(6.9g，38.9mmol，1.0eq.)在DCM(150ml)中的溶液内，将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM(150ml)稀释，用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用柱层析(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到所需化合物，为白色固体。
收率：65％(7.0g，25.27mmol)
6.在0℃将甲磺酰氯(1.7ml，21.66mmol，2.0eq.)滴加入(R)-6-(羟基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，10.83mmol，1.0eq.)和TEA(5.27ml，37.9mmol，3.5eq.)在DCM(100ml)中的溶液内，将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步。
收率：73％(2.8g，7.89mmol，粗)
7.将甲磺酸(R)-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲酯(2.8g，7.89mmol，1.0eq.)、叔丁胺(8.4ml，78.9mmol，10.0eq.)和K2CO3(2.72g，19.72mmol，2.5eq.)在THF(80ml)中的混合物回流加热16小时。反应完成(用TLC监测)后减压蒸发溶剂，将残留物用水(80ml)稀释，用DCM(100ml)提取，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；2％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为淡黄色半固体。
收率：26％(700mg，2.11mmol)
8.在0℃将TFA(1ml)加入(R)-6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.898mmol，1.0eq.)在DCM(4ml)中的溶液内，将所得反应混合物在25℃搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将残留物与甲苯共沸以得到用于下一步的所需产物。
N-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺A51的合成
Figure BPA00001426065901221
1.将1N NaOH溶液(40ml)加入6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸(15.0g，79.0mmol，1.0eq.)在二
Figure BPA00001426065901231
烷-水(4∶1，100ml)中的混悬液内，然后在0℃将(Boc)2O(25.83ml，118.5mmol，1.5eq.)滴加入反应混合物内，将其在室温下搅拌4小时。减压蒸发二
Figure BPA00001426065901232
烷，将残留的水层用水(200ml)稀释，用KHSO4溶液酸化。将固体产物过滤收集并干燥，得到所需化合物，为白色固体。
收率：96％(22.0g，75.6mmol)
2.在0℃向6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸(18.0g，61.86mmol，1.0eq.)在THF(200ml)中的混悬液内加入HATU(23.5g，61.86mmol，1.0eq.)和DIPEA(30.62ml，185.6mmol，3.0eq.)，将反应混合物搅拌15分钟。在0℃将哌啶(18.3ml，185.6mmol，3.0eq.)滴加入反应混合物内，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(200ml)、饱和NH4Cl溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗物质，将其用柱层析(硅胶；1-3％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为棕色粘性固体。
收率：90％(19.93g，55.67mmol)
3.将TFA(25ml)加入6-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.33g，23.26mmol，1.0eq.)在DCM(25ml)中的冷却(0℃)溶液内，将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成(用TLC监测)后减压蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH(225ml)中，用Amberlyst(A-21)离子交换树脂碱化至至多pH≈9-10并过滤。将滤液浓缩至干，得到呈淡黄色固体的所需产物，其可用于下一步。
4.在0℃、N2气氛下，将(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)(哌啶-1-基)甲酮(23.26mmol，1.0eq.)分批加入LAH(4.42g，116.3mmol，5.0eq.)在无水THF(60ml)中的搅拌混悬液内，将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用THF-水混合物(9∶1，60ml)猝灭，用THF(300ml)稀释。在-10℃将10％NaOH溶液(12ml)加入混合物内，将其在室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合物，将滤液蒸发至干以得到所需产物，为淡棕色粘性油状物。
收率：90％(5.10g，20.9mmol)
5.在0℃将(Boc)2O(6.54ml，30.0mmol，1.5eq.)滴加入6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(4.88g，20.0mmol，1.0eq.)和TEA(5.55ml，40.0mmol，2.0eq.)在DCM(50ml)中的混合物内，将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；2％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为灰白色固体。
收率：80％(5.5g，15.98mmol)
6.在0℃将6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol，1.0eq.)在THF(5ml)中的溶液滴加入LAH(552mg，14.5mmol，10.0eq.)在THF(10ml)中的搅拌混悬液内。添加完成后，将反应混合物加温至室温并搅拌10分钟。然后使反应混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用THF-水(9∶1，4.5ml)猝灭，接着在0℃加入20％NaOH溶液。将反应混合物用THF(50ml)稀释，在室温下搅拌1小时。接着用硅藻土过滤混合物，将滤液浓缩至干以得到所需产物，其无需进一步纯化即用于下一步。
收率：85％(320mg，1.24mmol)
(R)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺A52的合成：
Figure BPA00001426065901241
1.将甲磺酸(R)-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲酯(2.0g，5.633mmol，1.0eq.)、4-氟哌啶.HCl(0.78g，5.633mmol，1.0eq.)和K2CO3(2.33g，16.9mmol，3.0eq.)在THF(25ml)中的混合物回流加热16小时。反应完成(用TLC监测)后，减压蒸发溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。
收率：60％(1.22g，3.37mmol)
2.在0℃将TFA(1ml)加入(R)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(325mg，0.898mmol，1.0eq.)在DCM(4ml)中的溶液内，将所得反应混合物在25℃搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将残留物与甲苯共沸以得到用于下一步的所需产物。
(R)-6-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺A53的合成：
Figure BPA00001426065901251
1.将(R)-(5-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲磺酸甲酯(400mg，1.13mmol，1.0eq.)、2，2，2-三氟乙胺(360μl，4.52mmol，4.0eq.)和K2CO3(470mg，3.39mmol，3.0eq.)在THF(10ml)中的混合物在密封管中于100℃加热16小时。反应完成(用TLC监测)后，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
收率：37％(150mg，0.412mmol)
2.(R)-6-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺
在0℃将TFA(1ml)加入(R)-6-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.64mmol，1.0eq.)在DCM(4ml)中的溶液内，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将残留物与甲苯共沸以得到用于下一步的所需产物。
(R)-N-(4-(1-氨基乙基)苄基)-2-甲基丙-2-胺A54的合成：
1.在0℃将Boc-酐(2.2ml，11.1mmol，1.2eq.)加入(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.0g，9.2mmol，1.0eq.)和TEA(2.4ml，18.4mmol，2.0eq.)在DCM(50ml)中的溶液内，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM(75ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥和浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需化合物，为白色固体。
收率：64％(2.0g，7.16mmol)
2.在0℃将(R)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(2.0g，7.16mmol，1.0eq.)的THF(50ml)溶液滴加入LAH(326mg，8.6mmol，1.2eq.)在THF(50ml)中的混悬液内，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(用LCMS监测)后将反应混合物用THF-H2O(9∶1，20ml)猝灭，用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色半固体。
收率：83％(1.5g，5.97mmol)
3.在0℃将甲磺酰氯(360μl，4.78mmol，1.2eq.)加入(R)-1-(4-(羟基甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.98mmol，1.0eq.)和TEA(1ml，7.96mmol，2.0eq.)在DCM(30ml)中的溶液内，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步。
4.使苄磺酸(R)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)甲酯(1.0g，3.03mmol，1.0eq.)、叔丁胺(1.6ml，15.15mmol，5.0eq.)和K2CO3(1.04g，7.59mmol，2.5eq.)在THF(30ml)中的混合物回流加热20小时。反应完成(用TLC监测)后减压蒸发溶剂，将残留物用水(50ml)稀释，用DCM(100ml)提取，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(中性氧化铝；0.5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为淡黄色粘性固体。
收率：32％(300mg，0.98mmol)
5.在0℃将TFA(1ml)加入(R)-1-(4-((叔丁基氨基)甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.2mmol，1.0eq.)在DCM(4ml)中的溶液内，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将残留物与甲苯共沸，得到用于下一步的所需产物。
5-(哌啶-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺A56的合成
1.在0℃将Boc-酐(1.8ml，8.23mmol，1.2eq.)滴加入胺(2.0g，6.85mmol，1.0eq.)和DIPEA(3.3ml，17.12mmol，2.5eq.)在DCM(20ml)中的混合物内，将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。反应完成(用TLC监测)后，将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用水(60ml)、盐水(60ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到Boc-保护的化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。
收率：94％(2.0g，6.41mmol).
