CN102319242A - 吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一系列吲唑双芳基脲化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关的药物中的应用，包括肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及与干细胞相关的疾病。实验研究证明：吲唑双芳基脲化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的KIT、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等激酶活性中有重要作用。优选的蛋白激酶为：酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、FLT3和CDK家族的CDK8、CDK11。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一系列化合物的新用途，特别涉及一种吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的新用途。
背景技术
癌症是影响全球健康的重要问题。这些癌症类型，包括但不限于血癌、前列腺、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肾脏癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等。随着人口老龄化和新型癌症的出现，癌症发病率将继续攀升。现在急需一个能持续有效的治疗方案。
蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的羟基磷酸化的酶。PKs可以分为两类：酪氨酸蛋白激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(STKs)。PTK活性生长因子受体被称作受体酪氨酸激酶，在信号转导通路调节如细胞周期、细胞生长、细胞分化及细胞凋亡等细胞功能方面起着关键作用。在很多疾病状态中都观测到受体蛋白酪氨酸激酶的活动异常、过度或失调，包括良性及恶性的增殖失调以及由免疫系统的不适当活动导致的炎症及免疫系统失调。与和癌症相关的一系列过程，包括：细胞增殖、存活、血管生成、转移和入侵等有关。
酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)是酪氨酸激酶家族中的第III类亚受体激酶，包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体(PDGF受体α和β)、集落刺激因子(CSF-1)受体(CSF-1R，c-Fms)、FLT-3和干细胞因子受体(c-kit)等，与多种细胞增生及炎症等疾病有关。
患有神经质胶瘤或肉瘤的病人伴有基因扩增或PDGFR水平上调(Kumabe et al.，Oncogene，7：627-633(1992)，Ostman and Heldin Cancer Res.80：1-38(2001))。在患有慢性粒单细胞白血病(CMML)的病人中发现PDGFR-α的激活(Magnusson et al.Blood100：1088-1091(2002))。在患有胃肠道肿瘤的病人(Heinrich et al.Science299：708-710(2003))及患有原发性嗜伊红性白血球增多症候群的病人(Cools et al.N.Engl.J.Med.348：1201-1214(2003)中也发现PDGFR-α基因突变及小片段缺失。在肿瘤血管中发现有PDGFR-β表达，研究表明抑制PDGFR-β可以抗血管再生(Bergers et al.J.Clin.Invest.111(9)：1287-1295(2003)，Saharinen et al.J.Clin.Invest.111：1277-1280(2003))。研究发现大部分实体瘤的肿瘤基质中都有PDGFR-β表达，使得该受体成为抗肿瘤治疗的潜在靶点(Pietras et al.Cancer Cell 3：439-443(2003)，Pietras et al.CancerRes.62：5476-5484(2002))。
