CN102329329A - 盐酸头孢甲肟化合物的新制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的盐酸头孢甲肟化合物的新制法：步骤1)向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；步骤2)将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步骤3)向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟精品；步骤4)任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。本发明方法大大提高了盐酸头孢甲肟的纯度，并显著降低了有关物质含量，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

Description

盐酸头孢甲肟化合物的新制法

技术领域

本发明涉及一种纯化盐酸头孢甲肟的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸头孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)化学名称为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)，中文别名众多，诸如倍司特克；噻肟唑头孢菌素；头孢甲肟；盐酸氨噻肟唑头孢菌素和头孢氨噻肟唑等。分子式为(C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HCl，分子量为1059.58，结构式为：

头孢菌素类抗生素属于β-内酰胺抗生素，是近年来国内外发展最迅速、新品种最多的一类抗生素，是一种高效低毒的抗生素。盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，由日本武田药品工业株式会社首先研制而成，于1983年在日本上市，并进入欧美等国家最新版本药典，2000年在我国上市。

盐酸头孢甲肟化学结构特点主要在C7位氨基侧链进行酰化，并在7a位引入甲氧基，使盐酸头孢甲肟具有广泛抗菌性。通过抑制细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对细菌感染而引起的各种炎症的治疗，有显著的疗效(参见：刘妹晶，陈耀祖.头孢菌素C3位功能化及合成中间体的研究进展[J].国外医药抗生素分册，1999，20(6)：241起；以及Nishimura T，Tabuki K，Hiromatsu K等人，Laboratory andclinical studies of cefmenoxime in the pediatric field[J].Jpn JAntibiot，1982，35(11)：2535～2544)。

目前国内合成盐酸头孢甲肟的工艺路线主要有两条：一、先修饰7-ACA的C3位上的侧链，然后修饰C 7位氨基侧链；二、先修饰7-ACA的C7位氨基上的侧链，再修饰C3位上的侧链。这两种合成路线都是制备好头孢甲肟后先分离出来，真空干燥后得到头孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成盐，最后得到盐酸头孢甲肟成品。

郑一美在中国抗生素杂志5月33卷5期(2008年)报道了盐酸头孢甲肟一锅法合成技术，以国内很多厂家大量生产的3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(即7-ATCA·HCl)为起始原料，以之为中间体，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)缩合反应得头孢甲肟酸，然后不经分离直接在反应液中进行一锅法成盐、得到盐酸头孢甲肟。虽然简化了处理过程，但反应中间产物和反应试剂容易带入最终产品中。

海南天煌制药有限公司在CN101555251A中公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法，是以7-ATCA为起始原料，与活性酯(AE)进行缩合反应，生成7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)，最后与10％盐酸作用生成盐酸头孢甲肟。但该方法制备的盐酸头孢甲肟的收率和纯度并不高，而且制备过程中使用三乙胺以及二氯乙烷等，其残留量对人体不利。

中国专利CN101348494报道了一种精制盐酸头孢甲肟的提纯方法，采用大孔树脂吸附分离，然后用凝胶柱进行纯化，不过存在吸附洗脱不完全，收率和纯度不理想，也难以分离原料药中的固有杂质。

目前，盐酸头孢甲肟国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高。因此，如何提高盐酸头孢甲肟的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸头孢甲肟纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸头孢甲肟化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸头孢甲肟是目前已知的合成方法所制得的盐酸头孢甲肟粗品或者市售的或者进口的盐酸头孢甲肟原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸头孢甲肟。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸头孢甲肟的纯度：

步骤1)，向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

步骤3)，向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟精品。

具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化盐酸头孢甲肟的方法。

步骤1)，向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干。

一般情况下，本发明要精制纯化的原料盐酸头孢甲肟中还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，如现有技术中使用的二氯甲烷溶剂，7-ATCA·HCl或7-ATCA和AE活性酯的起始原料，制备过程中获得的头孢甲肟酸或头孢甲肟钠盐等，以及在后处理或存放期间生成的聚合物类物质，这些聚合物类物质在较高温度下处理或存放时更容易生成。

本发明人注意到，这些杂质性物质是导致原料盐酸头孢甲肟纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料盐酸头孢甲肟混杂在一起。