2.在-78℃将BuLi(1.5M，10.7ml，16.05mmol，2.5eq.)滴加入Boc-保护的化合物(2.0g，6.41mmol，1.0eq.)在THF(80ml)中的搅拌溶液内，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后在-78℃将DMF(2.5ml，32.1mmol，5.0eq.)加入反应混合物内。将反应混合物缓慢加温至室温并搅拌15分钟。反应完成(用TLC监测)后，将混合物用饱和NH4Cl(50ml)猝灭，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机层分离，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，得到纯醛，为白色固体。
收率：60％(1.0g，3.83mmol).
3.将醛(1.0g，3.83mmol，1.0eq.)和哌啶(0.52ml，5.36mmol，1.4eq.)在无水DCM(100ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，然后分批加入Na(OAc)3BH(1.21g，5.74mmol，1.5eq.)，在室温下搅拌14小时。将反应混合物用DCM(150ml)稀释，用水(2×70ml)、盐水(2×70ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，将残留物用柱层析(硅胶；2％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为淡黄色粘性固体。
收率：35％(450mg，1.36mmol).
4.在0℃将TFA(1ml)加入二胺(248mg，0.75mmol，1.0eq.)在DCM(4ml)中的溶液内，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将残留物与甲苯共沸2次以得到所需胺，无需进一步纯化即用于下一步。
实施例1-48的合成
实施例1：2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BPA00001426065901281
使酸S1(85mg，0.2mmol)溶于DCM(5ml)并冷却至0℃。加入1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪A1(45mg，0.25mmol)、DIPEA(0.043ml，0.25mmol)、EDCI(47mg，0.25mmol)和HOAt(3mg，0.02mmol)，将反应批料在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发器中除去溶剂，将获得的粗产物用柱层析(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，4∶1→DCM/7M NH3在MeOH中，95∶5)纯化。
m/z 544.7[MH]+.
实施例2：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BPA00001426065901291
在N2气氛下进行反应。使酸S3(0.42mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪A1(92mg，0.5mmol)和HOAt(5.7mg，0.042mmol)在DCM(5ml)中的溶液冷却至0℃。加入EDCI(89mg，0.46mmol)，将反应批料在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。然后加入更多1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪A1(38mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)和HOAt(5.7mg，0.042mmol)，将混合物在室温下搅拌3天。然后在旋转蒸发器中除去溶剂，将获得的粗产物用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，98∶2→95∶5)纯化。
m/z＝574.8[MH]+
实施例3：1-(7-环丙基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酮
Figure BPA00001426065901292
使酸S1(70mg，0.185mmol)溶于DCM(5ml)并冷却至0℃。加入胺A2(36.9mg，0.218mmol)、DIPEA(0.061ml，0.37mmol)、EDCI(53mg，0.277mmol)和HOAt(2.5mg，0.018mmol)，将反应批料在室温下搅拌3小时。用HCl(0.5M，20ml)和饱和NaCl溶液洗涤反应批料。有机相经Na2SO4干燥并浓缩至小体积。获得的粗产物先后用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，99∶1→98∶2)和制备HPLC纯化。
m/z＝527.7[MH]+
实施例4：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
Figure BPA00001426065901301
在N2气氛下进行反应。使酸S3(90mg，0.22mmol)和胺A3(58mg，0.264mmol)在DCM(10ml)中的溶液冷却至0℃。加入HOAt(3mg，0.022mmol)和EDCI(51mg，0.26mmol)，将反应批料在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。加入DIPEA(0.058ml，0.331mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发器中除去溶剂，将获得的粗产物用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在甲醇中，98∶2→97∶3)纯化。
m/z＝608.8[MH]+
实施例5：1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮
Figure BPA00001426065901302
在N2气氛下进行反应。使酸S4(0.27g，0.645mmol)、4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二盐酸盐A4(243mg，0.968mmol)和DIPEA(0.338ml，1.935mmol)在DCM(10ml)中的溶液冷却至0℃。加入HOAt(9mg，0.066mmol)和EDCI(186mg，0.97mmol)，将反应批料在室温下搅拌过夜。然后在旋转蒸发器中除去溶剂，将获得的粗产物用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，99∶1)纯化。
m/z＝579.6[MH]+
实施例8：2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
Figure BPA00001426065901311
在0℃将DIPEA(2.5eq.)、HOAt(1.0eq.)和EDCI(1.5eq.)加入2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸S2(0.2325mmol，1.0eq.)在DCM(3ml)中的溶液内，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后在0℃加入在DCM(2ml)中的6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺A5(0.2325mmol，1.0eq.)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液、水和饱和氯化钠溶液提取。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩至小体积，经柱层析(alox)纯化。
收率：58％
m/z＝627.4[MH]+
实施例9：2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-((R)-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
在0℃将DIPEA(2.5eq.)、HOAt(1.0eq.)和EDCI(1.5eq.)加入2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸S2(0.195mmol，1.0eq.)在DCM(3ml)中的溶液内，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后在0℃加入在DCM(2ml)中的(R)-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺A6(0.234mmol，1.2eq.)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液、水和饱和NaCl溶液提取。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩至小体积，经柱层析(alox)纯化。
收率：55％
m/z＝627.4[MH]+
实施例10：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酮
Figure BPA00001426065901321
在0℃将DIPEA(9eq.)、HOBt(3eq.)和EDCI(3eq.)加入酸S3(1eq.)在DCM(5ml)中的溶液内，将混合物搅拌10分钟。然后加入3-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷A7(1.2eq.)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，用NH4Cl水溶液和NaHCO3水溶液提取。将粗产物浓缩至小体积，经柱层析(alox)纯化。
收率：30％
m/z＝622.4[MH]+
实施例11：1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮
Figure BPA00001426065901331
使酸S4(160mg，0.382mmol)、胺A7(128mg，0.421mmol)、DIPEA(0.2ml，1.147mmol)和EDCI(88mg，0.459mmol)在DCM(5ml)中的溶液冷却至0℃，与HOAt(5.21mg，0.038mmol)混合。将反应批料加热至室温，在该温度下搅拌16小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物用柱层析(硅胶，DCM/(7M NH3在MeOH中，99∶1→98∶2→95∶5)纯化2次。