酪氨酸激酶3(FLT3)也被称作人干细胞激酶1(STK-1)，是血小板生长因子受体(PDGFR)家族的第二个成员，在造血干细胞的增殖和分化中起着重要的作用。FLT3受体激酶在正常的造血干细胞、胎盘、生殖腺和大脑中表达。这种酶在超过80％的骨髓性病人的细胞以及一小部分急性淋巴系统白血病细胞中高度表达。在慢性髓细胞性白血病患者的细胞中也能找到(Heinrich，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3)：255-271，Kiyoi et al.Int J Hematol(2005)82：85-92)。FLT-3激酶在30％的急性髓细胞性白血病(AML)和一部分急性淋巴性白血病(ALL)患者中发生突变(Abu-Duhier et al.，Br.J.Haemotol.111：190-05(2000)；Kiyoi et al.，Blood 93：3074-80(1999)；Kottaridis et al.，Blood 98：1752-59(2001)；Stirewalt et al.，Blood 97：3589-95(2001)，Gilliland et al.Blood2002，100，1532-1542；Stirewalt et al.Nat.Rev.Cancer 2003，3，650-665)。FLT-3最常见的突变是近膜磷酸化位点之内的内部串联重复，而点突变、插入、激酶片段的缺失较少见。FLT3的突变与不良预后相关(Malempati et al.Blood 2004，104，11)。
目前正在开发十多个已知的FLT3抑制剂，对于治疗AML的临床应用前景广阔(Levis etal.Int.J.Hematol.82，100-107(2005))。据报道，有些抑制激酶FLT-3的小分子能有效诱导细胞株中FLT3激酶突变的细胞凋亡，并能延长患有骨髓细胞FLT3突变的小鼠的生存期。(Levis et al.，Blood 99，3885-3891(2002)；Kelly et al.，Cancer Cell 1，421-432(2002)；Weisberg et al.，Cancer Cell 1，433-443(2002)；Yee et al.，Blood 100，2941-2949(2002))。
另外，Flt3抑制与炎症及自身免疫反应有关。有项研究表明Flt3抑制剂CEP-701可以有效降低多发性硬化症小鼠模型中实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的髓磷脂损失(Whartenby et al.PNAS(2005)102：16741-16746)。Flt3配体在朗格罕细胞组织增生症病人及红斑狼疮病人的血清中呈很高水平，进一步表明Flt3在自身免疫性疾病中发挥功能(Rolland et al.J Immunol.(2005)174：3067-3071)。
CSF-1R是巨噬细胞集落刺激性因子受体(M-CSF，CSF-1，或fms)在很多乳腺癌、前列腺、人类上皮癌、卵巢、子宫内膜及白血病中表达，这证明CSF-1R可能是血癌及实体瘤的治疗靶点(Haran-Ghera(1997)Blood 89：2537-2545)。
酪氨酸蛋白激酶Kit或CD117(又称原癌基因c-Kit或肥大/干细胞因子受体SCFR)是PDGFR家族的另一个成员，是人体内由Kit基因编码的一种蛋白质。Kit是在造血干细胞以及其他类型的细胞表面表达的一种细胞因子受体。该受体与干细胞因子SCF(一种能引起某些细胞生长的物质)结合会形成一个二聚体，通过第二信使激活信号，在细胞存活、增殖和分化中起着作用。Kit是一种原癌基因，这意味着这种蛋白质的过度表达或突变可以引起癌症。基因的突变与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病有关。此外，编码Kit的基因经常过度表达，使这种类型的肿瘤扩散，最常发生的是单一的基因增殖。Kit的突变是诊断胃肠道基质瘤(GIST)的一个关键标志(Duending et al.(2004)Cancer Investigation 22(1)：106-116)。Kit受体的获得性功能突变也与肥大细胞/粒细胞白血病和精原细胞瘤/无性细胞瘤相关(Blume-Jensen Nature 411(17)：355-365(2001))。经证实，在一些黑色素瘤中也会有Kit突变，所以Kit突变也成为治疗黑色素瘤的潜在靶点(Curtain et al.J Clin.Oncol.24(26)：4340-4346(2006))。
伊马替尼是Novartis公司的抗癌药物，以其甲磺酸盐形式上市，商品名为Gleevec(美国)或Glivec(欧洲/澳大利亚/拉丁美洲)，主要用于治疗c-Abl介导的慢性粒细胞性白血病(CML)，2002年获得FDA批准治疗Kit介导的GIST，证实了可以用Kit抑制剂的方法治疗GIST(Giorgi and Verweij，Mol Cancer Ther 4(3)：495-501(2005)。有研究表明，甲磺酸伊马替尼对患有肥大细胞增多症的患者有效，包括c-kit上有D816V突变的患者。早期临床试验还表明伊马替尼有治疗嗜酸性粒细胞增多症和隆突性皮肤纤维肉瘤的可能性。到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10种不同的癌症。作为PDGFR抑制剂，甲磺酸伊马替尼对多种皮肤病具有较好的治疗效果。
