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CN102317755A - 用于对微粒子进行分选的设备和微芯片 - Google Patents

用于对微粒子进行分选的设备和微芯片 Download PDF

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CN102317755A
CN102317755A CN2010800073661A CN201080007366A CN102317755A CN 102317755 A CN102317755 A CN 102317755A CN 2010800073661 A CN2010800073661 A CN 2010800073661A CN 201080007366 A CN201080007366 A CN 201080007366A CN 102317755 A CN102317755 A CN 102317755A
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flow path
orifice
microchip
droplets
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CN2010800073661A
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篠田昌孝
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Sony Corp
Original Assignee
Sony Corp
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Abstract

公开了一种如下的分选设备：其能够通过防止样品之间的交叉污染、样品的污染、对用户的生物危害、避免对昂贵的流动室和昂贵的孔口部分以及对流动室和孔口的精细调整的需要，进行高速分析和安全、高速、廉价的分选。用于分选粒子的设备(A)设置有：微芯片(1)，其中设置有将包含粒子的液体流过的流动路径(11)和用于将流过流动路径(11)的液体排放到芯片外的空间的孔口(12)；振荡元件(2)，用于在孔口(12)处制作并且射出液体的液滴；电荷装置，用于向所射出的液滴(D)给予电荷；光学检测装置(3)，用于检测流过流动路径(11)的粒子的光学特性；成对电极(4，4)，沿所射出的液滴(D)的移动方向而布置，并且与两者间的移动液滴(D)相对；以及两个以上容器，用于收集在成对电极(4，4)之间通过的液滴(D)。

Description

用于对微粒子进行分选的设备和微芯片
技术领域
本发明涉及一种用于对微粒子进行分选的设备和微芯片。更具体地，本发明涉及一种微粒子分选设备等，其在微芯片内检测流过在该芯片中形成的流动路径的微粒子的特性，将包含微粒子的液滴排放到芯片的外部，并且基于所检测到的微粒子的特性而控制液滴的移动方向以进行分选。
背景技术
传统上，为了识别诸如生物相关微粒子(诸如，细胞、微生物、脂质体)或合成粒子(诸如，乳胶粒子、凝胶粒子或工业粒子)的微粒子的特性，已利用了如下设备：其将微粒子的分散液体导入到流动路径中，并且在光学上测量已被导入到流动路径中的微粒子的特性。
特别地，关于生物相关微粒子，已广泛地使用了被称为流式细胞计(流式细胞仪)(参见非专利文献1)的设备。作为流式细胞计，存在仅被设计用于测量微粒子的特性的流式细胞计，或者被配置成能够基于测量结果仅对均具有预定特性的微粒子进行分选的流式细胞计。关于后者，特别地，用于作为分选对象的细胞的设备被称为“细胞分选器”。当前市场上可购得的细胞分选器能够以高速(例如，每秒几千到几万个细胞)测量细胞的特性并进行分选。
在传统的流式细胞计中，以下述方式测量诸如细胞或微米球(microbead)的微粒子的尺寸、结构等特性。首先，在流动室(flow cell)中，使得包含作为测量对象的微粒子的样品溶液流入鞘液(sheath liquid)的层流的中心，从而在流动室中将微粒子布置成行。接下来，在光学检测部中，用测量光照射在流动室中布置并且流动的微粒子，并且检测从微粒子产生的散射光或荧光。以此方式，测量微粒子的特性。随后，在执行微粒子的分选的情况下，将样品液排放到流动室外的空间中作为包含微粒子的液滴，并且控制液滴的移动方向，从而对每一个均包含预定特性的微粒子进行分选。
专利文献1(图7)公开了一种作为传统细胞分选器的设备，其包括用于在流动室中将用荧光标记试剂等染色的细胞布置成行的流体系统、以及用于控制被排放到流动室外的空间中的液滴的移动方向的分选系统。
这些传统流式细胞计(细胞分选器)中的每一个均无法被用户容易地处置，这是因为构成流动路径系统的流动室部分是由昂贵的石英制成的并且由与流动室分离的孔口(ortifice)部分构成。因此，即使流动室部分和孔口部分在每次测量中被充分地冲洗，也担心发生测量之间的样品的交叉污染。此外，构成分选系统的空间被设置为开放空间或具有低气密性的空间，因此，在液滴形成期间生成的诸如微小液滴(浮质)的污染物质在测量时可能混和到样品中，或者可能发生由于浮质而导致的对设备用户的诸如感染或暴露的生物危害。尤其在将已由细胞分选器分选的干细胞等用于再生医学的情况下，如上所述的样品之间的交叉污染、样品的污染、对用户的生物危害以及昂贵的流动室和孔口部分的使用仍然是障碍。
作为用于解决样品之间的交叉污染、样品的污染、对用户的生物危害以及昂贵的流动室和孔口部分的使用的技术，近年来开发了包括硅基板或玻璃基板的微芯片，其中，在该硅基板或玻璃基板上设置有用于执行化学和生物分析的区域以及流动路径。使用这样的微芯片的分析系统被称为μ-TAS(微全分析系统)、芯片实验室、生物芯片等。