m/z＝632.7[MH]+
实施例14：2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
Figure BPA00001426065901332
在0℃搅拌酸S5(200mg，0.501mmol)、胺A3(175mg，0.602mmol)、DIPEA(0.219ml，1.254mmol)和EDCI(106mg，0.552mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液，并与HOAt(6.83mg，0.050mmol)混合。将反应批料加热至室温，在该温度下搅拌16小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物用柱层析(硅胶，DCM/7M NH3在MeOH中，99∶1→98∶2→95∶5)纯化。
m/z＝599.2[MH]+
实施例17：N-(3，3-二甲基哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
Figure BPA00001426065901341
1.将胺A11(159mg，633μmol)、HOAt(14.39mg，106μmol)和EDCI(152mg，793μmol)加入酸S1(200mg，528μmol)在DCM(5ml)中的溶液内。3小时后加入更多的胺A11(108mg，430μmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。完全虹吸出溶剂，将获得的粗产物用柱层析(硅胶，DCM/(7M NH3在MeOH中)，99∶1)纯化。
2.将阶段1产物(213mg，368μmol)在无水THF中的溶液首先用N2冲洗10分钟，然后加入Pd/C(39.2mg，37μmol)，将溶液用N2再吹洗10分钟。将反应批料在室温和H2气氛(9巴)下搅拌过夜，然后用硅藻土过滤。用DCM反复洗涤硅藻土。将合并的有机相浓缩至小体积，用制备型HPLC纯化产物。通过冷冻干燥除去溶剂。
m/z＝489.7[MH]+
实施例18：2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
Figure BPA00001426065901342
将胺A3(107mg，0.49mmol)和HOAt(12.2mg，0.09mmol)加入酸S1(170mg，0.45mmol)在DCM(5ml)中的溶液内，接着加入EDCI(129mg，0.67mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩至干。用制备HPLC纯化产物。通过冷冻干燥除去溶剂。
m/z＝578.7[MH]+
实施例19：2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001426065901351
使羧酸S6(400mg，0.947mmol)悬浮于THF(10ml)中，按顺序加入TEA(0.15ml，1.136mmol)、EDCI(181.5mg，0.947mmol)和HOBt(150mg，0.947mmol)。在室温下将反应批料搅拌1小时，然后加入哌啶A9(0.947mmol)。将反应混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(40ml)稀释。将有机相先后用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至小体积。通过柱层析处理粗产物。
m/z＝490.9[MH]+
实施例22：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
Figure BPA00001426065901361
1.向酸S3(0.612mmol)和DIPEA(1.3mmol)在THF(2.5ml)中的冰冷溶液内加入HATU(0.612mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。然后缓慢加入胺A12(0.735mmol)在THF(1ml)中的溶液，在25℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用1-5％MeOH/DCM作为洗脱剂经柱层析纯化粗产物。
收率：50％
2.在0℃向步骤1产物(180mg)在MeOH(5ml)中的溶液内加入1N NaOH溶液(5ml)。然后将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用1-10％MeOH/DCM作为洗脱剂在中性氧化铝上经柱层析纯化粗产物。
m/z＝530.7[MH]+
实施例23：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-((1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
Figure BPA00001426065901371
将DIPEA(3.96mmol)和HATU(1.49mmol)加入S3(0.99mmol)在THF(10ml)中的冷却(0℃)溶液内，搅拌反应混合物15分钟。滴加胺A13(0.99mmol)的THF(5ml)溶液，在25℃搅拌反应混合物14小时。减压蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(50ml)中，用饱和NH4Cl溶液(20ml)、饱和NaHCO3溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱层析纯化粗材料以得到所需化合物。
m/z＝594.7[MH]+
实施例24：2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BPA00001426065901372
在0℃向酸S3(0.74mmol)在THF(15ml)中的溶液内加入DIPEA(2.96mmol)，接着加入HATU(1.1mmol)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟。使其再冷却至0℃，加入胺A14(0.88mmol)在THF(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠洗涤，最后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发至干以得到粗产物，将其用中性氧化铝柱层析纯化，得到所需产物。
实施例25：2-(2-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
Figure BPA00001426065901381
使羧酸S7(0.486mmol)溶于DCM(5ml)并冷却至0℃，接着加入DIPEA(1.215mmol)、EDCI(0.729mmol)和HOAt(0.486mmol)，然后将反应混合物在25℃搅拌15分钟。使反应混合物再次冷却至0℃，加入胺A5(0.486mmol)在DCM(5ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后用DCM稀释。按顺序地用碳酸氢钠(10ml)、氯化铵溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤反应混合物。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩至干以得到粗产物，将其用硅胶柱层析(3％甲醇-DCM)纯化，得到产物，为白色固体。
m/z＝609.4[MH+]
实施例31：N-(6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
向2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S2)(310mg，0.77mmol，1.0eq.)在DCM(20ml)中的冷却(0℃)混悬液内加入HATU(600mg，1.54mmol，2eq.)和DIPEA(0.4ml，2.31mmol，3eq.)，将反应混合物搅拌30分钟。最后，加入6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(A15)(180mg，0.77mmol，1.0eq.)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM(100ml)稀释，按顺序用氯化铵溶液(50ml)、碳酸氢钠溶液(50ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶，6％MeOH/DCM)纯化，得到纯的标题化合物，为白色固体。
收率：34％(160mg，0.26mmol)
MS，Rt＝3,6min；m/z＝615,1[MH]+
通过已经描述的方法进行更多实施例化合物的合成。表3显示用于制备这些更多化合物的每一个的方法。
Figure BPA00001426065901411
Figure BPA00001426065901421
实施例32-40的合成
在0℃向2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酸(S-3)(0.367mmol，1eq.)和N-乙基-二异丙胺(0.734mmol，2eq.)在DCM(7ml)中的溶液内加入N-乙基-N’-3-(二甲基氨基)-丙基-碳二亚胺盐酸盐(0.44mmol，1.2eq.)和1-羟基苯并三唑水合物(0.073mmol，0.2eq.)，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。使溶液冷却至0℃，加入胺(1eq.，见表)。将混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，将残留物吸收在乙酸乙酯中，用10％氯化铵水溶液(1×)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×)和饱和NaCl-水溶液(1×)提取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物用柱层析(乙酸乙酯/乙醇/25％氨水(1000∶100∶5)，乙酸乙酯/甲醇/25％氨水(100∶100∶1)或乙酸乙酯/环己烷(100∶400))纯化。
(i)在胺盐酸盐的情况下，根据盐酸盐的化学计量调节所用N-乙基-二异丙胺的量。
Figure BPA00001426065901451
Figure BPA00001426065901461
