CN102276612B - C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐，它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐，它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。C-2位取代Aldisin衍生物具有式(I)所示结构：
Description
技术领域
本发明涉及Aldisin衍生物及其药用盐，具体涉及一类C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐，它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
癌症是当前危害人类健康和正常生活的最主要的疾病之一。由于癌症发病机制的复杂性和特殊性，因此，寻找高效低毒的抗癌药物是目前的一个研究热点。
Aldisin(6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，，8(1H，5H)-二酮)类化合物是一类含吡咯并七员环的生物碱，具有多种生物活性，主要表现为抗肿瘤活性及对心血管疾病的治疗。对Aldisin的最早报道是在1985年，Schmitz，F.J.等人从关岛海绵Hymeniacidon aldis de Laubenfels中分离得到的化合物Aldisin(A1)和2-bromoaldisin(A2)(Schmitam F.J.，et al.J.Nat.Prod，1985，48，47-53)。之后又相继从多种海绵中被分离得到各种不同的Aldisin类化合物。
为了研究Aldisin类化合物的生物活性，研究人员对其进行了细胞毒性，抗肿瘤以及激酶抑制活性等多种生物活性实验。Inaba，K.等人(Inaba，K.，et al.；J.Nat.Prod.1998，61，693-695)发现化合物C3和C4对激酶c-erbB-2和cyc1lin-dependent kinase 4(CDK4)有一定的抑制作用。Yongqin Wan对Aldisin类化合物的激酶抑制活性做了较深入的研究，发现化合物(B2)对HER-1、HER-2、IGF-1R、c-Raf-1、PKA、PDK1等多种激酶都有抑制活性(Wan Y.Q.，Hur W，et al.Chemistry&Biology，2004，11：246-259)。Meijer，L.等人(Meijer，L.，et al.Chem.Bio.2000，7，51-63)对2b的激酶活性做了更深入的研究，活性实验结果表明B2是一个CDKs抑制剂，对CDK1/Cyclin B，CDK2/Cyclin A和E，以及CDK5/p25都有抑制活性，IC50为20-70nM，同时hymenialdisine的两种立体异构型B2和C2对细胞质致活酶Ref/MEK1/MAPK都有很好的抑制活性(Tasdemir，D.et al.J.Med Chem.2002，45，529-532)。
由于该类化合物都是从海绵中提取的，量少，稳定性较差并且细胞毒性较大，而对于C-2位取代Aldisin衍生物作为抗肿瘤药物未见有报道，因此，开发这类化合物作为抗肿瘤药物具有重要的应用前景。
本发明是在国家863基金的资助下，为设计合成一类新型的具有自主知识产权的抗肿瘤药物所进行的研究。
由于该类化合物都是从海绵中提取的，量少，稳定性差并且细胞毒性较大，而对于C-2位取代Aldisin衍生物作为抗肿瘤药物未见有报道，因此，开发这类化合物作为抗肿瘤药物具有重要的应用前景。
发明内容
本发明的一个目的是提供了一类对肿瘤细胞具有抑制作用的，具有式(I)结构的C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的是提供了上述C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
如式(I)表示的C-2位取代Aldisin衍生物或其药用盐，
(I)
其中R代表苯基，或邻位、间位或对位被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、酮羰基、三氟甲基、氰基、羟甲基或硝基单取代的苯基，以及[1，3]二氧桥环并苯基。
优选为：所述的C-2位取代Aldisin衍生物或其药用盐选自以下化合物：
2-(联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(3’-(氨基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(3’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(3’-(羟基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(乙酮)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(三氟甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(氟基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(2’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(氰基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(羟甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(丙氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-(异丙氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，
2-(4’-硝基联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮
2-(4’-([1，3]二氧桥并苯基-4-取代)苄基)-6，7二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮
本发明的化合物能够以可药用盐的形式使用，尤其是酸的加成盐，采用可药用的游离酸来制备，如氢氯酸，硫酸，柠檬酸，酒石酸等。
本发明化合物及其药用盐，对多种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
一种治疗肿瘤的药物组合物，其含有有效量的作为活性成分的上述的C-2位取代Aldisin衍生物或其药用盐和可药用的载体。
本发明的化合物的制备可通过以下基本方法和原则制备，其所用的原料都可从市面上购买，本领域的技术人员可以根据以下步骤制备到本发明所述的任一种化合物。
步骤一：根据化学方程式
以乙腈做溶剂，离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐为溶剂和催化剂，碳酸钾做碱，并在加热条件下，对溴苄溴与吡咯发生傅克反应，生成化合物1；化合物1与三氯乙酰氯在无水乙醚中反应生成化合物2；化合物2与β-氨基丙氨酸乙酯盐酸盐在室温下发生偶合反应，生成化合物3；化合物3在2N NaOH溶液中室温水解得到化合物4；然后在加热条件下化合物4在PPA和P2O5作用下关环得到化合物5。
步骤二：根据化学方程式
以四氢呋喃和水做溶剂，碳酸钾做碱，四三苯基膦钯做催化剂，90℃，N2保护，封管条件下，化合物5与硼酸类化合物发生偶联反应得到化合物6。
本发明所提供的制备方法具有简单、易操作，成本低等优点。
本发明所述的C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐、药用组合物对多种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，可用于制备治疗肿瘤的药物。为临床治疗肿瘤提供了更多的药物选择。
具体实施方式
下列结合制备实施例对本发明内容作进一步详细说明，并不限制本发明的范围
一、仪器与药品
NMR由美国VARIAN公司声场的Mercury-Plus 300M仪器测定，溶剂峰做内标；质谱有DSQ台式质谱仪(EI源)测定；化学试剂购自广州东征，粤申化学品公司，Alfar-Aser公司，百灵威化学，阿拉丁化学试剂公司，上海德默科技有限公司，柱层析用硅胶购自海洋化工厂。