作为将μ-TAS应用于微粒子分选技术的示例，存在对设置在微芯片上的流动路径或区域中的微粒子的特性进行光、电或磁分析的微粒子分选技术。例如，专利文献2公开了一种微粒子分类微芯片，其在基板上包括含有微粒子的溶液导入流动路径、布置在该流动路径的至少一个侧部中的鞘流形成流动路径、用于测量所导入的微粒子的微粒子测量位置、以及用于对位于相对于微粒子测量位置的下游的微粒子进行分类和收集的两个以上微粒子分类流动路径。该微芯片包括在从微粒子测量位置到微粒子分类流动路径的流动路径的开口附近的电极。根据包括该微芯片的微粒子分选设备，可以由于相对于电极的电场的相互作用而控制微粒子的移动方向，从而对微粒子进行分选。
在应用μ-TAS的流式细胞计(细胞分选器)中，实现一次性使用的微芯片(其是可丢弃的)可以构成流动路径系统。因此，不会发生测量之间的样品的交叉污染。此外，分选系统可以布置在芯片中所设置的气密流动路径中。因此，在测量期间诸如浮质的污染物质不会被混和到样品中。然而，需要通过设置在芯片中的流动路径来以高压输送包含微粒子的液体。此外，需要以微粒子在液体中流动的这种状态执行对微粒子的移动方向的控制。因此，如在传统的流式细胞计(细胞分选器)中一样，难以增加微粒子和流动速度和分选速率，并且难以以高速(例如，每秒几千到几万个细胞)测量细胞的特性并进行分选。
[引用文献]
[专利文献]
专利文献1：日本专利申请早期公开第2007-46947号
专利文献2：日本专利申请早期公开第2003-107099号
[非专利文献]
非专利文献1：Hiromitsu Nakauchi：Supplementary Volume of CellTechnology，Experimental Protocol Series，Master of Flow Cytometry，Shujunsha，第二版，2006年8月31日发行
发明内容
本发明要解决的问题
如上所述，在传统的流式细胞计(细胞分选器)中，构成流动路径系统的流动室未被配置为可丢弃的，因此，存在样品间发生交叉污染的担心。此外，构成分选系统的空间被设置为开放空间或具有低气密性的空间，因此，样品可能被浮质等污染。此外，甚至在应用μ-TAS的流式细胞计(细胞分选器)中，也难以增大微粒子的流动速度和分选速率，因此，存在难以实现高吞吐量分析的问题。
鉴于此，本发明的主要目的是提供一种微粒子分选设备，其能够通过消除样品之间的交叉污染、样品的污染、对用户的生物危害以及昂贵的流动室和孔口部分的使用，执行高速分析和安全、高速、廉价的分选。
用于解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明提供了一种微粒子分选设备，其包括：微芯片，其中设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过流动路径的液体被排放到微芯片外的空间中作为液滴所通过的孔口；振荡元件，用于在孔口处将液体转换为液滴并且排放液滴；电荷装置，用于向所排放的液滴添加电荷；光学检测装置，其在液体输送方向相对于孔口的上游，检测流过流动路径的微粒子的光学特性；成对电极，其被设置成彼此相对，同时在两者之间夹有沿被排放到芯片外的空间中的液滴的移动方向的移动液滴；以及两个以上容器，其收集在成对电极之间通过的液滴，其中，流动路径在孔口的位置处的宽度和深度被设置为小于流动路径在光学检测装置检测微粒子的光学特性的位置处的宽度和深度，或者其中，流动路径在孔口的位置处的横截面面积被设置为小于流动路径在光学检测装置检测微粒子的光学特性的位置处的横截面面积。
该微粒子分选设备可包括微管，其在液体输送方向相对于光学检测装置检测微粒子的光学特性的位置的上游，将包含微粒子的液体S的层流导入到流过流动路径的另一液体T的层流中。
此外，该微管可以通过由能够被施加电压的金属形成微管而被配置为电荷装置。
在该微粒子分选设备中，优选地，微芯片的至少孔口部分和通过孔口排放到微芯片外部的液滴移动的空间布置在筒(cartridge)的空腔中，该筒对于来自光学检测装置的光而言具有透光性。
另外，优选地，该筒的空腔被配置为封闭地密封。
本发明还提供了一种微芯片，其中：设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过流动路径的液体排放到微芯片外的空间中所通过的孔口；流动路径的预定位置被配置为要用来自光学检测装置的光照射的光照射部，其中该光学检测装置用于检测流过流动路径的微粒子的光学特性；设置有微管，其在液体输送方向相对于光照射部的上游，将包含微粒子的液体S的层流导入到流过流动路径的另一液体T的层流中；以及流动路径在孔口的位置处的宽度和深度被设置为小于流动路径在光照射部处的宽度和深度，或者流动路径在孔口的位置处的横截面面积被设置为小于流动路径在光照射部处的横截面面积。
该微芯片可包括振荡元件，该振荡元件用于在孔口处将液体转换为液滴并且排放液滴。
在微芯片中，优选地，微管由能够被施加电压的金属形成。
本发明还提供了一种具有空腔的筒，该空腔中配置有根据权利要求10所述的微芯片的至少孔口部分和通过孔口排放到微芯片外部的液滴移动的空间，并且该筒具有透光性，由此使得来自光学检测装置的光透射到光照射部。
优选地，该筒的空腔被配置为封闭地密封。
本发明的效果
根据本发明，可以提供微粒子分选设备，其能够通过消除样品之间的交叉污染、样品的污染、对用户的生物危害以及昂贵的流动室和孔口部分的使用，执行高速分析和安全、高速、廉价的分选。
附图说明
图1是示出根据本发明的微粒子分选设备A的示意配置的视图。
图2是示出微粒子分选设备A的示意配置的视图。
图3是示出微芯片1和振荡元件2的示意配置的视图。
图4是描述在微管16和限制部(limiter portion)17的设置位置附近的流动路径11的结构、以及流过流动路径11的样品液层流和鞘液层流的状态的截面示意图。
图5是描述升压部13和孔口12附近的流动路径11的结构、以及流过流动路径11的样品液层流和鞘液层流的截面视图。