舒尼替尼(商品名Sutent)是一种新型多靶向性的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的小分子口服药物。在2006年1月26日得到FDA批准，用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤(GIST)。舒尼替尼通过靶向作用于多种受体酪氨酸激酶(RTKs)来抑制细胞信号转导，包括所有血小板生长因子受体(PDGF-RS)，血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，Kit和RTK(发生突变时激活)。一些患者由于肿瘤Kit基因突变，会对伊马替尼产生抗药性，或具有耐受性，舒尼替尼被推荐为治疗这些肿瘤患者的二线药物。但舒尼替尼能抑制多种RTKs，能引起许多副作用，如典型手足综合征、口腔炎和其他病毒性皮肤病。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是蛋白激酶的另一个家族，最初发现该激酶具有细胞周期调节作用，同时它们还参与调节转录，mRNA加工以及神经细胞的分化。CDKs是相对较小的蛋白质，分子量范围从34至40kDa，几乎只包含激酶域部分。CDKs存在于目前已知的所有真核生物中，并且它们的细胞周期调节作用几乎没有随着物种进化而进化。从其定义可以看出，只有细胞周期蛋白与CDK结合才是一个具有活性的激酶将其底物磷酸化。细胞周期蛋白与CDK结合的特异性决定了细胞周期蛋白依赖性激酶复合物作用于特殊底物的特异性。
激酶的活化需要通过在活性位点对丝氨酸和苏氨酸进行磷酸化激活，形成丝氨酸-苏氨酸激酶。在哺乳动物细胞中，激活的磷酸化发生在细胞周期蛋白结合之后。在酵母细胞中，它发生在细胞周期蛋白结合之前。大部分已知的细胞周期蛋白-CDK复合物通过细胞周期来调节其进展。在动物细胞中CDK1、2、3和4个直接参与细胞周期调控。CDK1与其搭档细胞周期蛋白A2和B1，可单独驱动细胞周期。CDK5可间接参与CDK活化激酶。CDK8可以影响转录，CDK11的功能尚不清楚。
激活磷酸化不同的是，抑制CDK磷酸化是细胞周期调控的关键。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)是一种通过与细胞周期蛋白CDK复合物相互作用来抑制激酶活性的蛋白质，作用过程通常发生在G1期或来自环境信号的反应或来自于受损的DNA。在动物细胞中，有两种主要的CKI家族：INK4家族和CIP/KIP家族。
以CDKs作为作用靶点的抑制剂种类繁多，近几年来的研究中按结构可分为：嘌呤(purines)及其生物电子等排体、嘧啶类(pyrimidines)、吡唑类(pyrazoles)、异喹啉类(isoquinolines)、腙类(hydrazones)、氮杂吲哚类(azaindoles)、双吲哚类(bisindoles)、吡咯并咔唑类(pyrrolocarbazoles)等。Flavopiridol(也称为alvocidib)是由美国国立癌症研究所(NCI)筛选得到的黄酮类物质，它是第一个进入临床实验的应用于癌症治疗的CDK抑制剂。最初来源于一种印度植物，目前已可人工合成。Flavopiridol是非选择性的CDK抑制剂，可抑制CDK1，2，4，6，7和9，对EGF受体酪氨酸激酶也有一定活性，对多种肿瘤都具有强烈的抑制作用，但其作用特异性较差。寻找对CDK作用特异性高、副作用小的化合物已成为对该类化合物的开发重点。针对CDK8和CDK11的抑制剂的开发尚未见文献报道。
总的来说，如同长期大剂量使用紫杉烷类注射液已造成病人耐药现象并导致疗效下降，越来越多的证据表明，耐药现象会限制靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的疗效。因而，开发新一代的抗癌药物，具有重要的意义。专利102153551A公开了一系列的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，用于治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌等实体瘤，但该类化合物的其他用途尚未见报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一系列吲唑双芳基脲化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。实验研究证明：吲唑双芳基脲化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等激酶活性中有重要作用。而与Kit和FLT3等酪氨酸激酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8和CDK11相关的疾病，包括胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病等肿瘤，以及炎症及与自身免疫反应有关的疾病。
