CN102336705B - 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过4-氨基-3,5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯在惰性溶剂中和碱性条件下，进行酰胺化反应制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法。本发明的制备方法反应条件温和，副产物少，后处理简单，合成成本明显减低，精制后产品的纯度≥99.8%，更适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到结构式为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，通用名为罗氟司特的制备方法。
背景技术
罗氟司特(Roflumilast)作为第一个选择性的磷酸二酶4(PDE 4)抑制剂，于2010年7月6日获欧盟批准上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。罗氟司特可改善肺功能，减少慢性支气管炎急性发作率。目前已报道的制备方法如下：
国际专利WO93/25517和WO94/02465描述了通过苯甲酸活性衍生物与胺反应制备二烷氧基取代的苯甲酰胺的方法。其中苯甲酸活性衍生物为酰卤或酸酐。该反应可以在有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啡啉，或在无机碱，如碱金属氢化物，如氢化钠的存在下，在惰性溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中进行。国际专利WO95/01338描述了包括罗氟司特在内的二烷氧基取代的苯甲酰胺的制备方法，同样是用苯甲酸活性衍生物与胺在碱性条件下直接反应。上述制备方法的缺点是往往会导致生成超标的副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺，并且该副产物在多次重结晶后都不能减少，不适合在工业上制备高纯度的罗氟司特。
国际专利WO2004/080967中，用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(式IV)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯与2.2当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶的碱金属盐(式V)在常规惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，于20～30℃下反应制备罗氟司特。
其中式V化合物是通过4-氨基-3，5-二氯吡啶与叔丁醇的碱金属盐作用得到。
其中：式V化合物中B+为阳离子，例如，碱金属阳离子，优选钾离子。
所得粗品用异丙醇和水的混合溶剂重结晶可得到纯度＞99％的产品，杂质N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺的含量＜0.1％。
WO2004/080967所述的方法优先用了超过2个当量的式V化合物，不利于成本和产品质量的控制。反应直接将未经处理的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯滴加到强碱(叔丁醇的碱金属盐)和4-氨基-3，5-二氯吡啶的混合物中，反应较为剧烈，不易控制，生成较多的杂质需要用相应较多的溶剂进行两次以上的重结晶，造成产品损失导致收率偏低。
国际专利WO2005/026095、WO2006/040645、WO2008/006509都介绍了包括罗氟司特在内的一系列PDE4抑制剂的制备方法，但仍然都是通过3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物直接与式V化合物反应，未对罗氟司特的合成方法进行优化，同样存在杂质控制难和收率偏低的问题。
本领域仍然需要一种副产物少，精制后总收率高的制备罗氟司特的方法。本发明符合这种需求。
发明内容
本发明通过4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(式I)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯(式II)进行酰胺化反应得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(式III)，即罗氟司特。具体是将4-氨基-3，5-二氯吡啶溶解于惰性溶剂中，4-氨基-3，5-二氯吡啶与惰性溶剂质量体积比为1∶7～20(W/V)。按4-氨基-3，5-二氯吡啶与碱的摩尔比为1∶1.0～3.0的比例加入碱，保温搅拌后得到式I化合物的溶液，按式II化合物与式I化合物摩尔比为1∶1.0～2.0比例将式II化合物加入到上述溶液中，反应完成后加水，调节pH至2～4，过滤分离析出的固体，得到的罗氟司特粗品，纯度＞99％。
其中：式II的R为邻位、间位或对位的氢，卤素，硝基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C3-C7的环烷基，C3-C7的环烷氧基。
式II化合物与式I化合物的摩尔比为1∶1.0～2.0，优选1∶1.1～1.3。
制备式I化合物所用的碱选自NaOH、NaOt-Bu或NaH，优选NaH；
反应所用惰性溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选N，N-二甲基甲酰胺；
所述酰胺化反应的反应温度为10～50℃，反应时间为数分钟到1天之间。
按照粗品与乙醇质量体积比为1∶5～8(W/V)的比例将粗品加入乙醇中，加热回流0.5～1小时，自然冷却析晶5～10小时，过滤，真空干燥制得精制的罗氟司特。
所制得的罗氟司特粗品加入乙醇中进行加热回流，经析晶，真空干燥制得精制的罗氟司特，其纯度≥99.8％；
所述精制过程中罗氟司特粗品与乙醇质量体积比为1∶5～8(W/V)；
本发明所述乙醇是指浓度为80％～100％(V/V)的乙醇溶液，优选浓度为90％～95％(V/V)的乙醇溶液。
本发明中起始原料物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯(式II)是由3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸活性衍生物(式VI化合物)与相应的酚或取代酚(式VII化合物)在有机溶剂中和碱性条件下，进行酚酰基化反应制备而成。
其中：式VII化合物中R与式II化合物的R相同。
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
所述碱为含氮有机碱，包括二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、三亚甲基二胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7或N-甲基吗啡啉；
所述酚酰基化反应的反应温度为0～40℃。
本发明所述罗氟司特的制备方法其优点在于：
1：本发明所述方法显著降低了式I化合物的用量，不仅使生产成本大幅降低，而且还减少了4-氨基-3，5-二氯吡啶的残留。
2：本发明用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子反 应，条件更为温和可控，后处理简单，便于生产操作，减少了副产物的生成，便于质量控制，得到的罗氟司特粗品纯度＞99％，精制后产品的纯度≥99.8％，较文献方法所得产品的纯度和收率更高。
根据本发明所述制备罗氟司特的方法较现有技术更适合大规模生产高纯度的罗氟司特。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸对硝基苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将3.31g对硝基苯酚加入到60ml二氯甲烷中，部分溶解呈悬浊液，加入6.6ml三乙胺后对硝基苯酚全溶，将由5.66g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到上述溶液中，滴加完毕升温至20℃搅拌。TLC显示反应完成后，反应液减压浓缩，往剩余物中加50ml无水乙醇搅拌，过滤，50ml水洗，少量无水乙醇洗涤得白色固体，干燥得产物7.65g，含量＞98％，两步收率：92％，可直接用于下步反应。