本发明人发现，这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大，而盐酸头孢甲肟在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。根据本发明，经过步骤1)的处理，可以将这些杂质从盐酸头孢甲肟中分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式，向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，优选加入乙醇、丙酮或乙酸乙酯，更优选加入乙醇或乙酸乙酯，最优选加入乙酸乙酯。控制温度不超过30℃，优选不超过25℃，更优选不超过20℃，在此过程中剧烈搅拌。

我们发现，在加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂时如果温度过高，则容易造成目标物因溶解而流失，若更高温度，如高于80℃，盐酸头孢甲肟由于降解和聚合反应会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而温度越低，盐酸头孢甲肟在有机溶剂中越不溶解，但太低的温度也影响有机性杂质的溶解除去。

经上述处理后，将溶有杂质的溶剂过滤掉，滤饼用温度不超过20℃，优选不超过15℃，更优选不超过12℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，如乙醇、丙酮或乙酸乙酯进行洗涤。

在本发明优选的实施方式中，洗涤用的溶剂优选与溶解原料盐酸头孢甲肟所用的溶剂相同。

在干燥过程中，为了防止盐酸头孢甲肟分解，优选采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥。

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将盐酸头孢甲肟不溶性沉淀物过滤掉。

不受任何原理的束缚，本发明步骤2)采用氨水进行处理，是基于以下原因：

头孢甲肟是以头孢甲肟酸形式存在还是以盐酸头孢甲肟形式存在，主要取决于酸碱度的控制。在酸度值较高时，以盐酸头孢甲肟形式存在；在酸度值较低时以头孢甲肟酸形式存在。

步骤1)获得的滤饼中除了盐酸头孢甲肟外，还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存放过程中产生的细菌内毒素。这些物质一般难以溶于有机溶剂中，因此不能在步骤1)中去除掉。通过加入氨水，pH逐渐升高，盐酸头孢甲肟转化为头孢甲肟酸，并溶于碱性水溶液中，而部分无机性物质能够以碱式盐形式沉淀析出，过滤除去，从而有效减少了杂质。

根据本发明一种优选的实施方式，向步骤1)获得的滤饼中加入浓度为15-25％的氨水，处理时间优选为30分钟-6小时，更优选1-5小时，最优选2-3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9，更优选不超过8.5，最优选不超过8。为了充分混合，在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。

根据本发明一种优选的实施方式，在过滤沉淀后，将水溶液加热至30-60℃，优选35-55℃，更优选40-50℃，一方面可以除去水溶液中剩余的氨气成分，另一方面也有利于后续的结晶步骤。

步骤3)，向上述头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟。

我们研究发现，酸度值较低，即pH较高的碱性环境下，头孢甲肟以头孢甲肟酸或头孢甲肟酸碱性盐形式存在，此时无需分离和干燥，只需提高酸度值，即调节pH值为酸性，就会形成盐酸头孢甲肟。

虽然盐酸头孢甲肟在甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，但溶于这些溶剂或悬浮于其它常用溶剂中回流搅拌，都难以很好地结晶。而直接用良性-不良溶剂析出法处理盐酸头孢甲肟粗品也不能达到预期的纯度。

令人惊讶地发现，经过本发明上述步骤1)和2)处理之后，通过合理选择盐酸浓度并控制合适的pH，即可使盐酸头孢甲肟从水中结晶析出，获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对结晶有不利影响的杂质性物质，提高了结晶母液的纯度，而且经氨水处理过的头孢甲肟在加入盐酸后形成的盐酸头孢甲肟更适合于从水中直接结晶析出。

根据本发明一种优选的实施方式，向上述头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L，优选0.8-3mol/L，更优选1.0-2mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，优选40-55℃，更优选45-50℃，最终pH控制在0.5-3.0，优选0.8-2.5，更优选1.0-2.0，保持30分钟到5小时，优选50分钟至3小时，更优选1小时至2小时，慢慢有晶体析出。

然后逐步将温度降低至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟。

通常而言，温度降得越低，就有更多的盐酸头孢甲肟析出，但本发明人发现，低于10℃，盐酸头孢甲肟更多以粉末而非晶体析出，而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。