实施例41：N-[2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
Figure BPA00001426065901462
在0℃将HATU(563mg，1.48mmol，2.0eq.)加入2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S-2)(297mg，0.74mmol，1.0eq.)、2-(4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙胺(A49)(140mg，0.74mmol，1.0eq.)和DIPEA(0.39ml，2.22mmol，3.0eq.)在THF(10ml)中的混合物内，将所得反应混合物在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(30ml)中，用饱和氯化铵溶液(15ml)、饱和碳酸氢钠溶液(15ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(中性氧化铝；1％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为灰白色固体。
收率：35％(140mg，0.245mmol)
MS，Rt＝3,3min；m/z＝572,5[MH]+
实施例42：N-[(1R)-6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
Figure BPA00001426065901471
在0℃向2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S11)(300mg，0.898mmol，1.0eq.)在THF(5ml)中的溶液内加入DIPEA(0.47ml，2.694mmol，3.0eq.)和HATU(410mg，1.08mmol，1.2eq.)，在相同温度下将混合物搅拌15分钟。将(R)-6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(A50)(0.898mmol，1.0eq.)在THF(5ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(20ml)、饱和NaHCO3溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；1.5％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为灰白色固体。
收率：19％(94mg，0.171mmol)
MS，Rt＝3,2min；m/z＝549,1[MH]+
实施例43：2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
在0℃向2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S2)(200mg，0.5mmol，1.0eq.)在THF(6ml)中的溶液内加入DIPEA(300μl，2.0mmol，4.0eq.)和HATU(190mg，0.5mmol，1.0eq.)，在相同温度下将所得混合物搅拌15分钟。将N-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(A51)(0.6mmol，1.2eq.)在THF(4ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(20ml)、饱和NaHCO3溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；2-4％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为白色固体。
收率：47％(150mg，0.234mmol)
MS，Rt＝3,7min；m/z＝641,1[MH]+
实施例44：N-[(1R)-6-[(4-氟-哌啶-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
Figure BPA00001426065901481
将DIPEA(630μl，3.592mmol，4.0eq.)加入2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S11)(300mg，0.898mmol，1.0eq.)在DCM(15ml)中的搅拌溶液内，接着在0℃加入EDCI(260mg，1.347mmol，1.5eq.)和HOBT(183mg，1.347mmol，1.5eq.)。将反应混合物搅拌30分钟。将(R)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(A52)(0.898mmol，1.0eq.)在DCM(5ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(50ml)、饱和NaHCO3溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；2％MeOH/DCM)纯化，得到所需化合物，为灰白色固体。
收率：38％(197mg，0.34mmol)
MS，Rt＝3,2min；m/z＝579,1[MH]+
实施例45：2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-((R)-6-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺
在0℃向2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S11)(214mg，0.64mmol，1.0eq.)在THF(5ml)中的溶液内加入DIPEA(340μl，1.92mmol，3.0eq.)和HATU(292mg，0.77mmol，1.2eq.)，在相同温度下将混合物搅拌15分钟。将(R)-6-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(A53)(0.64mmol，1.0eq.)在THF(5ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，将残留物用DCM(50ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(20ml)、饱和NaHCO3溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；0.7％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为灰白色固体。
收率：22％(80mg，0.14mmol)
MS，Rt＝3.2min；m/z＝575.0[MH]+
实施例46：N-[(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)-甲基]-苯基]-乙基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
在0℃向2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酸(S11)(405mg，1.2mmol，1.0eq.)在THF(5ml)中的混悬液内加入DIPEA(1.0ml，6.0mmol，5.0eq.)和HATU(547mg，1.4mmol，1.2eq.)，在相同温度下将混合物搅拌15分钟。将(R)-N-(4-(1-氨基乙基)苄基)-2-甲基丙-2-胺(A54)(1.2mmol，1.0eq.)在THF(3ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM(70ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(25ml)、饱和NaHCO3溶液(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；3％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为淡棕色固体。
收率：29％(180mg，0.334mmol)
MS，Rt＝2.9min；m/z＝523.1[MH]+
实施例47：2-(2-(3-氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
Figure BPA00001426065901501
在0℃向酸S15(300mg，0.847mmol，1.0eq.)在THF(8ml)中的溶液内加入DIPEA(0.5ml，2.542mmol，3.0eq.)和HATU(642mg，1.695mmol，2.0eq.)，在相同温度下搅拌15分钟。将胺A5(1.27mmol，1.2eq.)在THF(5ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(10ml)、饱和NaHCO3溶液(10ml)、水(10ml)、盐水(10ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(硅胶；2-4％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为白色固体。
收率：30％(150mg，0.258mmol).
MS，Rt＝3.2min；m/z＝581.0[MH]+
实施例48：2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(5-(哌啶-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺
Figure BPA00001426065901511
在0℃向酸S2(250mg，0.625mmol，1.0eq.)在DCM(5ml)中的混悬液内加入DIPEA(250μl，1.25mmol，2.0eq.)和HATU(332mg，0.875mmol，1.4eq.)，在相同温度下搅拌15分钟。将胺A56(0.75mmol，1.2eq.)在DCM(3ml)中的溶液加入反应混合物内，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(75ml)稀释，用饱和NH4Cl溶液(30ml)、饱和NaHCO3溶液(30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物，将其用柱层析(中性氧化铝；0.5％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物，为灰白色固体。
收率：31％(120mg，0.196mmol).
