CN102276699A - 单分散性聚甲基丙烯酸酯微球在万古霉素柱层析纯化中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单分散性聚甲基丙烯酸酯微球在万古霉素柱层析纯化中的应用，采用以单分散性聚甲基丙烯酸酯微球（苏州纳微生物科技有限公司生产的商品名为Uni-PGM-50）为填料的柱进行柱层析。Uni-PGM-50做为柱层析填料时具有亲水性好，机械强度高，耐酸碱，分离效果好等，不但利于以水溶液做流动相的样品分离，而且填料床的体积不会随流动相盐浓度发生变化，同时在纯化分离万古霉素时只需要低浓度盐水溶液就可将吸附在填料的万古霉素洗脱下来达到高纯度及高回收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种单分散性聚甲基丙烯酸酯微球的应用，尤其涉及单分散性聚甲基丙烯酸酯微球在抗生素万古霉素的提取纯化中的应用。
背景技术
万古霉素是由微生物在控制发酵条件下产生的一种糖肽类抗生素，已知能抑制细菌细胞壁的和成及改变细胞膜的渗透性。其主要用途是治疗革兰氏阳性菌引起的感染疾病，对于耐药金黄色葡萄球菌有明显的疗效，也用于治疗对青霉素过敏或使用青霉素和头孢菌素没有效果的患者。
在分离纯化抗生素、氨基酸、多肽、蛋白质以及天然产物程序中，离子交换层析是最常用的方法之一。其层析介质主要由三部分组成，第一部分是母体结构，即载体；第二部分是固定在母体结构上的带电功能基团；第三部分是与功能基团带相反电荷的活动离子。与传统的离子交换树脂相比，用于生物大分子分离的离子交换层析介质除了具备高的离子密度、具有一定的耐压、耐酸碱性能外，还要求母体结构足够亲水，并且要具有均匀的粒径。目前用于生物大分子分离的介质大多数不具备所有的以上特点，在实际应用中具有缺陷。
李蓉等 (分析化学研究报告, 1999, 27, 517-522) 使用硅胶为基质，键合上带弱阳离子的硅烷偶联剂，合成弱阳离子层析介质用于溶菌酶的分离纯化，其对蛋白质能达到很好的分离效果。但是硅胶基质不具有耐碱性，这限制了它的应用范围。
中国专利101440127公开了一种用葡聚糖基质的CM Sephadex C-25(GE Healthcare)分离纯化万古霉素的方法，该方法以碳酸氢铵水溶液为流动相，能得到95%以上的纯度及70%以上的回收率。但是该方法中使用的分离介质为葡聚糖基质，其在不同盐浓度下床体积会发生非常明显的变化，同时葡聚糖基质较软，不耐高压，这在快速的分离上有这很大的局限。
Wei等(Journal of Separation Science, 2006, 29, 5–13) 通过在不锈钢色谱柱内共聚甲基丙烯酸环氧丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯，经过修饰后合成弱阳离子色谱柱，但是该分离介质为块状，其比表面积较小，基团密度较低。
陆妙龙等(化学世界, 1984, 10, 369-373) 以聚苯乙烯/二乙烯基苯聚合物为基质，合成的弱阳离子层析介质，这种介质疏水性较强，而且其中的氯甲基化步骤要使用到氯甲醚强致癌性试剂，在生产上有局限性。
发明内容
本发明提供一种单分散性聚甲基丙烯酸酯微球作为层析介质在万古霉素柱层析纯化中的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是在万古霉素柱层析纯化中，采用Uni-PGM-50（单分散性聚甲基丙烯酸酯微球, 苏州纳微生物科技有限公司）作为填料的柱进行柱层析。
将单分散性聚甲基丙烯酸酯微球Uni-PGM-50做为填料装入色谱柱成为固定相，填料装入色谱柱方法为公知技术，在此不再赘述。把含有待分离或分析含万古霉素的混合物溶液流过该色谱柱，然后用盐的水溶液作为流动相洗脱吸附在Uni-PGM-50固定相上的待分离或分析的万古霉素。
所述的盐的水溶液是NH4HCO3水溶液。
本发明的有益效果是：Uni-PGM-50做为柱层析填料床不但利于以水溶液做为流动相分离纯化万古霉素达到高纯度和高回收率，而且柱层析填料床的体积不随着流动相的盐浓度发生变化，同时耐高压，耐流动相酸碱度大幅度的改变，同时可用低浓度盐溶液将吸附在填料上的万古霉素洗脱下来。
附图说明
图1是实施例一使用的苏州纳微生物科技有限公司Uni-PGM-50单分散性聚甲基丙烯酸酯微球的扫描电镜（Scanning Electron Microscopy）照片。
具体实施方式
下面通过实施例更详细地说明本发明。但是本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例一
万古霉素的纯化：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，Uni-PGM-50树脂(单分散性聚甲基丙烯酸酯微球, 球径50 微米, 苏州纳微生物科技有限公司）为层析填料，装柱高度20.5cm，装柱体积16mL，先用3个柱体积（CV）的3%NaCl活化色谱柱，然后用5CV超纯水以1mL/min的流速平衡色谱柱。万古霉素样品(纯度 89%)用超纯水溶解，用稀盐酸调pH到5.0后过滤，浓度20mg/mL，上样体积16mL，上样流速0.4mL/min，用5CV的超纯水和10CV的0.2%NH4HCO3以1mL/min的流速预洗，然后用1%的NH4HCO3以0.5mL/min的流速洗脱，分管收集，在洗脱过程中柱床高度为20.2cm，填料体积为15.9mL，填料床体积基本无改变。 收集液经检测，得纯度大于95%的万古霉素收率为77.7%。