图6是示意性地示出通过孔口12被转换为液滴并且被排放的样品液和鞘液的视图。
图7是描述流动路径11的宽度和深度的截面示意图。图7A示出了流动路径11在微管16的开口位置处的横截面，图7B示出了流动路径11在光照射部33处的横截面，图7C示出了流动路径11在孔口12的位置处的横截面。
图8是描述关于流动路径11的宽度和深度的另一优选实施例的视图。
图9是示意性地示出微粒子分选设备A对微粒子的分选的视图。
图10是描述根据本发明的筒的第一实施例的视图。
图11是描述根据本发明的筒的第二实施例的视图。
图12是描述根据本发明的筒的第三实施例的视图。
图13是描述根据本发明的筒的第四实施例的视图。
具体实施方式
本发明提供了一种微粒子分选设备，其包括：微芯片，其中设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过流动路径的液体被排放到微芯片外的空间中所通过的孔口；振荡元件，用于在孔口处将液体转换为液滴并且排放液滴；电荷装置，用于向所排放的液滴添加电荷；光学检测装置，其在液体输送方向相对于孔口的上游，检测流过流动路径的微粒子的光学特性；成对电极，其被设置成彼此相对，同时在两者之间夹有沿被排放到芯片外的空间中的液滴的移动方向的移动液滴；以及两个以上容器，其收集在成对电极之间通过的液滴，其中，流动路径在孔口的位置处的宽度和深度被设置为小于流动路径在光学检测装置检测微粒子的光学特性的位置处的宽度和深度。
本发明提供了一种微粒子分选设备，其包括：微芯片，其中设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过流动路径的液体被排放到微芯片外的空间中所通过的孔口；振荡元件，用于在孔口处将液体转换为液滴并且排放液滴；电荷装置，用于向所排放的液滴添加电荷；光学检测装置，其在液体输送方向相对于孔口的上游，检测流过流动路径的微粒子的光学特性；成对电极，其被设置成彼此相对，同时在两者之间夹有沿被排放到芯片外的空间中的液滴的移动方向的移动液滴；以及两个以上容器，其收集在成对电极之间通过的液滴，其中，流动路径在孔口的位置处的横截面面积被设置为小于流动路径在光学检测装置检测微粒子的光学特性的位置处的横截面面积。
本发明还提供了一种微芯片，其中：设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过流动路径的液体排放到微芯片外的空间中所通过的孔口；流动路径的预定位置被配置为要用来自光学检测装置的光照射的光照射部，其中该光学检测装置用于检测流过流动路径的微粒子的光学特性；设置有微管，其在液体输送方向相对于光照射部的上游，将包含微粒子的液体S的层流导入到流过流动路径的另一液体T的层流中；以及流动路径在孔口的位置处的宽度和深度被设置为小于流动路径在光照射部处的宽度和深度。
本发明还提供了一种微芯片，其中：设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过流动路径的液体排放到微芯片外的空间中所通过的孔口；流动路径的预定位置被配置为要用来自光学检测装置的光照射的光照射部，其中该光学检测装置用于检测流过流动路径的微粒子的光学特性；设置有微管，其在液体输送方向相对于光照射部的上游，将包含微粒子的液体S的层流导入到流过流动路径的另一液体T的层流中；以及流动路径在孔口的位置处的横截面面积被设置为小于流动路径在光照射部处的横截面面积。
本发明还提供了一种具有空腔的筒，该空腔中配置有根据权利要求10所述的微芯片的至少孔口部分和通过孔口排放到微芯片外部的液滴移动的空间，并且该筒具有透光性，由此使得来自光学检测装置的光透射到光照射部。
在下文中，将参照附图描述用于实现本发明的优选模式。应注意，以下要描述的实施例示出了本发明的典型实施例的一个示例，并且不应被解释为限制本发明的范围。应注意，将按以下顺序进行描述。
1.微粒子分选设备
2.微芯片
(1)流动路径
(2)微管和限制部
(3)光照射部
(4)升压部和孔口
3.振荡元件
4.流动路径在微芯片的每个位置处的宽度和深度
5.微粒子分选设备的操作
6.筒
1.微粒子分选设备
图1是示出根据本发明的微粒子分选设备的示意配置的视图。在图中，以符号A表示的微粒子分选设备主要由包括微芯片1作为部件的筒7以及包括光学检测装置3的设备主体构成，其中，光学检测装置3将光照射到微芯片1的预定位置。微芯片1处于这样的状态：微芯片1的一部分暴露于筒的外部，而另一部分容纳在筒7内。在筒7的内部，设置有一对成对电极4、4。此外，三个容器(附图标记51、52、53)连接到筒7的与微芯片1相对的一侧，以使得每个容器的内部与筒的空腔连通。包括微芯片1、成对电极4、4以及容器51至53作为部件的筒7可拆卸地安装(attach)到微粒子分选设备A的主体。在微粒子分选设备A的主体中，在安装筒7期间，振荡元件(未示出)设置在使得其与微芯片1的一部分接触的位置。
将参照图2详细描述微粒子分选设备A的配置。图2是示出微粒子分选设备A的示意配置的视图。该图示出了上述的微芯片1以及光学检测装置3、成对电极4、4和容器51至53。在图中，附图标记2表示振荡元件，该振荡元件被设置为在将筒7安装到微粒子分选设备A的主体期间与微芯片1的一部分相接触。此外，附图标记6、6表示已接地的接地成对电极。这里，应注意，省略了筒7的图示。
在微芯片1中，形成有包含作为分选对象的微粒子的液体(样品液)流过的流动路径11。光学检测装置3将光(测量光)照射到流动路径11的预定位置，并且检测从流过流动路径11的微粒子产生的光(测量对象光)。在下文中，在流动路径11中，要用来自光学检测装置3的测量光照射的位置被称为“光照射部”。
微芯片1可以由玻璃或各种类型的塑料(例如，PP、PC、COP、PDMS)形成。期望地，微芯片的材料是如下材料：其对于从光学检测装置3照射的测量光而言具有透射性且自身荧光少，并且由于其较小的波长分散而导致较小的光学误差。
