CN102336721B - 一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法 - Google Patents
一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102336721B CN102336721B CN201110204495.6A CN201110204495A CN102336721B CN 102336721 B CN102336721 B CN 102336721B CN 201110204495 A CN201110204495 A CN 201110204495A CN 102336721 B CN102336721 B CN 102336721B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- water
- acid
- active ester
- azeotropic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法。在一个反应器内使用含水氨噻肟酸，使用溶剂进行共沸脱水，然后直接合成AE-活性酯的工艺路线，减少了原生产过程中的过滤和烘干工序，提高了氨噻肟酸的利用率，节省了投资，可以降低AE-活性酯的生产成本，具有极高的工业推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，适用于抗生素中间体的生产过程。
背景技术
AE-活性酯，又称为2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，英文名为：2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic,thiobenzothiazole ester，简称为MAEM，CAS编号为80765-85-0，分子式为：C13H10N3O2S3，分子量为：350.44，熔点在128～130℃，为类白色或淡黄色针状结晶粉末。氨噻肟酸，又称为2-甲氧亚胺基- 2 - ( 2 -氨基噻唑)- 4 -乙酸，其英文名称为(Z)-2-(2 –aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid ，简称为ATMAA，CAS编号为65872-41-5，分子式为C6H7N3O3S，分子量为201.21。无水氨噻肟酸为白色或类白色粉末状晶体，熔点182～184℃。含水氨噻肟酸为白色或类白色针状晶体，分子式为C6H7N3O3S·1.5H2O，熔点167～170℃。
第四代头孢菌素的迅速发展，也加快了与其配套的中间体行业的发展。受头孢菌素巨大市场的刺激和推动，使得国内药物中间体的需求成倍增长，产量得到迅速发展。目前，我国已逐渐成为世界上最主要的医药中间体生产国。氨噻肟酸和AE-活性酯作为头孢菌素类药物重要的中间体，可以合成包括头孢曲松、头孢匹罗、头孢噻肟等多种重要头孢菌素。我国是AE-活性酯的主要生产国，年产量超过2000吨，仍不能满足国际和国内市场的需要。
目前生产AE-活性酯的工艺普遍采用的是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过肟化、甲基化、溴化、蒸馏、环合反应得到氨噻肟酸乙酯，在碱性水溶液中水解，通过调酸结晶得到含水氨噻肟酸。经过溶剂脱水精制得到无水氨噻肟酸，用无水氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三苯基膦和三乙胺催化下缩合反应，再经过提纯得到AE-活性酯。反应原理如下：
AE-活性酯的合成必须在无水的溶剂中反应，所以含水氨噻肟酸必须要经过溶剂脱水精制得到无水氨噻肟酸。为了脱除含水氨噻肟酸中的结晶水，目前工业上一般把含水氨噻肟酸溶解到甲醇或乙醇溶液中，经过高温回流一定时间后过滤、真空烘干得到无水氨噻肟酸。用醇类溶剂脱水时，原料中的水分进入溶剂中导致溶液中的水分不断增加，所以到后期醇类溶剂的脱水能力减弱，使得脱水时间延长。另外，用醇类溶剂脱水时最后形成的产品为氨噻肟酸的醇类溶剂化物，必须经过真空干燥脱去醇类溶剂后才能得到无水氨噻肟酸，用于AE-活性酯的合成。此生产工艺反应步骤多、反应周期长、操作强度大、收率低和三废多等缺点。
发明内容
本发明提供一种与水有共沸的溶剂来脱出氨噻肟酸的结晶水进而生产AE-活性酯的方法。该方法不需要真空干燥脱醇类溶剂的过程，从而大大提高了生产效率。通过溶剂与水共沸，把溶液中的水分不断带出，可以把氨噻肟酸的结晶水脱除到很低的水平；同时该溶剂为合成AE-活性酯的溶剂，这样脱除结晶水后形成的氨噻肟酸和该溶剂合物就可直接进行AE-活性酯的合成，省去了原来用醇类脱出氨噻肟酸结晶水时的过滤和烘干工序，从而可以在一个反应器内进行氨噻肟酸的脱水和AE-活性酯的合成。
本发明的特点为：
1. 采用与水共沸的溶剂，先在一定温度下溶解含水氨噻肟酸，使得氨噻肟酸的结晶水溶解到溶剂中，然后通过溶剂共沸脱水，加速了氨噻肟酸脱水的过程。
2. 脱去结晶水后的氨噻肟酸溶液可以直接进行AE-活性酯的合成。
3. 通过改进氨噻肟酸脱水工艺，使得在同一个反应器内实现氨噻肟酸的脱水和AE-活性酯的合成。省去了原工艺氨噻肟酸脱水后的过滤和烘干工序，节省了投资，提高了氨噻肟酸的利用率，可以降低AE-活性酯的生产成本。
技术方案
本发明提供了一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，其特征在于包括以下步骤：将含水氨噻肟酸溶解在能够与水形成共沸物的溶剂中，然后进行共沸，从而将水除去。在本发明的方法中，从将含水氨噻肟酸溶解在能够与水形成共沸物的溶剂中到最终得到AE-活性酯的整个过程中都不使用醇类溶剂，如甲醇或乙醇等。不使用醇类溶剂从而避免高温烘干以去除醇类溶剂的步骤，从而大大提高生产效率。本领域技术人员知道，在有醇类物质存在时，会大大影响AE-活性酯的生成。
所述的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、吡啶或其混合物组成的溶剂体系，或选自所述溶剂体系与丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺形成的混合体系。
所述溶剂优选为无水溶剂，这样可以使脱水效率更高。
本发明的方法在进行共沸之前还存在在35～90℃的温度下搅拌以使氨噻肟酸中的结晶水转移到溶剂中的步骤。更具体地，是在35～90℃的温度下搅拌的同时加热回流，回流时间不超过2个小时，优选0.5-2个小时。
本发明的溶剂重量为含水氨噻肟酸重量1～5倍。
本发明的方法中，在共沸除水过程中，若溶剂量不足，则再补充溶剂。
本发明的方法中，通过共沸除水使最终溶液中的水分含量优选低于0.1wt%。