实施例二
万古霉素的纯化：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，CM Sephadex C-25（GE Healthcare, 粒径范围 40-125微米）为层析填料，装柱高度20.5cm，装柱体积16mL，5CV超纯水以1mL/min的流速平衡色谱柱。万古霉素样品(纯度89%)用去超纯水溶解，用稀盐酸调pH到5.0后过滤，浓度20mg/mL，上样体积16mL，上样流速0.4mL/min，用5CV的超纯水和8CV的0.4% NH4HCO3以1mL/min的流速预洗，然后用4%的NH4HCO3以0.5mL/min的流速洗脱，分管收集，在洗脱过程中填料床体积明显减少。收集液经检测，得纯度大于95%的万古霉素收率为68%。
实施例三
万古霉素的纯化：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，CM Sephadex C-25（GE Healthcare, 粒径范围 40-125微米）为层析填料，装柱高度20.5cm，装柱体积16mL，先用3个柱体积（CV）的3%NaCl活化色谱柱，然后用5CV超纯水以1mL/min的流速平衡色谱柱。万古霉素样品(纯度 89%)用超纯水溶解，用稀盐酸调pH到5.0后过滤，浓度20mg/mL，上样体积16mL，上样流速0.4mL/min，用5CV的超纯水和10CV的0.2%NH4HCO3以1mL/min的流速预洗，然后用1%的NH4HCO3以0.5mL/min的流速洗脱，洗脱5CV，在洗脱过程中填料床体积明显减少。 收集液中未检测出万古霉素。
实施例四
盐溶液对填料体积影响：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，Uni-PGM-50(单分散性聚甲基丙烯酸酯微球,苏州纳微生物科技有限公司）为层析填料，装柱完毕后用3CV超纯水以1.5mL/min的流速平衡色谱柱，测量柱床高度为20.5cm，体积16mL，用3CV 3%NaCl溶液以1.5mL/min的流速冲洗色谱柱，冲洗结束后测量柱床高度为20.5cm，体积为16mL，体积与原体积相比无变化。
实施例五
盐溶液对填料体积影响：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，CM Sephadex C-25（GE Healthcare, 粒径范围 40-125微米）为层析填料，装柱完毕后用3CV超纯水以1.5mL/min的流速平衡色谱柱，测量柱床高度为21.5cm，体积16.9mL，用3CV 1%NaCl溶液以1.5mL/min的流速冲洗色谱柱，测量柱床高度为18.5cm，体积为14.5mL，体积比原体积减少14%。继续用3CV 2%NaCl溶液以1.5mL/min的流速冲洗色谱柱，冲洗结束后测量柱床高度为17.1cm，体积为13.4mL，体积比原体积减少20.5%。最后用3CV 3%NaCl溶液以1.5mL/min的流速冲洗色谱柱，冲洗结束后测量柱床高度为16.0cm，体积为12.6mL，体积比原体积减少25.6%。
实施例六
压力对填料影响：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，Uni-PGM-50 (单分散性聚甲基丙烯酸酯微球,苏州纳微生物科技有限公司）为层析填料，装柱完毕后用3CV超纯水以1.5mL/min的流速平衡色谱柱，测量柱床高度为21.5cm，体积16.9mL，调节流速使压力增高到43.5psi(pound-force per square inch)，继续冲洗3CV超纯水，等柱床稳定后测量柱床高度为21.5cm，体积16.9mL，体积未发生变化。
实施例七
压力对填料影响：采用10×300 mm一端可调玻璃柱，CM Sephadex C-25（GE Healthcare, 粒径范围 40-125微米）为层析填料，装柱完毕后用3CV超纯水以1.5mL/min的流速平衡色谱柱，测量柱床高度为22.5cm，体积17.7mL，调节流速使压力增高到43.5psi，继续冲洗3CV超纯水，等柱床稳定后测量柱床高度为20.1cm，体积15.8mL，体积减小10.7%。
将实施例一，五，六和实施例二，三，四，七的结果及性能进行对比(其中“○”表示“是”，“×”表示“不是”)
Claims (5)
1.单分散性聚甲基丙烯酸酯微球在万古霉素柱层析纯化中的应用。
2.单分散性聚甲基丙烯酸酯微球在万古霉素柱层析纯化中的应用，其特征在于：采用单分散性聚甲基丙烯酸酯微球为填料的柱进行柱层析。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的单分散性聚甲基丙烯酸酯微球是苏州纳微生物科技有限公司生产的、产品型号为Uni-PGM-50的单分散性聚甲基丙烯酸酯微球。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于：用单分散性聚甲基丙烯酸酯微球作为色谱柱的固定相，将含万古霉素的样品上样在该色谱柱上，用盐的水溶液作为流动相洗脱吸附在填料上的万古霉素。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的盐的水溶液是NH4HCO3水溶液。
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