本发明的技术方案如下：
具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物以及药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。
式中：
W选自O、S、NH、NOH或NCN；
M为O、S、N或CH；
n为2；
Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基；
式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物
源自如下结构中的任意一种：
以及带有取代基的上述稠环化合物，取代基选自：烃基、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基或取代杂环基。
优选的，具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物为化合物(1)或(2)：
所述药学上可接受的盐：包括无机和有机酸衍生的盐。
所述的蛋白激酶为：酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等。优选的蛋白激酶为：酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、FLT3和CDK家族的CDK8、CDK11。
所述的与蛋白激酶相关疾病为：肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及干细胞相关的疾病。其中，肿瘤包括与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病。
所述的具有结构通式(Ia)、(Ib)、(1)和(2)的化合物的按照专利102153551A的制备而得。
药理学实验证明：具有结构通式(Ia)、(Ib)的吲唑双芳基脲化合物尤其是(1)和(2)的化合物在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的KIT、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等激酶活性，在治疗、预防、改善与酶活性相关的疾病中起重要作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的推导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1、激酶试验
试验方法：
KINOMEscan筛选平台使用新型专有的活性位点导向型竞争结合试验方法定量检测待测化合物与450种人类激酶及与突变变异型相关的疾病之间的相互作用，是目前最具综合性的，对作用于人类激酶的化合物进行高通量筛选的系统。该试验通过与三种化合物结合进行，分别为：DNA标记的激酶、固定的配体、待测化合物。待测化合物与固定配体竞争的能力通过DNA标记进行定量PCR检测。
大部分试验都是在BL21菌株衍生的大肠杆菌宿主细胞内培养激酶标记的T7噬菌体菌株。大肠杆菌生长至对数期，用T7噬菌体感染，在32℃且振荡条件下进行温育直至大肠杆菌溶解。将溶菌产物进行离心分离，过滤除去细胞残骸。剩下的激酶转到HEK-293细胞中用DNA标记进行qPRC检测。链亲合素包衣颗粒与生物素酰化小分子配体在室温条件下作用30分钟，产生亲和树脂以用于激酶试验。配体颗粒被过量的生物素封闭，用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％牛血清白蛋白，0.05％吐温20，1mM DTT)冲洗去除未结合配体，减少非特异性结合。通过在1×结合缓冲液(20％ SeaBlock，0.17×磷酸盐缓冲溶液，0.05％吐温20，6mM DTT)结合激酶、配体亲和颗粒、待测化合物来进行结合反应。所有的反应都在容量为0.135ml 96孔盘里进行。试验盘在室温下振荡温育1小时后，用缓冲液(1×磷酸盐缓冲溶液，0.05％吐温20)洗去亲和颗粒。此时，颗粒又悬浮在洗脱液(1×磷酸盐缓冲溶液，0.05％吐温20，0.5μM未被生物素酰化的亲和配体)中，在室温下振荡温育30分钟。用qPCR检测洗脱液中的激酶浓度。
试验结果：
化合物以最终测试浓度的100倍，在100％DMSO溶液中制备每个化合物11个点3倍浓度系列稀释液，最终稀释到1倍(DMSO的最终浓度为2.5％)。化合物结合到激酶活性位点，直接或间接的阻止激酶与固定的配体结合，这会减少占据固体支撑物的激酶数量。相反地，没有与激酶结合的待测分子对占据固体支撑物的激酶数量没有影响。通过使用定量、精密、敏感、检测相关DNA标记的qPCR方法测试，以判断筛选”hits”。主要筛选结合反应的结果以“％Ctrl”对照百分比报告，“％Ctrl”计算如下式(1)所示。