实施例2：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将3.24g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入1.44g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后将6.84g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对硝基苯酯在45ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至10℃搅拌。约15分钟后TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水10ml，将反应液倒入350ml水中，调pH至3.2，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特 粗品6.89g。
上述罗氟司特粗品中加入45ml 90％(V/V)的乙醇中，加热回流1小时，搅拌，待澄清后自然冷却析晶10小时，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特5.86g(收率：81％)，纯度为99.9％，熔点：159.5℃。核磁数据如下：
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.38(d，2H)，0.60(d，2H)，1.18～1.35(m，1H)，3.99(d，2H)，6.99，7.23，7.48(t，1H)，7.37(d，1H)，7.66(d，1H)，7.71(s，1H)，8.77(s，2H)，10.64(s，1H)
实例3：罗氟司特的制备
在氮气保护、20℃搅拌下，将1.75g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺，加入0.87g氢氧化钠，保温搅拌15分钟后将2.74g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对硝基苯酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，50℃继续搅拌5小时，TLC显示反应完成，将反应液倒入180ml水中，调pH至2，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品2.12g。
上述罗氟司特粗品中加入15ml 80％(V/V)的乙醇中，加热回流50分钟，搅拌，待澄清后自然冷却析晶8小时，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特1.92g(收率：66％)，纯度为99.8％，熔点：159.6℃，核磁数据与实施例2一致。
实例4：罗氯司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将1.60g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺，加入1.10g叔丁醇钠NaOt-Bu，保温搅拌15分钟后将实施例1制得的2.50g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对硝基苯酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，升温至40℃继续搅拌。约2小时后TLC显示反应完成，将反应液倒入180ml水中，调pH至2.4，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品2.35g。
上述罗氟司特粗品中加入16ml 100％(V/V)的乙醇中，加热回流1小时，搅拌，待澄清后自然冷却析晶10小时，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特1.91g(收率：72％)，纯度为99.9％，熔点：159.4℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例5：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将0.8g苯酚加入到20ml二氯甲烷中，按照实施例1所述制备方法与1.8g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯进行反应制备得到2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸苯酯。
实施例6：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将1.45g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入0.64g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后，将实施例5制得的2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸苯酯在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至20℃搅拌约1小时，TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水5ml，将反应液倒入150ml水中，调pH至4，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品1.64g。
上述罗氟司特粗品中加入11ml 90％(V/V)的乙醇中，加热回流42分钟，搅拌，待澄清后自然冷却析晶7小时，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特1.50g(收率：71％)，纯度为99.8％，熔点：159.7℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例7：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸对甲氧基苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将0.9g对甲氧基苯酚加入到20ml二氯甲烷中，按照实施例1所述制备方法与1.7g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯进行反应制备得到2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对甲氧基苯酯。
实施例8：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将1.33g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入0.59g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后，将实施例7制得的2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对甲氧基苯酯在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至30℃搅拌约2小时，TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水5ml，将反应液倒入150ml水中，调pH至3，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品1.71g。
上述罗氟司特粗品中加入12ml 95％(V/V)的乙醇中，加热回流50分钟，搅拌，待澄清后自然冷却析晶7小时，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特1.55g(收率：70％)，纯度为99.9％，熔点：159.5℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例9：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸对氯苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将0.8g对氟苯酚加入到20ml二氯甲烷中，按照实施例1所述制备方法与1.7g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯进行反应制备得到2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对氟苯酯。
实施例10：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将1.32g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入0.59g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后，将实施例9制得的2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对氟苯酯在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至40℃搅拌约1小时，TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水5ml，将反应液倒入150ml水中，调pH至4，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品1.85g。