微芯片1中的流动路径11的形成可以通过对玻璃基板进行湿蚀刻或干蚀刻来执行，或者通过对塑料基板进行纳米压印、注射成型或机械加工来执行。微芯片1可以通过用由相同材料或不同材料制成的基板密封已形成有流动路径11等的基板来形成。
光学检测装置3可以与传统流式细胞计类似地配置。具体地，光学检测装置3由激光光源、照射系统以及检测系统构成。照射系统包括用于相对于微粒子收集并照射激光的聚光透镜、分色镜、带通滤波器等。检测系统检测由于激光的照射而从微粒子产生的测量对象光。检测系统例如包括PMT(光电倍增管)和诸如CCD或CMOS元件的区域图像摄取元件。应注意，尽管图2示出了照射系统和检测系统各自被配置的情况，但是通过同一光路来配置照射系统和检测系统(参见图1)。
要由光学检测装置3的检测系统检测的测量对象光是由于测量光的照射而从微粒子产生的光。测量对象光可以是例如前向散射光(forwardscatter)或侧向散射光(side scatter)、包括瑞利(Rayleigh)散射或米氏(Mie)散射的散射光、或者荧光。测量对象光被转换为电信号，并且根据该电信号检测微粒子的光学特性。
流过光照射部的样品液通过设置在流动路径11的一端的孔口被排放到芯片外的空间中。此时，振荡元件2使微芯片1振荡，以使得样品液可以被转换为液滴，并且液滴被排放到芯片外的空间中。在图2中，符号D表示被排放到芯片外的空间中的液滴。
液滴D可以包含作为分选对象的微粒子。成对电极4、4沿被排放到芯片外的空间中的液滴的移动方向而设置，并且被布置为彼此相对，同时在两者之间夹有每个移动液滴。电荷装置(未示出)将电荷添加到所排放的液滴。成对电极4、4利用其对添加到液滴的电荷的电推力(或吸引力)，控制液滴的移动方向。以此方式，液滴被引导到容器51至53中的任一容器中。应注意，收集液滴的容器52和53可以是如图所示的常用塑料试管容器等，或者可以是包括形成有96个阱等的塑料基板等的分选板容器。
如上所述，微粒子分选设备A的特征在于，在微芯片1中执行直到光学检测装置3对微粒子的特性检测的处理，然后，在芯片外的空间中执行对微粒子的移动方向的控制。在微粒子分选设备A中，基于由光学检测装置3检测到的微粒子的光学特性，成对电极4、4控制每一个均包含微粒子的液滴的移动方向，因此，容器51至53中的任一容器可以收集每一个均具有期望特性的微粒子以进行分选。
应注意，在微粒子分选设备A中，光学检测装置3可例如以电或磁检测装置替代。在电检测或磁检测微粒子的特性的情况下，在流动路径11的两侧上，微电极被设置为彼此相对，以便测量电阻、电容、电感、阻抗、电极之间的电场的变化值、或者磁化、磁场的变化等。在该情况下，基于微粒子的电特性或磁特性执行微粒子的分选。
在下文中，将按顺序描述微粒子分选没备A的各个部件及其功能的细节。首先，参照图3至图8，将描述微芯片1和振荡元件2。
2.微芯片
(1)流动路径
图3是示出微芯片1和振荡元件2的示意配置的视图。在微芯片1中，形成有导入样品液所通过的样品入口15、以及导入鞘液所通过的鞘液入口14。导入到鞘液入口14中的鞘液分支为Y轴正方向和负方向的两个方向，并且通过流动路径11被输送，导致在会聚之前以近似90度转弯两次，并且然后被输送到下游。
(2)微管和限制部
在流动路径11的鞘液会聚的位置，设置有用于将已从样品入口15导入的样品液导入到鞘液层流中的微管16。样品液层流流过微管16并且被导入到鞘液层流中，该鞘液层流从鞘液入口14被导入并且流过流动路径11。这样，可以将样品液层流输送到流动路径11的下游，同时被鞘液层流所包围。
微管16由可以被施加电压的金属形成，并且被配置为对流过流动路径11的鞘液和样品液添加正电荷或负电荷的电荷装置。样品液和鞘液通过设置在流动路径11的一端的孔口12而被转换为液滴，并且液滴被排放到芯片外的空间中。此时，通过在微管16上施加电压，可以向要排放的液滴添加正电荷或负电荷。
在图3中，附图标记17表示设置于流动路径11的限制部。限制部17被形成为具有垂直于液滴输送方向的横截面，该横截面的面积从流动路径的上游到下游逐渐减小。
图4是描述微管16和限制部17的设置位置附近的流动路径11的结构、以及流过流动路径11的样品液层流和鞘液层流的状态的截面示意图。图4A示出了水平截面视图(XY截面视图)，而图4B示出了垂直截面视图(ZX截面视图)。在图中，符号S表示样品液层流，符号T表示鞘液层流，并且符号P表示包含在样品液中的分选对象微粒子。
样品液层流S通过微管16被导入到流过流动路径11的鞘液层流T中，并且然后以如图所示的、样品液层流S被鞘液层流T包围的这种状态(作为三维层流)被输送。
流动路径在限制部17处的侧壁被形成为使得侧壁之间的空间沿液体输送方向在图中的Y轴方向上变窄。限制部17具有在从上观看时逐渐变细的锤形(counterbalance shape)。利用该形状，限制部17限制了鞘液和样品液的层流在图中的Y轴方向上的宽度，并且输送鞘液和样品液的层流。此外，限制部17被形成为使得其流动路径的底面是在深度方向(Z轴正方向)上高度从上游到下游增加的倾斜面。限制部17也限制了层流在该方向上的宽度。
如上所述，当样品液层流S形成被鞘液层流T包围的三维层流，并且在三维层流的层流宽度被限制的情况下输送该三维层流时，可以以如下状态输送鞘液层流T：微粒子P在被限制的样品液层流S中布置成行。此外，可以确定微粒子P在流动路径11中的流动位置，并且可以准确地将来自光学检测装置3的测量光照射到微粒子P。
特别地，限制部17不仅可以限制样品液层流S在微芯片1的水平方向(图4A的Y轴方向)上的层流宽度，而且可以限制样品液层流S在垂直方向(4B的Z轴方向)上的层流宽度。因此，可以使得测量光在流动路径11的深度方向上的焦点位置精确地对应于微粒子P的流动位置。因此，可以准确地将测量光照射到微粒子P并且可以获得高测量灵敏度。