在降温过程中任选投入盐酸头孢甲肟晶种。在降温过程中，尤其是快要开始结晶时，易造成过饱和度高，添加晶种可以有效防止产生过多的细小晶核，抑制初级成核，减少聚结，有利于晶体生长。

根据本发明优选的实施方式，在结晶过程中添加有机溶剂，如醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮或乙酸乙酯，不但提高了结晶速度，而且还提高产品收率。这些溶剂可单独使用，或使用其中多种的混合物。这些溶剂的添加量占结晶母液体积的10-20％，优选12-18％，最优选15％。

经放置2-24小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气晾干或烘干。

根据本发明一种优选的实施方式，对盐酸头孢甲肟水溶液进行浓缩可以在步骤2)中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行，也就是说，步骤2)中最后加热水溶液时，一方面除去了剩余的氨气成分。另一方面也利于对盐酸头孢甲肟水溶液进行浓缩，不需降温即可直接进行步骤3)的结晶过程。

步骤4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。

由于该结晶母液是在步骤3)中降温直至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃时析出晶体或获得的，其中含有一定量未析出的盐酸头孢甲肟，将其返回步骤3)，继续进行结晶，大大提高了盐酸头孢甲肟的收率。

上述实施方案所得的盐酸头孢甲肟精制品，按照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录V D)测定，换算成盐酸头孢甲肟的纯度不低于99.2％，大部分不低于99.4％。其中四氢呋喃含量低于0.03％，N，N-二甲基乙酰胺含量低于0.05％，二氯甲烷含量低于0.02％；灼烧残渣低于0.02％，重金属低于百万分之十，高分子杂质含量大部分低于0.06％。由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

鉴于盐酸头孢甲肟的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的盐酸头孢甲肟在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此，根据本发明方法精制的盐酸头孢甲肟完全适合配制成用于治疗细菌感染而引起的各种炎症的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的盐酸头孢甲肟和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是冻干粉针剂或注射用制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗细菌感染而引起的各种炎症的用途。优选地，所述感染包括肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染。

本发明从根本上改变了国内外盐酸头孢甲肟原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸头孢甲肟和盐酸头孢甲肟原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

一、HPLC测定盐酸头孢甲肟的纯度：

色谱条件和系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-醋酸(10∶50∶1)为流动相，检测波长254nm，理论板数按盐酸头孢甲肟峰计算应不低于1000，盐酸头孢甲肟与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法：取盐酸头孢甲肟样品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)适量溶解，用流动相制成每1毫升中含0.1毫克的溶液。取20微升注入液相色谱仪，记录色谱图，另取盐酸头孢甲肟对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出样品中头孢甲肟的含量，换算成盐酸头孢甲肟的纯度。

二、聚合物含量的测定：

采用Sephadex G-10凝胶色谱系统检查测定盐酸头孢甲肟中的高分子杂质含量。

三、有关物质含量的测定：

按郭嘉食品药品监督管理局发布的标准YBH09262006中描述的方法进行测量。

实施例1

取100g按照CN101555251A制得的盐酸头孢甲肟粗品，高效液相色谱法测得盐酸头孢甲肟的含量为89％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为4％。向原料盐酸头孢甲肟中加入乙醇，控制温度不超过28℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的乙醇进行洗涤，空气晾干。

将滤饼放入浓度为20％的氨水，处理时间为2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至40℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸，温度控制在40℃，最终pH控制在2.0，保持1小时，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至最低12℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸头孢甲肟88g。

¹H NMR数据为：

对应结构如下式所示：

高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为99.2％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，四氢呋喃含量0.03％，N，N-二甲基乙酰胺含量0.05％，二氯甲烷含量0.02％；灼烧残渣0.02％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

比较实施例1

按照中国专利CN101348494中描述的精制方法，对实施例1中采用的盐酸头孢甲肟粗品进行纯化，高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为92％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量2％。

实施例2

取100g盐酸头孢甲肟原料药(浙江尖峰药业有限公司生产，批号20110203)，高效液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为91％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量1.5％。向原料盐酸头孢甲肟中加入乙酸乙酯，控制温度不超过25℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过16℃的乙酸乙酯进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为23％的氨水，处理时间为3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至45℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为3mol/L的盐酸，温度控制在50℃，最终pH控制在2.5，保持2小时，在此过程中添加乙醇，添加量占结晶母液体积的15％。缓慢降温，在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低15℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸头孢甲肟90g。