MS，Rt＝3.4min；m/z＝613.0[MH]+Daten liegen noch nic
实施例49-132的合成(方法A)
Figure BPA00001426065901512
1.在0℃将Boc-保护的胺(A17-A27或A29-A39)(0.00019mol)用TFA(2ml)在DCM(8ml)中处理，将所得反应混合物在25℃搅拌4小时(用TLC监测)。完全蒸发溶剂，适当干燥以除去痕量TFA，残留物直接用于库分析。
2.在0℃向酸构造单元(0.00023mol，1.2eq.)在DCM(4ml)中的溶液内加入EDCI.HCl(0.00046mol，2eqv)、HOBt(0.00023mol)，在相同温度下将反应混合物再搅拌15分钟。在另一个圆底烧瓶中，用冰浴冷却在DCM(2ml)中Boc-脱保护的胺BB(0.00019mol，1eqv)，用DIPEA(0.00069mol，3eqv)处理，在0℃加入反应混合物内。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用DCM稀释。将有机层按顺序地用氯化铵水溶液、碳酸氢钠和盐水洗涤，最后用Na2SO4干燥。减压蒸发有机层得到粗产物，将其用氨水法通过制备型HPLC纯化。
实施例133-140的合成(方法B)
或者
Figure BPA00001426065901522
1.在0℃将Boc-保护的胺A16或A28(0.00019mol)用TFA(2ml)在DCM(8ml)中处理，将所得反应混合物在25℃搅拌4小时(用TLC监测)。完全蒸发溶剂，适当干燥以除去痕量TFA，残留物直接用于库分析。
2.在0℃向酸(0.00023mol，1.2eq.)在DCM(4ml)中的溶液内加入EDCI.HCl(0.00046mol，2eqv)、HOBt(0.00023mol)，在相同温度下将反应混合物再搅拌15分钟。在另一个圆底烧瓶中，用冰浴冷却在DCM(2ml)中Boc-脱保护的胺BB(0.00019mol，1eqv)，用DIPEA(0.00069mol，3eqv)处理，在0℃加入反应混合物内。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用DCM稀释。将有机层按顺序地用水性氯化铵、碳酸氢钠和盐水洗涤，最后用Na2SO4干燥。减压蒸发有机层得到粗产物，将其用柱层析纯化，得到纯的所需产物。
3.在室温下将步骤2产物(0.0001mol)与20％哌啶/乙腈(6ml)搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗产物。
用氨水法通过制备型HPLC纯化粗产物。
实施例141-270的合成(方法C)
向CDI溶液(0.105M在DCM中，1ml)内加入酸溶液(0.05M在DCM中，2ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入胺溶液(0.1M在DCM中，1ml)，将反应混合物再搅拌16小时。其后加入水(3ml)，将混合物振荡15分钟，分离有机层。加入盐水，分离有机层后，将产物蒸发和用HPLC纯化。
合成下列化合物：
Figure BPA00001426065901531
Figure BPA00001426065901541
Figure BPA00001426065901551
Figure BPA00001426065901561
Figure BPA00001426065901571
Figure BPA00001426065901581
Figure BPA00001426065901591
Figure BPA00001426065901601
Figure BPA00001426065901611
Figure BPA00001426065901621
Figure BPA00001426065901631
Figure BPA00001426065901641
Figure BPA00001426065901651
Figure BPA00001426065901661
Figure BPA00001426065901681
Figure BPA00001426065901691
Figure BPA00001426065901701
Figure BPA00001426065901711
Figure BPA00001426065901721
Figure BPA00001426065901731
1.对缓激肽1受体(B1R)的功能性研究
可用以下测定法确定物质对人和大鼠物种缓激肽1受体(B1R)的激动或拮抗作用。根据该测定法，在荧光成像读板仪(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，USA)上用Ca2+-敏感染料(Fluo-4 type，MolecularProbes Europe BV，Leiden，荷兰)帮助将通过通道的Ca2+内流定量。
2.方法：
使用用人B1R基因(hB1R细胞)或大鼠B1R基因(rB1R细胞)稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO K1细胞)。用于功能性研究时，将这些细胞以20,000-35,000个细胞/孔的密度平铺在具有透明基底的黑色96孔板(BD Biosciences，Heidelberg，德国或Greiner，Frickenhausen，德国)上。将细胞在具有10vol.％FBS(胎牛血清，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国或PAN Biotech GmbH，Aidenbach，德国)的培养基(hB1R细胞：Ham′s Nutrient Mixture F12，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国或DMEM，Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德国；rB1R细胞：D-MEM/F12，Gibco Invitrogen，Karlsruhe，德国)中在37℃和5％CO2中培养过夜。
第二天将细胞在37℃在具有2.5mM丙磺舒(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德国)和10mM HEPES(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德国)的HBSS缓冲液(Hank′s缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)中用2.13μM Fluo-4(Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)负载60分钟。接着将板用HBSS缓冲液洗涤2次，加入另外含有0.1％BSA(牛血清白蛋白；Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德国)、5.6mM葡萄糖和0.05％明胶(Merck KGaA，Darmstadt，德国)的HBSS缓冲液。在室温下再培养20分钟后，将板插入FLIPR内测量Ca2+。
或者将它们用缓冲液A(15mM HEPES，80mM NaCl，5mM KCl，1.2mM CaCl2，0.7mM MgSO4，2g/l葡萄糖，2.5mM丙磺舒)洗涤，用加入2.5μM Fluo-4和0.025％Pluronic F127(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德国)的缓冲液A负载。然后将细胞用缓冲液A洗涤2次，与另外含有0.05％BSA和0.05％明胶的缓冲液A在室温下培养30分钟，然后用于在FLIPR中测量Ca2+。
这里在加入物质之前和之后(λex＝488nm，λem＝540nm)测量Ca2+-依赖性荧光。随时间的推移通过测量最高荧光强度(FC，荧光计数)进行定量。
3.FLIPR测定：
FLIPR方案包括两次添加物质。首先将测试物(10μM)吸至细胞上，将Ca2+内流与对照品(hB1R：Lys-Des-Arg9缓激肽＞＝50nM；rB1R：Des-Arg9缓激肽10μM)相比。从中获得以加入Lys-Des-Arg9缓激肽(＞＝50nM)或Des-Arg9缓激肽(10μM)后的Ca2+信号为基础的激活％数值。在培养10-20分钟后，以EC80浓度应用Lys-Des-Arg9缓激肽(hB1R)或Des-Arg9缓激肽(rB1R)，同样确定Ca2+的内流。
拮抗剂导致Ca2+内流的抑制。计算与可获得的最大抑制相比的抑制％。
加入不同浓度的物质以确定IC50值。进行双份或三份测定(n＝2或n＝3)，这些在至少一个其它独立实验中重复(N＞＝2)。
化合物优选对人受体和/或大鼠受体表现出B1R拮抗作用。例如下列数据在以下表8中提供：(“％Inh.(大鼠B1R)10μM”代表“在10μM对大鼠B1R的抑制％”和“％Inh.(人B1R)10μM”代表“在10μM对人B1R的抑制％”)。
Figure BPA00001426065901771
Figure BPA00001426065901781
Figure BPA00001426065901791
Figure BPA00001426065901801
Figure BPA00001426065901811

Claims (18)

1.通式I的化合物
Figure FPA00001426065800011
其中
a代表1或2；
b代表0、1或2；
B代表C(R6a)(R6b)、NR7、O或单键，前提是如果b代表0，则B不代表NR7；
W1、W2和W3互相独立地代表CR5或N，前提是W1、W2和W3中的至少一个代表CR5；
R1代表芳基、杂芳基、CH(芳基)2或由C1-3亚烷基结合的芳基或杂芳基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R6a和R6b互相独立地代表H、F、Cl、Br、I、-CF3、OH、SH、O-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基；或者代表由C1-6亚烷基或C2-6亚烯基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或R2a和R2b和/或R3a和R3b可一起表示＝O；
R4代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R4中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；
R5代表H、C1-6烷基、卤素、-CN或CF3；
R7代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或者代表由C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
s＝0或1，
t＝0、1、2或3，
R8代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
R9a和R9b互相独立地表示H；F；Cl；OH；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
A代表N或CH，前提是如果s＝1且t＝0，则A代表CH；和
前提是如果s＝0，则t＝0且A代表N；
基团R10和R11包括A在内表示依据通式II或III之一的螺环或环状基团，
其中
c、d、e、f、u和v互相独立地表示0、1或2；
R12、R13和R27互相独立地代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基；芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R27中的两个一起表示C1-3亚烷基桥，以便在通式III中表示的环状化合物呈现双环桥接形式；
和/或0-4个取代基R13中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R27中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；
X代表CR14aR14b、NR15或O；
Y代表CR16aR16b、NR17或O；
前提是如果Y代表NR17则X不代表NR15；和
前提是X和Y不同时代表O；
其中
R14a、R14b、R16a和R16b互相独立地表示H；F；Cl；OH；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基和杂芳基；
和/或R14a和R14b可一起表示＝O和/或R16a和R16b可一起表示＝O；
R15和R17互相独立地代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
通式II中的Z代表CR18aR18b、NR19或O；
或者
如果X代表O且f代表0，则通式II中的Z代表-(C(R124)-C(R125))-，其中
R124和R125与它们连接的碳原子一起形成稠合芳基或杂芳基；或者
如果X代表O且f代表0，则通式II中的Z代表＝(N(CR126))-，其中N原子只与O原子结合，和
R126代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
通式III中的Z代表CR18aR18b、NR19、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
其中
R18a代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
或者R18a代表依据通式IV的基团，
Figure FPA00001426065800041
其中
i和j互相独立地代表0或1；
E代表N或CH，前提是如果i代表1且j代表0，则E代表CH，
R34和R35互相独立地表示H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
或者R34和R35包括E在内形成5-或6-元芳基或杂芳基；
或者R34和R35包括E在内形成依据通式V的饱和杂环化合物，
Figure FPA00001426065800042
其中
h和g互相独立地表示0、1或2；
G代表CR37aR37b、NR38、O、S、S＝O或S(＝O)2，前提是如果E代表CH，则G不代表CR37aR37b；
R36代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自H；F；Cl；Br；I；OH；SH；＝O；O-C1-6烷基；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或两个相邻的取代基R36一起表示端环芳基或杂芳基；
和/或0-4个取代基R36中的两个一起表示C1-3-亚烷基桥，以便式(V)代表的环状化合物呈现双环桥接形式；
R37a和R37b互相独立地表示H；F；Cl；Br；I；OH；SH；＝O；O-C1-6烷基；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基和杂芳基；
R38代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
其中
R18b代表H；OH；C1-6烷基；C3-8环烷基；O-C1-6烷基；O-(C3-8环烷基)；(C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基；(C1-6亚烷基)-O-(C3-8环烷基)；芳基或杂芳基；O-芳基或O-杂芳基；由C1-6亚烷基结合的芳基、O-芳基、杂芳基或O-杂芳基；
或者R18b代表依据通式VI的基团，
Figure FPA00001426065800051
其中
k代表0或1；
R39代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
R40代表C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
或者
R39和R40与它们连接的N-C(＝O)基团一起形成依据通式VII的环，
Figure FPA00001426065800061
其中
I代表0、1或2
且R41和R42与它们连接的碳原子一起形成端环芳基或杂芳基；
其中R19代表H；或者(P)z-R22，和
z代表0或1；
P代表(C＝O)、S(＝O)2或C(＝O)-N(R24)；其中C(＝O)-N(R24)基团中的N原子与R22连接；
R24代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
R22代表C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；或者
R22代表依据通式VIII的基团，
Figure FPA00001426065800062
其中
n代表0、1或2；
m代表0、1或2；
w代表0或1，
M代表CH或N；
前提是如果P代表C(＝O)-NR24且w代表0，则M代表CH；和
前提是如果z和w同时代表0，则M代表CH；
L代表CR44aR44b、NR45、O、S、S＝O或S(＝O)2；
R43代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F；Cl；OH；＝O；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
和/或0-4个基团R43中的两个相邻基团一起表示端环芳基或杂芳基；
R44a和R44b互相独立地代表H；F；Cl；Br；I；OH；C1-6烷基；O-C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-6亚烷基结合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
或者R44a和R44b可一起表示＝O；
R45代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基；芳基或杂芳基；由C1-3亚烷基结合的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
或者
其中，在通式I的s和t同时代表0且A代表N的情况下，
R10代表H、C1-6烷基或-C(＝O)-R280，其中R280代表-N(C1-6烷基)2或4-至7-元杂环基；和
R11代表苯基或由C1-3亚烷基结合的苯基，其中C1-3亚烷基可被-C(＝O)R280基团取代，而R280代表-N(C1-6烷基)2或4-至7-元杂环基，其中苯基被-(NR300R301)基团或4-至8-元杂环基取代，-(NR300R301)基团与4-至8-元杂环基可通过C1-3亚烷基与苯基结合，且R300和R301互相独立地代表H或C1-6烷基；
其中上述基团C1-6烷基、C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6-环烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的基团多取代；上述基团C1-6烷基、C1-3亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基可以各自为支链或非支链的；