这里，可想到，如果流动路径11被形成为充分细的流动路径，并且具有小直径的微管16用于将样品液层流S导入到流过流动路径11的鞘液层流T中，则还可以形成具有先前所限制的层流宽度的三维层流。然而，在该情况下，由于微管16的直径小，因此微管16可能被微粒子P阻塞。
在微芯片1中，设置限制部17，并且因此，使用直径充分大于包含在样品液中的每个微粒子P的直径的微管16形成三维层流，可以限制层流的宽度。因此，不会发生如上所述的阻塞微管16的问题。
图4示出了微管16被设置为使得其中心相对于流动路径11的中心同轴地定位的情况。在该情况下，样品液层流S被导入到流过流动路径11的鞘液层流T的中心中。鞘液层流T中的样品液层流S的位置可以通过调整微管16在流动路径11中的开口位置而任意设置。此外，为了限制层流的宽度，限制部17被形成为具有垂直于液体输送方向的横截面就足够了，该横截面的面积从流动路径的上游到下游逐渐减小。限制部17的形状不限于图4所示的形状，而是例如，限制部17可以被形成为使得流动路径的底面和流动路径的顶面两者均为倾斜面以便执行限制。
微管16的内径可以根据作为分选对象的每个微粒子P的直径而适当地设置。例如，在将血液用作样品液并且分析血液中的细胞的情况下，优选地，微管16的内径在从大约10μm至500μm的范围内变动。此外，根据微管16的外径适当地设置流动路径11在微管16的开口位置处的宽度和深度就足够了，其中，微管16的外径反映了每个微粒子P的直径。例如，在微管16的内径在从大约10μm至500μm的范围内变动的情况下，优选地，流动路径11在微管16的开口位置处的宽度和深度均在从大约100μm至2000μm的范围内变动。应注意，微管的横截面的形状可以是不同于圆形的其他适当形状，诸如椭圆形、四边形、或者三角形。
尽管样品液层流S和鞘液层流T在被限制部17限制之前的层流宽度可以根据流动路径11的宽度和深度以及微管16的直径而变化，但是可以通过适当地调整限制部17的横截面的面积，将层流的宽度限制为适当的层流宽度，其中该横截面垂直于液体输送方向。例如，在图4B中，当流动路径在限制部17处的长度以L表示并且流动路径的底面的倾斜角度以θ3表示时，三维层流在限制部17处的限制宽度是L*tanθ3。因此，通过适当地调整流动路径的长度L和倾斜角度θ3，可以设置适当的限制宽度。另外，在图4A中，当流动路径在限制部17处的侧壁在Y轴方向上的狭窄角度分别以θ1、θ2表示，并且这些角度以及上述θ3被设置为“θ3＝2×θ1，θ1＝θ2”时，样品液层流S和鞘液层流T在尺寸上可以各向同性地减小。因此，可以限制层流的宽度，而不干扰通过微管16形成的三维层流。
(3)光照射部
在图3中，附图标记33表示要用来自光学检测装置3的测量光照射的光照射部。在光照射部33中，检测由于来自光学检测装置3的测量光的照射而从每个微粒子产生的测量对象光。
如上所述，在光照射部33中，限制部17限制样品液层流和鞘液层流的层流宽度。因此，可以使得测量光的焦点位置精确地对应于样品液层流S在流动路径11中的流动位置，以使得可以用测量光准确地照射微粒子。
可以通过适当地调整限制部17的横截面的面积，将样品液层流S和鞘液层流T在光照射部33处的层流宽度设置为适当的层流宽度，该横截面垂直于液体输送方向。优选地，流动路径11的宽度和深度均在从大约20μm至2000μm的范围内变动。
(4)升压部和孔口
在图3中，附图标记12表示用于将流过了光照射部33的鞘液和样品液排放到芯片外的空间中的孔口。鞘液和样品液由于以下要描述的振荡元件2的作用而通过孔口12被转换为液滴，并且液滴被排放到芯片的外部。
附图标记13表示在流动路径11中相对于孔口12的上游且相对于光照射部33的下游设置的升压部。升压部13被形成为具有垂直于液体输送方向的横截面，该横截面的面积从流动路径的上游到下游逐渐减小。即，与限制部17类似，流动路径的侧壁被形成为使得侧壁之间的空间沿液体输送方向在图中的Y轴方向上变窄。此外，升压部13被形成为使得其流动路径的底面是在深度方向(Z轴正方向)上高度从上游到下游增加的倾斜面。
图5是描述升压部13和孔口12附近的流动路径11的结构、以及流过流动路径11的样品液层流和鞘液层流的状态的截面示意图。图5A示出了水平截面视图(XY截面视图)，并且图5B示出了垂直截面视图(ZX截面视图)。在图中，符号S表示样品液层流，符号T表示鞘液层流，并且符号P表示包含在样品液中的分选对象微粒子。
样品液层流S和鞘液层流T以如下状态被输送：层流的宽度在升压部13处在图中的Y轴方向和Z轴方向上被限制。由于层流宽度的这种限制，升压部13起到如下功能：增加样品液和鞘液在流动路径11中的液体输送压力，从而通过孔口12以较高压力排放样品液和鞘液。升压部13的该功能允许在通过孔口12转换成液滴期间以较高的频率形成液滴。因此，可以实现高速分选。在图3和图5中，排放的液滴的移动方向以符号F表示。
可以通过适当地调整升压部13的横截面的面积，将样品液层流S和鞘液层流T在孔口12的位置处的层流宽度限制为适当的层流宽度，该横截面垂直于液体输送方向。例如，在图5B中，当流动路径在升压部13处的长度以L表示，并且流动路径的底面的倾斜角度以θ3表示时，三维层流在升压部13处的限制宽度是L*tanθ3。因此，通过适当地调整流动路径的长度L和倾斜角度θ3，可以设置适当的限制宽度。优选地，关于样品液层流S和鞘液层流T在孔口12的位置处的层流宽度，在孔口12的位置处的宽度和深度均在从大约20μm至500μm的范围内变动。
应注意，可以以如下方式限制样品液层流S和鞘液层流T的层流宽度：在升压部13处的流动路径的底面和流动路径的顶面两者均被设置为倾斜面，并且升压部13的形状不限于图中示出的形状。这些点与在限制部17的情况下相同。此外，在图5A中，当流动路径在升压部13处的侧壁在Y轴方向上的狭窄角度分别以θ1、θ2表示，并且在Z轴方向上的狭窄角度θ3被设置为“θ3＝2×θ1，θ1＝θ2”时，通过微管16形成的三维层流的尺寸可以各向同性地减小。因此，可以限制层流的宽度，而不干扰通过微管16形成的三维层流。这点也与如上关于限制部17所述的相同。