上述罗氟司特粗品中加入10ml 95％(V/V)的乙醇中，加热回流30分钟，搅拌，待澄清后自然冷却析晶7小时，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特1.72g(收率：75％)，纯度为99.9％，熔点：159.8℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例11：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸对环丙基甲氧基苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将0.6g对环丙基甲氧基苯酚加入到10ml二氯甲烷中，按照实施例1所述制备方法与0.9g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯进行反应制备得到1.2g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对环丙基甲氧基苯酯。
实施例12：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下将0.88g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于7ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入0.40g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后，将实施例11制得的1.2g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对氟苯酯在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至40℃搅拌约3小时，TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水3ml，将反应液倒入100ml水中，调pH至2，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品0.92g。
上述罗氟司特粗品中加入6ml 95％(V/V)的乙醇中，加热回流30分钟，搅拌，待澄 清后自然冷却5小时析晶，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特0.87g(收率：73％)，纯度为99.8％，熔点：159.9℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例13：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸对异丙基苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将1.18g加入对异丙基苯酚到10ml二氯甲烷中，按照实施例1所述制备方法与2.0g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯进行反应制备得到2.47g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对异丙基苯酯。
实施例14：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下将0.95g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入0.42g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后，将实施例13制得的2.0g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对异丙基苯酯在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至20℃搅拌约2小时，TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水3ml，将反应液倒入125ml水中，调pH至3.4，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品1.75g。
上述罗氟司特粗品中加入12ml 95％(V/V)的乙醇中，加热回流0.5小时，搅拌，待澄清后自然冷却5小时析晶，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特1.61g(收率：75％)，纯度为99.8％，熔点：159.9℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例15：3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸对环己基苯酚的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下，将1.15g对环己基苯酚加入到10ml二氯甲烷中，按照实施例1所述制备方法与1.5g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸新制备的酰氯进行反应制备得到2.03g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对环己基苯酯。
实施例16：罗氟司特的制备
在氮气保护、冰浴搅拌下将0.65g 4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺，分批加入0.3g氢化钠(60％)，保温搅拌15分钟后，将实施例13制得的1.5g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸对环己基苯酯在12ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到上述混合液中，滴加完毕升温至30℃搅拌约3小时，TLC显示反应完成，冰浴下缓慢滴加水3ml，将反应液倒入100ml水中，调pH至3.5，有大量白色固体析出，过滤，少量水洗后真空干燥得罗氟司特粗品1.10g。
上述罗氟司特粗品中加入8ml 90％(V/V)的乙醇中，加热回流30分钟，搅拌，待澄清后自然冷却5小时析晶，析出固体过滤，真空干燥后得精制的罗氟司特0.98g(收率：67％)，纯度为99.8％，熔点：159.6℃，核磁数据与实施例2一致。
实施例17：
将实施例2～4、实施例6、实施例8、实施例10、实施例12、实施例14、实施例16制得的罗氟司特与按WO2004/080967专利公开的制备方法A制得的产品通过HPLC自身对照法测定杂质，面积归一法测定含量，对比收率(以3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸计)，结果如下：
WO2004/080967专利样品是按照WO2004/080967专利公开的实施例中方法A进行制备，制得罗氟司特样品4.1g，收率：56％，纯度为99.2％，熔点：159.1℃。
Claims (8)
1.一种制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，在惰性溶剂中和碱性条件下，将式I和式II化合物进行酰胺化反应制备式III化合物；
其中：式II中R为邻位、间位或对位的氢，卤素，硝基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C3-C7的环烷基，C3-C7的环烷氧基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备式I化合物所用的4-氨基-3,5-二氯吡啶与碱的摩尔比为1:1.0~3.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为NaOH、NaOt-Bu或NaH。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为NaH。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式I化合物的摩尔比为1:1.0~2.0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式I化合物的摩尔比为1:1.1~1.3。
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