所述化合物呈单一对映体或单一非对映体、外消旋体、对映体、非对映体、对映体和/或非对映体混合物的形式，且各自呈其碱和/或生理学上可相容的盐的形式。
2.权利要求1要求的化合物，其中
W1、W2和W3代表CR5；或者
W1和W2代表CR5且W3代表N，
W1代表CR5且W2和W3代表N，或者
W3代表CR5且W1和W2代表N。
3.权利要求1或2要求的化合物，其中
B代表O且R2a、R2b、R3a和R3b优选代表H；
或者
B代表C(R6a)(R6b)或单键，R2a、R2b、R3a、R3b、R6a和R6b优选互相独立地代表H、F、CF3、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.权利要求1-3中任一项要求的化合物，其中
R1代表苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并
Figure FPA00001426065800081
唑基、苯并
Figure FPA00001426065800082
二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(二苯并噻吩基)或CH(苯基)2，优选苯基、萘基、苯并噻吩基、苯并
Figure FPA00001426065800083
二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑并噻唑基或二苯并呋喃基，特别优选苯基或萘基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同地多取代，其中取代基优选选自-O-C1-3烷基、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噻吩基和吡啶基。
5.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中在通式I中基团AcI
Figure FPA00001426065800091
选自下列基团之一
Figure FPA00001426065800092
其中
R4代表0-4个选自H、F或C1-6烷基的取代基或者0-4个取代基中的两个一起表示端环芳基或杂芳基；
R210代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自-O-C1-3烷基、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基，优选甲基、甲氧基、O-CF3、CF3、F、Cl和Br。
6.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中
a代表1，b代表1，B代表O，及R2a、R2b、R3a和R3b代表H；或者
a代表1或2，b代表0，B代表单键，及R2a和R2b代表H。
7.权利要求1-6中一项或多项要求的取代的化合物，其中
(a1)通式II呈现为以下亚结构IIa：
Figure FPA00001426065800101
或者
(a2)通式III呈现下列亚结构IIIa或IIIb之一：
8.权利要求7要求的取代的化合物，其中
(a1)具有式IIa的亚结构呈现以下亚结构IIb：
或者
(a2)具有式IIIa和IIIb的亚结构呈现下列亚结构IIIc、IIId或IIIe之一：
9.权利要求8要求的取代的化合物，其中
(a1)具有式IIa的亚结构呈现亚结构IIb，
R8代表H；C1-6烷基、C3-6环烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代，和
R9a和R9b各自代表H；
和/或
(a2)具有式IIIa和IIIb的亚结构呈现亚结构IIIc或IIId之一并且s和t各自代表0；
和/或
(a3)具有式IIIa和IIIb的亚结构呈现亚结构IIIc或IIId之一，并且两个取代基R27一起表示C1-3亚烷基桥，以便在亚结构IIIc或IIId中表示的环状化合物呈现双环桥接形式，并且
s和t各自是0；
和/或
(a4)具有式IIIa和IIIb的亚结构呈现亚结构IIIc或IIIe之一，s代表1且t代表1、2或3，及R8代表H、C1-6烷基或C3-6环烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
10.权利要求9要求的取代的化合物，其中
(a1)亚结构IIb呈现以下亚结构IIc：
其中s和t各自代表0；
和/或
(a2)亚结构IIIc或IIId呈现下列亚结构IIIf或IIIg之一，
其中
R27代表H或甲基和/或两个相邻的取代基R27形成端环芳基或杂芳基，特别是苯并基团；
和/或
(a3)在化合物中，亚结构IIIc或IIId代表下列基团A至H之一，
Figure FPA00001426065800123
Figure FPA00001426065800131
和/或
(a4)在化合物中亚结构IIIc或IIIe代表依据式IIIh或IIIi之一的基团，
Figure FPA00001426065800132
且R9a和R9b各自代表H。
11.权利要求10要求的取代的化合物，其中
(a1)在亚结构IIc中基团R16a和R16b各自代表H或一起形成＝O；
R13代表芳基或杂芳基和/或两个取代基R13一起形成＝O
和/或两个相邻的取代基R13形成端环芳基或杂芳基，特别是苯并基团，
和/或
(a2)在亚结构IIIf或IIIg中
R18a代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-或多取代；由-(O)0-1-C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-或多取代；
或者
R18a代表依据通式VIIa的基团
Figure FPA00001426065800141
其中
i代表0或1；
j代表0或1；
h代表0或1；
E代表N或CH；前提是如果i代表1且j代表0，则E代表CH，
G代表CR37aR37b或NR38；
其中R37a和R37b互相独立地代表H、F或C1-6烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R38代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基；
R18b代表H；OH；C1-6烷基；苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、O-苯基、O-吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基-NH(C＝O)桥接的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代，
R19代表H；C1-6烷基；C3-8环烷基，或C1-6烷基；由(C＝O)0-1结合的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或咪唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
或者代表依据通式VIIIa的基团
Figure FPA00001426065800151
其中
w代表0或1；
n代表0或1；
m代表0或1；
M代表CH或N，前提是如果w代表0，则M代表CH；
L代表CR44aR44b或NR45；
其中R44a和R44b互相独立地代表H、F或C1-6烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R45代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基；
和/或
(a3)在化合物中亚结构IIIc或IIId代表下列基团A至H中之一，
Figure FPA00001426065800152
且其中
R18a代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由-(O)0-1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H、OH、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
和/或
(a4)在亚结构IIIh或IIIi中
R18a代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由-(O)0/1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H、OH、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
12.权利要求11要求的取代的化合物，其中
(a1)具有式IIc的亚结构可呈现下列亚结构SP1至SP34：
Figure FPA00001426065800171
Figure FPA00001426065800181
其中
R13代表H或苯基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；和/或两个取代基R13一起形成＝O
和/或两个相邻的取代基R13形成端环芳基或杂芳基，特别是苯并基团；
R15代表H、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R16a代表H、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18a代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由-(O)0/1-C1-6亚烷基结合的N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R18b代表H、OH、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19代表H、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；由C1-6亚烷基或(C＝O)基团结合的苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R120代表H、F、Cl、OH、OCH3、C1-6烷基、苯基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R126代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基、由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基、苯基或吡啶基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代。
13.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中在通式I中亚结构(B)
选自
Figure FPA00001426065800202
Figure FPA00001426065800211
Figure FPA00001426065800221
其中
h＝0或1；
g＝0或1；
m＝0或1；
n＝0或1；
o＝0、1、2或3；
r＝1、2或3，特别是1或2；
s＝0或1；
t＝0、1、2或3，特别是0、1或2，前提是如果s代表0，则t同样代表0；
M1、M2和M3可互相独立地代表N或CH，其中M1、M2和M3中的一个变量代表N且另外两个代表CH；
R8代表H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R19选自H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R34和R35优选互相独立地是甲基或乙基或者与它们连接的N-原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-6烷基)-哌嗪基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；
R38代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基；
R39选自H；C1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；C3-6环烷基，特别是环丙基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代；和
R45代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基或吡啶基；
R190代表0-4个取代基，所述取代基互相独立地选自F、Cl、O-CF3、CF3或CN，和
R271代表H和R272代表C1-4烷基、C3-6环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基，或者R271和R272一起形成4-至7-元杂环基，其可被0-2个选自F、Cl、O-CF3、-CF3或CN的取代基取代；或者2个相邻取代基可一起形成端环芳基或杂芳基，优选端环苯基。
14.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中在通式I中亚结构(B)为
Figure FPA00001426065800241
其中
s代表1；
t代表0、1或2；
R8代表H、C1-6烷基、C3-8环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-8环烷基；
A代表N或CH，前提是如果t代表0，则A代表CH，和
R10和R11包括它们结合的A在内代表5-或6-元环烷基或杂环烷基，与其形成端环的是5-或6-元芳基或杂芳基，
其中5-或6-元端环芳基或杂芳基被(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或4-至7-元含氮杂环基取代，其中(C1-6烷基)氨基和二(C1-6烷基)氨基、4-至7-元杂环基可通过C1-3亚烷基与端环芳基或杂芳基结合，C1-3亚烷基可以未被取代、被单-取代或被相同或不同取代基多取代。
15.权利要求14要求的化合物，其中在通式I中亚结构B代表依据通式B.50.的基团：
Figure FPA00001426065800242
其中
R8代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或由C1-3亚烷基结合的环丙基，优选H、甲基或环丙基；其中在所有这些基团中至少一个C-结合的H原子可被F原子取代；
u和v各自互相独立地代表0、1或2，其中u+v大于0且u+v最大是3；u和v优选同时代表1；
Λ代表CH2或O，前提是如果Λ代表O，则u代表1；
∏1和∏2互相独立地代表CH或N，∏1和∏2优选都代表CH或者都代表N；
α代表0、1、2或3，优选1；及Rx和Ry，每次出现时互相独立地代表H、C1-6烷基，优选甲基、F或CF3；Rx和Ry优选各自为H；
T代表N(R271)(R272)，其中R271代表H和R272代表C1-4烷基、C3-6环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基；或者
T代表选自下列的杂环基：
其中R274代表0-2个取代基，互相独立地选自F、甲基、乙基、CF3和-CH2-CF3，及优选不存在；或者其中两个相邻的取代基R274一起形成端环芳基或杂芳基，优选苯基，或者两个取代基R274一起形成C1-3亚烷基桥，以便杂环基呈现双环桥接形式，和
R275表示选自C1-4烷基、C3-6环烷基或由C1-3亚烷基结合的C3-6环烷基的基团，R275优选代表H或甲基；和
R276代表F、Cl、甲基或CF3。
16.前述权利要求中一项或多项要求的化合物，所述化合物选自：
(1)2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(2)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(3)1-(7-环丙基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酮；
(4)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
(5)1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮；
(6)2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(7)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-N-甲基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)乙酰胺；
(8)2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺；
(9)2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺；
(10)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酮；
(11)1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮；
(12)N-甲基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酰胺；
(13)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(14)2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
(15)2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酮；
(16)2-((2-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-N-甲基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)乙酰胺；
(17)N-(3，3-二甲基哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺；
(18)2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
(19)2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
(20)2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-1-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