3.振荡元件
在图3中，附图标记2表示在将筒7安装到微粒子分选设备A(参见图1)期间与微芯片1的一部分接触的振荡元件。这里，将描述将振荡元件2设置在微粒子分选设备A的主体侧上的情况。然而，可将振荡元件2作为微芯片1的内部部件与芯片一体地设置。
振荡元件2以预定频率振荡微芯片1，从而在孔口12处将样品液和鞘液转换为液滴并且排出液滴。可以以与使用流动室的传统流式细胞计的方式相同的方式，使用如上所述的振荡元件将样品液和鞘液转换为液滴。振荡元件2由例如压电振荡元件(也用在喷墨打印机等中)构成。
图6是示意性地示出通过孔口12被转换为液滴并且被排放的样品液和鞘液的视图。包含微粒子P的样品液层流S连同鞘液层流T一起通过孔口12被转换为液滴，并且作为液滴D被排放到图中的箭头F的方向。
振荡元件2以预定频率振荡微芯片1，从而以如图所示那样每个所排放的液滴D包含每个微粒子P的这种方式将样品液和鞘液转换为液滴。此时，根据在光照射部33处要由光学检测装置3检测的微粒子P的流动速率(流动速度)以及液体输送压力、微芯片1的振荡频率等，设置振荡元件2的频率。此外，还可以根据流动路径11在孔口12的位置处的宽度和深度(即，垂直横截面的面积)来设置振荡元件2的频率。
4.流动路径在微芯片的各个位置处的宽度和深度
图7是描述流动路径11在各个位置处的宽度和深度的截面示意图。该图示出了流动路径11的YZ横截面。图7A示出了微管16的开口位置，图7B示出了光照射部33，并且图7C示出了流动路径11在孔口12的位置处的横截面。
如图7A所示，在微管16的开口位置，样品液层流S和鞘液层流T以样品液层流S被鞘液层流T包围的这种状态被输送作为三维层流。如上所述，流动路径11在微管16的开口位置处的宽度和深度根据反映每个微粒子P的直径的、微管16的外径而被适当地设置，并且例如被设置为在从大约100μm至2000μm的范围内变动。
通过微管16形成的三维层流以层流的宽度被限制部17限制的这种状态而被输送到光照射部33(参见图7B)。当限制部17限制层流的宽度时，三维层流以微粒子P在样品液层流S中被布置成行的这种状态被输送到光照射部33。
可以通过适当地调整限制部17的横截面的面积，任意设置样品液层流S和鞘液层流T在光照射部33处的层流宽度，该横截面垂直于液体输送方向。流动路径11在光照射部33处的宽度(W)和深度(H)均被设置为在从大约20μm至2000μm的范围内变动，以便获得光学检测装置3的充分大的光学检测角度(光学系统的数值孔径)。以此方式，可以充分增大光学检测角度δ和数值孔径。
另外，优选地，通过将宽度(W)设置为大于深度(H)，流动路径11在光照射部33处的形状相对于光学检测装置3的测量光的照射方向为矩形。当光照射部33处的流动路径11被设置为具有这样的宽形状时，可以增大光学系统的数值孔径。
流过光照射部33的样品液层流S和鞘液层流T以如图7C所示、层流的宽度再次被升压部13限制的这种状态被输送到孔口12。当升压部13限制层流的宽度时，可以增加通过孔口12的样品液和鞘液的排放压力。
可以通过适当地调整升压部13的横截面的面积，任意设置样品液层流S和鞘液层流T在孔口12的位置处的层流宽度，该横截面垂直于液体输送方向。在孔口12处，为了以高速形成高频液滴，样品液层流S和鞘液层流T在孔口12的位置处的层流宽度优选地被设置为较小，以便充分增加样品液和鞘液的排放压力。为此，流动路径11在孔口12的开口处的宽度(w)和深度(h)被设置为小于在光照射部33处的宽度(W)和深度(H)。另外，流动路径11在孔口12的开口处的横截面面积被设置为小于在光照射部33处的横截面面积。因此，优选地，流动路径11在孔口12的开口处的宽度(w)和深度(h)均被设置为在从大约20μm至500μm的范围内变动。
这里，描述了如下情况：首先，由限制部17将通过微管16形成的三维层流的层流宽度设置为适合于光照射部33处的微粒子的光学检测的宽度，然后，由升压部13将该层流宽度设置为能够实现高频液滴形成的宽度。流动路径11中的层流的宽度限制不需要在限制部17和升压部13两个阶段执行，并且例如，如图8所示，可以以如下方式来执行：在微管16的开口位置和流动路径11的孔口12之间，流动路径的宽度和深度或者流动路径的横截面面积连续且逐渐地变小。
除此之外，流动路径11的形状可以被设置为各种形状，只要流动路径在微管16的开口位置、光照射部33以及孔口12的位置处的宽度和深度落入上述适当的数值范围内即可，或者只要流动路径的横截面面积满足上述大小关系即可。
此外，孔口12的开口的形状可以是诸如正方形、矩形或圆形的适当形状。另外，如图8所示，开口部的端面部分也可以被设置为倒锥形。当孔口12的开口端面部分被设置为这样的喇叭形状时，可以实现所形成的液滴的平滑排放。
5.微粒子分选设备的操作
接下来，将参照图9描述微粒子分选设备A的操作。
已流过流动路径11的光照射部的样品液和鞘液通过孔口12被排放到芯片外的空间中。在光照射部，光学检测装置检测微粒子的光学特性，并且同时检测微粒子的流动速率(流动速度)、微粒子之间的间隔等。所检测到的微粒子的光学特性、流动速度、间隔等被转换为电信号并且被输出到设备的总体控制部(未示出)。总体控制部根据该信号控制振荡元件2的振荡频率。以此方式，振荡微芯片1，以使得通过孔口12形成的每个液滴D包含每个微粒子P。
另外，总体控制部与振荡元件2的振荡频率同步地控制要施加于微管16上的电压，从而切换要添加到流过流动路径11的鞘液和样品液的正电荷和负电荷，并且将正电荷或负电荷添加到通过孔口12形成的液滴D。由光学检测装置检测到的微粒子的光学特性被转换为电信号并且被输出到总体控制部。总体控制部分根据该信号控制要施加于微管16上的电压，并且根据包含在每个液滴中的微粒子的光学特性，确定要添加到液滴的电荷。具体地，总体控制部例如使包含具有预定特性的分选对象微粒子的液滴带正电荷，而使不包含分选对象微粒子的液滴带负电荷。