本发明的方法中，共沸除水后，降温到0～10℃，加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺搅拌下反应3小时，过滤得到AE-活性酯。
本发明的具体反应过程是在一个反应器内，把含水氨噻肟酸溶解在含水氨噻肟酸重量1～5倍的溶剂中，在温度为35～90℃，搅拌使溶剂把氨噻肟酸中的结晶水转移到溶剂中。溶剂与水产生共沸，从而把水带出反应器。通过补充无水溶剂，最终溶液中的水分含量低于0.1%时，停止脱水，降温到0～10℃，加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺搅拌下反应3小时，过滤得到AE-活性酯。
本发明所用的的溶剂为与水存在共沸的溶剂，该溶剂包括乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、吡啶等溶剂或上述溶剂的两个或更多个溶剂的混合体系，或上述溶剂与丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的混合体系。
本发明所用的溶剂量优选为含水氨噻肟酸重量1～5倍。
本发明的含水氨噻肟酸在溶剂中，温度为35～90℃，加热回流0.5~2小时。
本发明要使溶剂进行共沸脱水优选进行0.5~2小时，采出含水溶剂，补充无水溶剂。
本发明要使最终溶液中的水分含量低到足以不影响氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三苯基膦和三乙胺催化下进行缩合反应，其水分含量是本领域技术人员可以确定的。优选地，水分含量低于0.1wt%时，停止脱水，降温到0～10℃，加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺搅拌下反应3小时，过滤得到AE-活性酯。
本发明优选在进行完共沸除水得到的溶液中直接加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦和三乙胺搅拌下反应制得AE-活性酯或在加入合适量的无水溶剂后再加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦和三乙胺搅拌下反应制得AE-活性酯。该过程不包括将溶剂烘干的步骤。
具体实施方式
以下通过实例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：取50g的含水氨噻肟酸，放入500mL结晶器中，200g 溶剂乙腈，加热至沸腾回流0.5hr，然后采出含水溶剂，补充无水乙腈，待溶液中的水分降低到小于0.1%时，降温至5℃，补加乙腈到150mL再加二氯甲烷150mL，加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺搅拌3小时，过滤得到AE-活性酯。产品收率94.3%。
实施例2：取50g的含水氨噻肟酸，放入500mL结晶器中，300g 溶剂丙酮，加热至沸腾回流1hr，然后采出含水溶剂，补充二氯甲烷，待溶液中的水分达到要求时，降温至10℃，补加丙酮和二氯甲烷到400mL，加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺搅拌3小时，过滤得到AE-活性酯。产品收率93.5%。
Claims (5)
1.一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，包括以下步骤：将含水氨噻肟酸溶解在能够与水形成共沸物的溶剂中，然后进行共沸，从而将水除去，其特征在于所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷组成的溶剂体系，或选自所述溶剂体系与丙酮形成的混合体系，通过共沸除水使最终溶液中的水分含量低于0.1wt％，在共沸除水后，降温到0～10℃，加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦和三乙胺搅拌下反应3小时，过滤得到AE-活性酯，其中所述的含水氨噻肟酸的分子式为C6H7N3O3S·1.5H2O。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在进行共沸之前还存在在35～90℃的温度下搅拌以使氨噻肟酸中的结晶水转移到溶剂中的步骤。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在35～90℃的温度下搅拌的同时加热回流，回流时间不超过2个小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂重量为含水氨噻肟酸重量的1～5倍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在共沸除水过程中，若溶剂量不足，则再补充溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110204495.6A CN102336721B (zh) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | 一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110204495.6A CN102336721B (zh) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | 一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102336721A CN102336721A (zh) | 2012-02-01 |
| CN102336721B true CN102336721B (zh) | 2014-09-17 |
Family
ID=45512718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110204495.6A Active CN102336721B (zh) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | 一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102336721B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104387337A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-03-04 | 山东鑫泉医药有限公司 | Ae-活性酯残渣合成3-乙基-2-硫乙基苯并噻唑高氯酸盐的方法 |