(21)1-(2-(吡啶-4-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)乙酮
(22)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮
(23)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-((1R，3S，5S)-3-(吡啶-4-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酮
(24)2-((2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(25)2-(2-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
(26)2-(2-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
(27)2-(2-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
(28)2-(2-(2，3-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
(29)N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
(30)N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
(31)N-(6-((叔丁基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
(32)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-[1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基]-乙酰胺
(33)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-[1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
(34)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-(4-吡啶-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
(35)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-[4-(吡啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
(36)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-(1-吡啶-4-基-哌啶-4-基)-乙酰胺
(37)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-吡咯烷-1-基]-乙酮
(38)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-(3-吡啶-4-基氧基-吡咯烷-1-基)-乙酮
(39)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-N-甲基-N-(1-吡啶-4-基-哌啶-4-基)-乙酰胺
(40)2-[[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-甲氧基]-1-[4-(3-甲基-3，6-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(41)N-[2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(42)N-[(1R)-6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(43)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(44)N-[(1R)-6-[(4-氟-哌啶-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(45)2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(1R)-6-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(46)N-[(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)-甲基]-苯基]-乙基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(47)2-(2-(3-氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
(48)2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基)-N-(5-(哌啶-1-基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺
(49)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(50)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(51)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(52)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(53)N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(54)N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(55)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(56)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(57)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(58)N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(59)N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(60)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(61)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(62)N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(63)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(64)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(65)N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(66)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(67)N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(68)N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(69)N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(70)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(71)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(72)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(73)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(74)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(75)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(76)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(77)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(78)N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(79)2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(80)N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(81)N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(82)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(83)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(84)N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(85)2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(86)N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(87)N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(88)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(89)N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(90)N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(91)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(92)N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(93)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(94)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(95)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(96)N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(97)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(98)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(99)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(100)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(101)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(102)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(103)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(104)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(105)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(106)N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(107)N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(108)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(109)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(110)N-[6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(111)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(112)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(113)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(114)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(115)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(116)N-[6-[(叔丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(117)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(118)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(119)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(120)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吗啉-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(121)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(122)N-[6-[(叔丁基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(123)2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(124)N-[6-(二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(125)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(126)N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(127)N-[6-[(苄基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(128)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(129)2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(130)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(131)N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(132)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(1-甲基-丙基氨基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(133)N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(134)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(135)N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(136)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰胺
(137)2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(138)2-[2-[(3-氯-4-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
(139)N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(140)N-[6-(甲基氨基-甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-2-[2-(对甲苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(141)1-(4-羟基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(142)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺
(143)N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(144)1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(145)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
(146)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮
(147)1-[4-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(148)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(149)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
(150)2-[4-[2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
(151)N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(152)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(153)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
(154)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺
(155)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
(156)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
(157)N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(158)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(159)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
(160)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-乙酮
(161)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(162)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
(163)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(164)2-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
(165)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮
(166)N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(167)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羟基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基)-乙酮
(168)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
(169)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
(170)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
(171)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
(172)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(173)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮
(174)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
(175)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙酮
(176)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酮
(177)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(178)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(179)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
(180)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(181)2-[4-[2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
(182)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-乙酰胺
(183)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(184)N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(185)N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(186)1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(187)1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(188)1-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(189)1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(190)1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(191)2-[4-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
(192)N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(193)2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
(194)2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
(195)2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(196)2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(197)2-[4-[2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
(198)N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(199)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-乙酰胺
(200)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
(201)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(202)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮
(203)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮
(204)2-[4-[2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-甲腈
(205)N-[(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基]-2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(206)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
(207)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-乙酰胺
(208)1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(209)1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(210)1-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(211)1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(212)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺
(213)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(哌啶-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
(214)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(215)1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(216)1-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(217)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
(218)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-乙酰胺
(219)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
(220)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-乙酮
(221)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
(222)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺
(223)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(224)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(225)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酮
(226)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(227)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮
(228)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
(229)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(230)2-[2-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙基]-乙酰胺
(231)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(232)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(对甲苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(233)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(234)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(2-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(235)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基]-乙酰胺
(236)2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(237)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(238)1-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(239)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(240)1-[4-[(4-氯苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(241)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(对甲苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(242)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(243)1-[4-[(2-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(244)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
(245)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
(246)1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(247)3-[4-[2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-丙腈
(248)N-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(249)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(4-氯苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(250)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
(251)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(吡啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
(252)1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(253)3-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-丙腈
(254)N-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基]-2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰胺
(255)1-[2-(4-二甲基氨基苯基)-氮杂环庚烷-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(256)2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基)-乙酰胺
(257)1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(258)1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酮
(259)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基)-乙酰胺
(260)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
(261)2-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈
(262)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(263)2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
(264)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
(265)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(266)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酮
(267)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
(268)2-[2-(苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮
(269)2-[4-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈
(270)2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基]-1-[2-(4-二甲基氨基苯基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
所述化合物任选采用单一对映体或单一非对映体、外消旋体、对映体、非对映体、对映体或非对映体混合物的形式，各自采用其碱和/或生理学上可相容的盐的形式、特别是盐酸盐。
17.包含至少一种权利要求1-16中一项或多项要求的化合物的药物。
18.至少一种权利要求1-16中一项或多项要求的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗疼痛，特别是急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛和/或炎性疼痛；偏头痛；糖尿病；呼吸道疾病；炎性肠病；神经疾病；皮肤炎症；风湿性疾病；脓毒性休克；再灌注综合征；肥胖症，和/或作为血管生成抑制剂。
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