此时，为了稳定液滴D的电荷状态，在微粒子分选设备A中，在孔口12附近，沿着排放到芯片外的空间中的液滴的移动方向，布置接地成对电极6、6。接地电极6、6被布置为彼此相对，同时二者之间夹有移动液滴，并且被设置在孔口12与用于控制微粒子的移动方向的成对电极41、42之间。
通过孔口12而带电荷且被排放的液滴D的移动方向由于作用于成对电极41、42之间的电力而被控制。此时，为了精确地控制移动方向，需要预先将稳定的电荷添加到液滴。在成对电极41、42上，施加显著高的电压，并且因此，成对电极41、42的高电势会影响要通过微管16在孔口12处添加到液滴D的电荷。在该情况下，存在液滴D的电荷状态缺乏稳定性的担心。鉴于此，在微粒子分选设备A中，接地电极6、6被设置同时在孔口12与成对电极41、42之间接地，从而消除了由于成对电极41、42的高电势而导致的这种影响。
例如，按以下方式执行对要通过孔口12排放的液滴D的移动方向的控制。即，在使包含具有预定特性的分选对象微粒子的液滴带正电荷并且使不包含分选对象微粒子的液滴带负电荷的上述示例中，通过使成对电极41带正电荷并且使成对电极42带负电荷，可以仅将分选对象微粒子分选到容器53中。具体地，关于包含已添加了正电荷的分选对象微粒子的液滴，将其移动方向控制为箭头f3的方向，并且该液滴由于对成对电极41的电推力和对成对电极42的电吸引力而被引导到容器53中。同时，关于不包含已添加了负电荷的分选对象微粒子的液滴，将其移动方向控制为箭头f2的方向，并且该液滴被引导到容器52中。
替选地，例如，如果电荷未被添加到包含具有预定特性的分选对象微粒子的液滴，并且不包含分选对象微粒子的液滴带正电荷或带负电荷，成对电极41、42带正电荷或带负电荷，则可以仅将分选对象微粒子分选到容器51中。除此之外，与传统流式细胞计类似地，可以以各种组合执行通过使用要添加到液滴D的电荷和成对电极41、42对液滴的移动方向的控制。应注意，设置有两个以上用于收集液滴D的容器，并且容器的数量不限于三个。另外，这些容器可以被配置为排放所收集的液滴的排放通道而不进行储存，或者所收集的、不是分选对象的微粒子可以被设置为可丢弃的。
这里，描述了如下情况作为示例：对于液滴D，基于包含在液滴中的微粒子的特性而切换和添加正电荷或负电荷，以便执行分选。液滴的分选也可以如下执行：通过使所有液滴D带正电荷或负电荷，并且基于微粒子的特性而切换要施加于成对电极41、42上的电压。此外，同样在光学检测装置被电或磁检测装置替代的情况下，通过类似地基于微粒子的电特性或磁特性控制液滴的移动方向，将每个均具有预定特性的微粒子收集到容器51至53的任一个容器中以进行分选。
如上所述，微粒子分选设备A对微粒子执行的分选的特征在于，在微芯片1中执行直到光学检测装置3对微粒子的特性检测的处理，然后，执行微粒子的移动方向的控制，以形成为排放到芯片外的空间中的液滴。
如上所述，在使用流动室的传统流式细胞计中，构成用于形成层流的流动路径系统的流动室部分和用于形成液滴的孔口部分较昂贵，并且需要精细地调整(对准)它们的位置以便防止层流被干扰。此外，它们没有被配置成可丢弃的，并且因此，存在发生样品之间的交叉污染的担心。相比之下，在微粒子分选设备A中，在微芯片1中执行层流的形成和微粒子的特性检测，在微芯片1中，流动室部分和孔口部分被集成，这实现了一次性使用，并且因此不会发生测量之间的样本的交叉污染。另外，过去的对准变得不必要，并且因此用户可以更简单地执行分选。
此外，在微粒子分选设备A中，在芯片外的空间中执行微粒子的移动方向的控制，并且因此，在不需要如在应用μ-TAS的传统流式细胞计中一样执行对流动液体中的微粒子的移动方向的控制的情况下，可以获得更高的分选速率。另外，在微粒子分选设备A中，可以充分地增加流动路径11中的样品液和鞘液的液体输送压力，并且因此可以通过孔口12以高速排放高频液滴。因此，可以获得较高的分选速率。
6.筒
另外，在微粒子分选设备A中，优选地，执行对液滴的移动方向的控制的空间布置在可以封闭地密封的筒7(参见图1)的空腔中。即，如图10所示，期望地，微芯片1的至少孔口12部分和通过孔口12排放到芯片外部的液滴D移动的空间被布置在筒7的气密空间中。此时，为了防止液滴在孔口12处的形成被抑制，将微芯片1以如下状态安装到筒7：孔口12部分可以由于振荡元件2引起的振荡而以预定振荡频率振荡。具体地，期望微芯片1的与孔口12相对的端侧固定于筒7，并且微芯片1的孔口12的端侧不与筒7接触。
在筒7的空腔中，设置有用于控制液滴的移动方向的成对电极4、4以及接地电极6、6。用于收集液滴的容器51至53可拆卸地安装到筒7，并且被设置为在安装期间以气密方式与筒7的空腔连通。
如上所述，排放液滴所通过的孔口12与收集液滴的容器51至53之间的空间被配置为可以封闭地密封的筒7空腔，并且因此可以防止当通过孔口形成液滴时产生的诸如微小液滴(浮质)等的污染物质混合到样品中。此外，同时，液滴和在液滴形成期间产生的浮质可以被局限在筒7中。因此，在对诸如感染细胞的危险微粒子进行分选的情况下，可以防止它们对用户暴露并且污染环境。
期望地，与微芯片1类似，筒7一般由玻璃或各种塑料形成，并且对来自光学检测装置的测量光具有透光性。替选地，如图所示，在微芯片1的对应于光照射部的位置，可设置光学窗34，以使得仅该光学窗34部分对测量光具有透射性。另外，在通过挖去筒7的一部分来设置光学窗34的情况下，即使当将具有较高数值孔径和较短运动距离的物镜用作光学检测装置时，物镜也可以接近微芯片1的光照射部表面。在该情况下，期望地，为了防止通过打开的光学窗的污染，微芯片1的孔口12端被形成为较细，并且如图11所示，作为微芯片1与要控制液滴的移动方向的空间之间的连通孔的开口被设置为较小。当微芯片1的孔口12端被形成为较细时，可以将作为连通孔的开口设置为比图10中的开口小。另外，当将被形成为较细的孔口12端插入要控制液滴的移动方向的空间中时，可以增加液滴和在液滴形成期间产生的浮质的密封效率。