式(1)：％Ctrl＝[(待测化合物信号-阳性对照信号)/(阴性对照信号-阳性对照信号)]×100
阴性对照＝DMSO(100％Ctrl)
阳性对照＝对照化合物(0％Ctrl)
通过标准的剂量-反应曲线，使用Hill方程计算结合常数(Kds)。结果如表1所示：
表1：化合物1的激酶筛选结果
S-score是一种定量检测化合物选择性的检测方法。通过用化合物结合的激酶数量除以检测的不同激酶的总数计算得到.S＝结合数/检测数。S值作为效能阈值，通过用“％Ctrl”来计算，同时也提供了一种定量描述化合物选择性的方法以便于不同化合物之间的比较。
表2：化合物1的选择性分数(S-score)
S(35)＝(％Ctrl＜35的非突变激酶数)/(检测的非突变激酶数)
S(10)＝(％Ctrl＜10的非突变激酶数)/(检测的非突变激酶数)
S(1)＝(％Ctrl＜1的非突变激酶数)/(检测的非突变激酶数)
表1和表2的激酶筛选结果表明，化合物1对激酶酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的KIT、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等激酶表现出活性和选择性，尤其对激酶KIT，PDGFRB以及FLT3具有极高的活性和选择性。而对CDK8和CDK11表现出的抑制活性具有特殊的意义。目前，针对CDK8和CDK11的抑制剂的开发尚未见文献报道。
实施例2、药代动力学实验
一、实验材料
1.试剂、药品及耗材
化合物1，化合物1的甲磺酸盐(1S)，化合物2，化合物2的甲磺酸盐(2S)，乙腈，乙酸乙酯，甲醇，色谱柱Hypersil ODS(4.6mm×200mm，5mm)，离心管，EP管，枪头，橡胶手套，1mL注射器等。
2.主要仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司)；水浴恒温振荡器SHZ-88(金坛市文化仪器厂有限公司)；KQ3200DB型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；UV-2102PCS型紫外分光光度仪(上海龙尼柯仪器有限公司)；TGL-16台式离心机(上海安亭科学仪器厂)；XW-80A旋涡混合器(上海精科实业有限公司)；瑞士梅特勒-托利多PL203电子天平(瑞士)。
3.实验动物
健康雄性Wistar大鼠，体重(200±20)g(山东大学动物中心提供)。
二、方法与结果
1.水中溶解度的测定
取过量的样品于50ml三角瓶中，并加入10ml蒸馏水，并于25℃下恒温振荡器中振荡72h，将溶液于10，000rpm离心15min后，取上清液过0.22μm的微孔滤膜除去未溶解的药物，取2ml续滤液用甲醇定容至10ml，20μL进样测定药物的含量。得到结果如表3。
表3水中溶解度的测定
| 药品 | 1 | 1S |
| 溶解度ng/ml | ＜100 | 534 |
由表3结果可知：化合物1成甲磺酸盐(1S)后在水中的溶解度增加。
2.油水分配系数(LogP)的测定
将正辛醇和蒸馏水互相饱和24h，然后精密称取一定量的样品于50ml容量瓶中，用水饱和的正辛醇定容(样品完全溶解)，随后取10ml样品的正辛醇溶液于50ml的三角瓶中，接着加入10ml正辛醇饱和的蒸馏水，25℃下，125rpm恒温振荡器中振荡72h。分别测定实验前正辛醇储备液和实验后正辛醇层药物的浓度，从而计算样品的油水分配系数。结果见表4。
表4油水分配系数
| 药名 | 1 | 1S |
| LogP | 1.28 | 1.27 |
由表4结果可知：化合物1成甲磺酸盐(1S)后的油水分配系数(LogP)变化不大。
3.稳定性考察：
3.1血浆样品的处理
精密吸取大鼠血浆300μL并含30μL甲醇，2ml乙酸乙酯，旋涡3min，4000rpm离心15min，量取上清液，移至另一离心管中，下层同法提取1次，合并上清液，在氮气流下吹干。用甲醇150μL复溶后，过0.22μm微孔滤膜，取20μL进样。
3.2在血浆中的稳定性
别将化合物1和2标准溶液定量稀释于血浆中，分别于0、1、2、4、6、8、12、24h取样，按“3.1”项下方法处理，进样20μl记录色谱图峰面积，确定药物浓度，考察1和2在血浆中的稳定性。结果见表5。
表5在血浆中稳定性结果
| 时间h | 1 | 2 |
| 0 | 2.16 | 2 |
| 1 | 2.24 | 2 |
| 2 | 2.22 | 2 |
| 3 | 2.12 | 2.23 |
| 5 | 2.11 | 2.26 |
| 8 | 1.91 | 1.94 |
| 12 | 1.84 | 2.01 |
| 24 | 1.95 | 1.98 |
结果：由上表可知化合物1和2在血浆中24h均稳定。
4动物实验
4.1实验设计及经时血药浓度数据