高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为99.4％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.05％，四氢呋喃含量0.02％，N，N-二甲基乙酰胺含量0.04％，二氯甲烷含量0.02％；灼烧残渣0.02％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例3

取100g生产日期较长的盐酸头孢甲肟原料药(浙江尖峰药业有限公司生产，批号20080701)，高效液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为85％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量9％。向原料盐酸头孢甲肟中加入乙酸乙酯，控制温度不超过25℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙酸乙酯进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为20％的氨水，处理时间为4小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至50℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为4mol/L的盐酸，温度控制在45℃，最终pH控制在1.5，保持2小时，在此过程中添加异丙醇，添加量占结晶母液体积的10％。缓慢降温，在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低12℃，静置结晶，抽滤，将结晶母液返回结晶过程中，晶体真空干燥，最终得白色盐酸头孢甲肟84g。

高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为99.3％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，四氢呋喃含量0.02％，N，N-二甲基乙酰胺含量0.04％，二氯甲烷含量0.01％；灼烧残渣0.02％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例4

取10g过期的盐酸头孢甲肟原料药，高效液相色谱法测得头孢甲肟的纯度为82％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量10％。向原料盐酸头孢甲肟中加入丙酮，控制温度不超过22℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过13℃的丙酮进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为18％的氨水，处理时间为2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至45℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为3mol/L的盐酸，温度控制在40℃，最终pH控制在1.2，保持3小时，在此过程中添加丙酮，添加量占结晶母液体积的12％。缓慢降温，在降温过程中投入盐酸头孢甲肟晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低14℃，静置结晶，抽滤，将结晶母液返回结晶过程中，晶体真空干燥，最终得白色盐酸头孢甲肟81g。

高效液相色谱测得头孢甲肟的纯度为99.2％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，四氢呋喃含量0.03％，N，N-二甲基乙酰胺含量0.04％，二氯甲烷含量0.02％；灼烧残渣0.02％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种纯化如下所示的盐酸头孢甲肟化合物的新制法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1)，向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

步骤3)，向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟精品；

步骤4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。

2.根据权利要求1的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，步骤1)中，所述盐酸头孢甲肟不溶性溶剂为乙醇、丙酮或乙酸乙酯，更优选乙醇或乙酸乙酯，最优选乙酸乙酯；控制温度不超过30℃，优选不超过25℃，更优选不超过20℃，在此过程中剧烈搅拌。

3.根据权利要求1或2的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，步骤1)中，将获得的滤饼用温度不超过20℃，优选不超过15℃，更优选不超过12℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，如乙醇、丙酮或乙酸乙酯进行洗涤，优选洗涤用的溶剂优选与溶解原料盐酸头孢甲肟所用的溶剂相同；在干燥过程中，采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥。

4.根据权利要求1至3之一的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，在步骤2)中，向步骤1)获得的滤饼中加入浓度为15-25％的氨水，处理时间优选为30分钟-6小时，更优选1-5小时，最优选2-3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9，更优选不超过8.5，最优选不超过8，在处理过程中进行搅拌。

5.根据权利要求1至4之一的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，步骤2)中，在过滤沉淀后，将水溶液加热至30-60℃，优选35-55℃，更优选40-50℃。

6.根据权利要求1至5之一的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，在步骤3)中，向步骤2)获得的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5-4mol/L，优选0.8-3mol/L，更优选1.0-2mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，优选40-55℃，更优选45-50℃，最终pH控制在0.5-3.0，优选0.8-2.5，更优选1.0-2.0，保持30分钟到5小时，优选50分钟至3小时，更优选1小时至2小时；然后逐步将温度降低至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟。

7.根据权利要求1至6之一的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，步骤3)中，在降温过程中任选投入盐酸头孢甲肟晶种。

8.根据权利要求1至7之一的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，步骤3)中，在结晶过程中添加有机溶剂，如醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮或乙酸乙酯，这些溶剂的添加量占结晶母液体积的10-20％，优选12-18％，最优选15％。

9.根据权利要求1至8之一的盐酸头孢甲肟的制法，其特征在于，在步骤4)中，将在步骤3)中降温直至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃时析出晶体后获得的母液返回步骤3)。