| CN111024847B (zh) * | 2019-12-24 | 2022-03-01 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种柱前衍生化法测定ae-活性酯纯度的方法 |
| CN112480026B (zh) * | 2020-12-17 | 2023-04-07 | 山东金城医药化工有限公司 | Ae-活性酯的制备方法 |
-
2011
- 2011-07-21 CN CN201110204495.6A patent/CN102336721B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展;肖海焕等;《河南化工》;20081231;第25卷(第7期);第4-7页 * |
| 肖海焕等.氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展.《河南化工》.2008,第25卷(第7期),第4-7页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102336721A (zh) | 2012-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5395908B2 (ja) | ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN104262318B (zh) | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 | |
| CN103664912B (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
| CN102807533A (zh) | 一种利用头孢噻肟酸废液制备2，2′-二硫代二苯并噻唑的方法 | |
| CN102336721B (zh) | 一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法 | |
| CN104529935A (zh) | 高纯度2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN103739604B (zh) | 一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法 | |
| CN103724288B (zh) | 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法 | |
| WO2015039387A1 (zh) | 4,6-二卤代嘧啶-5-乙醛的制备方法 | |
| CN112679477B (zh) | 塞利尼索及其中间体的制备方法 | |
| CN105585539A (zh) | 一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法 | |
| CN102180843A (zh) | 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法 | |
| CN103965058B (zh) | 一种盐酸美金刚的生产工艺 | |
| CN113336764B (zh) | 一类具有轴手性的联吡啶类配体及其合成方法 | |
| CN102898345A (zh) | 一种n-(2，4，6-三氯苯基)马来酰亚胺的制备方法 | |
| CN103242269A (zh) | 一种糠醛的制备方法 | |
| CN111848713A (zh) | 一种烷基酸睾酮的制备方法 | |
| CN105503853A (zh) | 头孢地尼活性硫酯的合成方法 | |
| CN106565776A (zh) | 一种4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸的分离提纯方法 | |
| CN102627592A (zh) | 一种高纯度d-青霉胺的制备方法 | |
| CN104817546A (zh) | 一种奥美沙坦酯母液回收的方法 | |
| CN107602482A (zh) | 一种2‑甲基‑4‑氨基‑5‑(甲酰氨甲基)嘧啶水解工艺 | |
| CN101787035A (zh) | 7-氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法 | |
| CN107709313A (zh) | 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法 | |
| CN102964411B (zh) | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100029 Beijing, North Third Ring Road, No. 15 East Road, Chaoyang District Patentee after: Beijing University of Chemical Technology Patentee after: HEBEI HEJIA MEDICINE TECHNOLOGY GROUP CO., LTD. Address before: 100029 Beijing, North Third Ring Road, No. 15 East Road, Chaoyang District Patentee before: Beijing University of Chemical Technology Patentee before: Shijiazhuang Hejia Health-Care Products Co.,Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100029 Beijing, North Third Ring Road, No. 15 East Road, Chaoyang District Patentee after: Beijing University of Chemical Technology Patentee after: Hebei best pharmaceutical technology group Limited by Share Ltd Address before: 100029 Beijing, North Third Ring Road, No. 15 East Road, Chaoyang District Patentee before: Beijing University of Chemical Technology Patentee before: HEBEI HEJIA MEDICINE TECHNOLOGY GROUP CO., LTD. |