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CN102336703A - 一种制备罗氟司特的方法 - Google Patents

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王文峰
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Abstract

本发明涉及一种工艺简单的制备罗氟司特的方法。该方法以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，后者与4-氨基-3，5-二氯吡啶缩合得到罗氟司特。

Description

一种制备罗氟司特的方法
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，具体涉及一种制备罗福司特的新方法。 
背景技术
罗氟司特(Roflumilast)，为瑞士Nycomed GmbH公司开发的第一种面向慢性阻塞性肺疾病患者的口服抗炎药。2010年7月在欧洲获得批准，同年在德国、英国、加拿大上市，商品名为Daxas。在美国授权给Forest Research Institute Inc公司，并于2011年2月获得FDA批准，商品名为Daliresp。世界其他国家和地区还没有上市。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。四项大型随机安慰剂对照试验已经证明，在和第一线维持性疗法共同使用时，罗氟司特能够极大地抑制病情的恶化，而且可以改进肺功能。COPD全球发病率、死亡率都很高，罗氟司特作为COPD的新型治疗药，具有广阔的前景和巨大的市场潜力。 
专利WO9501338A1描述了制备罗福司特的方法，该方法通过用氧化剂亚氯酸钠将2氧化成3，再将3做成其活性衍生物3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯，然后将其加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶与钠氢在干燥THF的悬浮液中，15-20度反应得到罗福司特。 
专利WO2004/080967也描述制备罗福司特的方法，是用4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐，与3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯反应得到罗福司特用。 
无论专利WO9501338A1，还是专利WO2004/080967，在最后一步缩合所用的4-氨基-3，5-二氯吡啶都是过量的(2-2.2当量)，否则反应不彻底。即使采用了过量的4-氨基-3，5-二氯吡啶，此步反应的收率仍然不是很理想(约58％)。另外，专利WO9501338A1和WO2004/080967均是先将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸做成3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯后再参与下一步的缩合反应，增加了反应步骤。并且，将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛氧化 成3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的反应，在后处理过程会有二氧化硫等有害气体放出，污染严重。 
发明目的 
本发明目的是开发一种温和、绿色、高效的合成罗福司特的方法，解决现有工艺存在的污染严重，缩合产率低等缺点。 
本发明所述的制备罗氟司特的方法，以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸2，再与4-氨基-3，5-二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特。 
本发明所述的合成路线如下： 
其中，所述氧化反应的催化剂选自：三氧化二铋和70％叔丁酸(水溶液)。 
其中，所述氧化反应的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷，THF(四氢呋喃)，DMF(N、N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种。 
其中，所述氧化反应的反应温度为所选溶剂的沸点。 
其中，所述三氧化二铋用量为0.05-0.2当量，优选0.1-0.15当量；70％叔丁酸水溶液用量为3.0-8.0当量，优选为5.0-6.0当量。 
其中，所述缩合反应所用的催化剂为HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯)，碱为NMM(N-甲基吗啡啉)。 
其中，所述缩合反应所用的溶剂选自：DMF(N、N-二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙腈或二氯甲烷中的一种或几种. 
其中，所述HATU用量为1.2-2.0当量，优选2.0当量，碱为NMM，用量为2.4-4.8当量，优选4.0当量。 
其中，所述HATU与NMM摩尔比为1∶2。 
优选的，本发明所述罗氟司特的合成路线如下： 
(1)将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，搅拌下加入Bi2O3，然后加入70％t-BuOOH的水溶液。然后加热至回流，反应约两小时。向 反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分液，水层用HCl酸化至PH＝3，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。 
(2)将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3，5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU，搅拌，然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq.HCl，水，10％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩得到罗福司特粗品，粗品用异丙醇重结晶，即可。 
本发明最优选的制备方法在实施例中。 
本发明与现有工艺相比，缩短反应步骤(酸直接与胺缩合)，提高了缩合产率。同时用一种温和，绿色的方法将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛氧化成3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。 
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不起到限制作用。 
实施案例1、3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的制备 
将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(24.2g，0.1mol)溶于乙酸乙酯(200ml)，搅拌下加入Bi2O3(6.8g，0.01mol)，，然后加入70％t-BuOOH的水溶液(90ml，0.5mol)。然后加热至回流，反应约两小时。向反应液中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5min，静置分液，水层用2N aq.HCl酸化至PH＝3，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体24.5g，收率95％. 
LC-MS：[M-H]-＝257 
实施案例2、罗氟司特的制备 
将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(10mmol)，4-氨基-3，5-二氯吡啶(10mmol)，NMM(40mmol)溶于DMF(8ml)，然后加入HATU(20mmol)，搅拌10分钟，室温搅拌约3小时。然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq.HCl，水，10％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩得到罗福司特粗品。粗品用异丙醇重结晶，得到白色固体3g，收率75％。 
LC-MS：[M+H]+＝403 
H1 NMR(400M，DMSO-d6)：10.65(s，1H)，8.77(m，2H)，7.05-7.42(t，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.64-7.77(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，1.03-1.05((m，1H)，0.58-0.62(m，2H)，0.37-0.40(m，2H)。 

Claims (10)

1.一种制备罗氟司特的方法，其特征在于，以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，再与4-氨基-3，5-二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特，其合成路线如下：
Figure FDA0000077151520000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的催化剂选自：三氧化二铋和70％叔丁酸。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷，THF，DMF中的一种或几种。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为所选溶剂的沸点。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述三氧化二铋用量为0.05-0.2当量，优选0.1-0.15当量；70％叔丁酸水溶液用量为3.0-8.0当量，优选为5.0-6.0当量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应所用的催化剂为HATU，碱为NMM。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应所用的溶剂选自：DMF，NMP，乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU用量为1.2-2.0当量，优选2.0当量，碱为NMM，用量为2.4-4.8当量，优选4.0当量。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU与NMM摩尔比为1∶2。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：(1)将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，搅拌下加入Bi2O3，然后加入70％t-BuOOH的水溶液。然后加热至回流，反应约两小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分液，水层用HCl酸化至PH＝3，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；(2) 将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3，5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU，搅拌，然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq.HCl，水，10％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥(无水硫酸钠)，过滤，浓缩得到罗福司特粗品，粗品用异丙醇重结晶，即可。 
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