精密称取药物适量，配制含3mg/ml药物的CMC-Na水溶液。取健康雄性Wistar大鼠12只，随机分为2组，每组6只。第1组为口服给药2，第2组为口服给药2。给药剂量均为30mg/kg(相当于每只大鼠给药2ml)，大鼠给药前禁食12h，自由饮水，给药后分别于分别于0.5、1、1.5、2、2.5、3、5、8、12、24h静脉窦取血0.6mL，加入经肝素钠润洗过的EP管中，4000r/min离心15min取上层血浆，精密量取血浆300μL，进样测定记录色谱图和峰面积，计算1和2血药浓度，绘制平均药-时曲线。结果见表6和7。
表6化合物1大鼠口服后经时血药浓度(ng·mL-1)
表7化合物2大鼠口服后经时血药浓度(ng·mL-1)
4.2数据处理
采用DAS 2.0程序对单剂量口服给药后的血药浓度数据表6、7结果进行处理。应用拟合度法及AIC判别法进行模型判断，拟合度越大、AIC越小，模型拟合越好的原则，口服给药均符合二室模型。采用统计距参数比较2种药物的药代动力学参数。结果见表8。
表8大鼠口服1和2药代动力学参数
| 参数 | 1 | 2 |
| AUC 0-24(ng/mL*h) | 3349.3±413.68 | 4339.36±1258.99 |
| MRT 0-24(h) | 11.72±0.93 | 13.77±1.1 |
| Tmax(h) | 5.5±2.26 | 14±4.9 |
| T1/2(h) | 43.84±28.07 | 13.75±4.60 |
| Cmax(ng/mL) | 241.01±103.84 | 265.45±51.14 |
AUC：药时曲线下面积；Tmax：药峰时间；T1/2：半衰期；MRT：平均滞留时间；
Cmax：药峰浓度。
由表8结果可知：化合物1和2均具有可接受的药代动力学参数。
实施例3、对S180小鼠肉瘤生长抑制作用实验
一、实验材料
1.受试药物：化合物1和2；
2.实验动物：昆明种小鼠19-22g，购自山东大学实验中心。
3.小鼠S180肉瘤：腹水传代保存，购自山东省医学科学院药物研究所。
4.其他试剂及实验器材：生理盐水，超净工作台，大/小鼠层流架，手术器械，注射器，灌胃针，高压灭菌锅等。
二、实验方法
1.肿瘤细胞接种方法：取传代S180腹水5-7天的小鼠，无菌下抽取肿瘤细胞液，经计数和稀释后，接种小鼠右侧腋部皮下，每只小鼠接种细胞数2.5×106/0.2ml/只。接种次日随机分组并给药，每组10只。
2.分组与给药方法：试验分3组，分别为空白对照组，化合物1和化合物2剂量组。连续给药12天，于末次给药后24小时处死动物，称体重和取肿瘤称重，计算抑制率，评价抗癌活性。
三、实验结果：实验发现，化合物1和2的具有明显抑瘤活性，抑制率分别为67.3％和51％。(表9)。
表9化合物1和2对S180小鼠肉瘤的抑制作用
Claims (7)
1.具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物以及药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关的药物中的应用；
式中：
W选自O、S、NH、NOH或NCN；
M为O、S、N或CH；
n为2；
Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基；
式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物
源自如下结构中的任意一种：
以及带有取代基的上述稠环化合物，取代基选自：烃基、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基或取代杂环基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于具有结构通式(Ia)和(Ib)的吲唑双芳基脲化合物为化合物(I)或(II)：
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药学上可接受的盐：包括无机和有机酸衍生的盐。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为：酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为：酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、FLT3和CDK家族的CDK8、CDK11。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的与蛋白激酶相关疾病为：肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及干细胞相关的疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病。
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