为了进一步增强筒7中的气密性，优选地，光学窗34由具有透光性的材料(例如，玻璃)形成。在该情况下，光学窗34由例如具有高透射性的材料(诸如，表面上形成有抗反射膜或抗反射纳米结构的塑料、或者石英)形成。光学窗的厚度被形成得尽可能小，从而最小化光学损失。
图12和图13是示出筒7的其它优选实施例的视图。如图12所示，执行对液滴的移动方向的控制的成对电极4、4以及接地电极6、6可设置在微粒子分选设备A的主体侧上。在该情况下，筒7中形成有装配孔(fitting hole)，并且因此，在安装到设备主体期间，可以将成对电极4、4以及接地成对电极6、6插入到装配孔中。当插入到装配孔中时，成对电极4、4以及接地成对电极6、6沿通过微芯片1的孔口排放的液滴的移动方向而布置。
此外，如图13所示，筒7可设置有用于将样品液供应到微芯片1的样品液储蓄器8。将来自样品液储蓄器8的样品液通过样品液入口15供应到微芯片1中。这样，同样对于样品液的供应路径，可以实现一次性使用。因此，可以进一步防止测量之间的样品的交叉污染。
符号描述
A微粒子分选设备
D液滴
P微粒子
S样品液层流
T鞘液层流
1微芯片
11流动路径
12孔口
13升压部
14鞘液入口
15样品液入口
16微管
17限制部
2振荡元件
3光学检测装置
33光照射部
34光学窗
4、41、42成对电极
51、52、53容器
6接地电极
7筒
8样品液储蓄器

Claims (12)

1.一种微粒子分选设备，包括：
微芯片，其中设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过所述流动路径的所述液体被排放到所述微芯片外的空间中所通过的孔口；
振荡元件，用于在所述孔口处将所述液体转换为液滴并且排放所述液滴；
电荷装置，用于向所排放的液滴添加电荷；
光学检测装置，在液体输送方向相对于所述孔口的上游，检测流过所述流动路径的所述微粒子的光学特性；
成对电极，被设置成彼此相对，同时两者之间夹有沿被排放到所述芯片外的空间中的液滴的移动方向的移动液滴；以及
两个以上容器，收集在所述成对电极之间通过的所述液滴，
其中，所述流动路径在所述孔口的位置处的宽度和深度被设置为小于所述流动路径在所述光学检测装置检测所述微粒子的光学特性的位置处的宽度和深度。
2.一种微粒子分选设备，包括：
微芯片，其中设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过所述流动路径的所述液体被排放到所述微芯片外的空间中所通过的孔口；
振荡元件，用于在所述孔口处将所述液体转换为液滴并且排放所述液滴；
电荷装置，用于向所排放的液滴添加电荷；
光学检测装置，在液体输送方向相对于所述孔口的上游，检测流过所述流动路径的所述微粒子的光学特性；
成对电极，被设置成彼此相对，同时两者之间夹有沿被排放到所述芯片外的空间中的液滴的移动方向的移动液滴；以及
两个以上容器，收集在所述成对电极之间通过的所述液滴，
其中，所述流动路径在所述孔口的位置处的横截面面积被设置为小于所述流动路径在所述光学检测装置检测所述微粒子的光学特性的位置处的横截面面积。
3.根据权利要求1或2所述的微粒子分选设备，包括微管，所述微管在所述液体输送方向相对于所述光学检测装置检测所述微粒子的光学特性的位置的上游，将包含所述微粒子的液体S的层流导入到流过所述流动路径的另一液体T的层流中。
4.根据权利要求3所述的微粒子分选设备，其中，由能够被施加电压的金属形成的所述微管被配置为所述电荷装置。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微粒子分选设备，其中，所述微芯片的至少所述孔口部分和通过所述孔口排放到所述微芯片外部的所述液滴移动的空间被布置在筒的空腔中，所述筒对于来自所述光学检测装置的光而言具有透光性。
6.根据权利要求5所述的微粒子分选设备，其中，所述筒的所述空腔被配置为封闭地密封。
7.一种微芯片，其中：
设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过所述流动路径的所述液体被排放到所述微芯片外的空间中所通过的孔口，
所述流动路径的预定位置被配置为要用来自光学检测装置的光照射的光照射部，其中所述光学检测装置用于检测流过所述流动路径的微粒子的光学特性，
设置有微管，其在液体输送方向相对于所述光照射部的上游，将包含微粒子的液体S的层流导入到流过所述流动路径的另一液体T的层流中，以及
所述流动路径在所述孔口的位置处的宽度和深度被设置为小于所述流动路径在所述光照射部处的宽度和的深度。
8.一种微芯片，其中：
设置有包含微粒子的液体流过的流动路径和流过所述流动路径的所述液体被排放到所述微芯片外的空间中所通过的孔口，
所述流动路径的预定位置被配置为要用来自光学检测装置的光照射的光照射部，其中所述光学检测装置用于检测流过所述流动路径的所述微粒子的光学特性，
设置有微管，其在液体输送方向相对于所述光照射部的上游，将包含微粒子的液体S的层流导入到流过所述流动路径的另一液体T的层流中，以及
所述流动路径在所述孔口的位置处的横截面面积被设置小于所述流动路径在所述光照射部处的横截面面积。
9.根据权利要求7或8所述的微芯片，包括振荡元件，所述振荡元件用于在所述孔口处将所述液体转换为液滴并且排放所述液滴。
10.根据权利要求9所述的微芯片，其中，所述微管由能够被施加电压的金属形成。
11.一种具有空腔的筒，所述空腔中配置有根据权利要求10所述的微芯片的至少所述孔口部分和通过所述孔口排放到所述微芯片外部的液滴移动的空间，并且所述筒具有透光性，由此使得来自光学检测装置的光透射到所述光照射部。
12.根据权利要求11所述的筒，其中，所述空腔被配置为封闭地密封。
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