制备实施例一：2-(4-溴苄基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮(化合物5)的合成
将吡咯(100mmol，6.7g)，[bmim]+[BF4](20mL)，K2CO3(16mmol，2.208g)加入12mL干燥乙腈中，得到混合液I，将对溴苄溴(10mmol，5.0g)与25mL干燥乙腈混合均匀为II，在80℃回流条件下将II缓慢滴加入I中，并且剧烈搅拌6.5h。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤除去Na2SO4，减压旋蒸除掉溶剂，粗产品用快速柱层析分离提纯(石油醚，再改用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色油状液体2-对溴苄基吡咯，产量：3.125g，产率：66％。
将化合物1(13mmol，3.068g)溶于30mL乙醚，再在冰浴中滴加ClCOCCl3(14.3mmol，2.588g)与25mL乙醚的混合液，滴加完毕后移除冰浴，并在室温中搅拌2h。反应完毕后，在冰浴下滴加1mol/L NaCO3水溶液，并用乙醚萃取三次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤除去Na2SO4，减压旋蒸除去乙醚，用正己烷重结晶，得到化合物2为褐色固体，产量：2.971g，产率：60％。
将化合物2(8mmol，3.048g)加入30mL干燥乙腈中，再加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(9.6mmol，1.474g)和2mL三乙胺，于室温下搅拌12h左右，减压旋蒸除去溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，1N HCl和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤出去Na2SO4减压蒸除溶剂，得到灰白色固体为化合物3，产量2.941g，产率97％。
往化合物3(7.7mmol，2.941g)加入7.7mL 2N的NaOH溶液约(7.7mmol)混合液在室温下搅拌15小时，至反应物转化完全，冰浴下用6N的HCl溶液将混合液调至pH＝3，析出大量灰白色固体，抽滤，洗涤，滤饼真空40℃下烘干，得到灰白色固体为化合物4，产量：2.351g，产率：87％。
将P2O5(13.4mmol，1.889g)和PPA(73.7mmol，24.911g)混合后在120℃下搅拌60min至溶液澄清。温度降低到100℃时，向其中加入化合物4(6.7mmol，2.351g)，在此温度下搅拌1.5h。反应液冷却到室温，然后倒入100mL冰水混合液中，搅拌1h。抽滤，固体用少量水洗涤，烘干，得到深褐色固体化合物5，产量：1.673g，产率：75％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：12.11(s，1H)，8.22(s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，6.24(d，1H)，3.87(s，2H)，3.31(m，2H)，2.67(m，2H)；EI-MS：m/z＝332[M]+.
制备实施例二：2-(联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
在10mL的反应管中，将化合物5(0.2mmol，66.6mg)与苯硼酸(0.4mmol，48.8mg)溶于脱气的2mL THF中，混合均匀后在加入Pd(PPh3)4(0.015mmol，17.0mg)与2mol/L脱气的K2CO3溶液(1.0mL)，充入N2，迅速盖上反应管盖，在90℃下反应8h，反应完毕冷却后，将反应液倒入20mL蒸馏水中，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，减压旋蒸除去溶剂，粗产品用快速柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，1％CH3COOH)，得到白色粉末状固体31mg，产率：47％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.13(s，1H)，8.21(s，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4Hz，2H)，7.36(m，3H)，6.29(s，1H)，3.96(s，2H)，2.67(s，2H).EI-MS：m/z＝330[M]+.
制备实施例三：2-(4’-(甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同之处在于用4-甲基苯硼酸代替苯硼酸。提纯后得34mg白色粉末状固体，产率49％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：12.13(s，1H)，8.20(s，1H)，7.53(dd，J＝10.0，8.1Hz，4H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，6.26(s，1H)，3.93(s，2H)，2.65(s，2H)，2.33(s，3H).EI-MS：m/z＝344[M]+.
制备实施例四：2-(4’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同之处在于用4-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸。提纯后得32mg白色粉末状固体，产率44％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.10(s，1H)，8.18(s，1H)，7.55(dd，J＝13.9，8.1Hz，4H)，7.33(d，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.28(s，1H)，3.93(s，2H)，3.78(s，3H)，3.33(m，2H)，2.67(m，2H).EI-MS：m/z＝360[M]+.
制备实施例五：2-(3’-(氨基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同之处在于用3-氨基苯硼酸代替苯硼酸，以及粗产品快速柱层析时使用的洗脱剂为PE∶EA＝1∶2+1％冰醋酸。提纯后得35mg白色粉末状固体，产率51％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.10(s，1H)，8.18(s，1H)，7.47(d，J＝6.9Hz，2H)，7.32(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.02(m，1H)，6.81(s，1H)，6.75(d，J＝6.5Hz，1H)，6.54(d，J＝6.9Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.07(s，2H)，3.94(s，2H)，3.33(m，2H)，2.66(m，2H).EI-MS：m/z＝345[M]+.
制备实施例六：2-(3’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用3-甲氧基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得31mg白色粉末状固体，产率48％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.11(s，1H)，8.18(t，J＝4.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.8，6.7Hz，3H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.91(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.5Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.81(s，3H)，3.33(m，J＝10.4，5.1Hz，2H)，2.69-2.62(m，2H).EI-MS：m/z＝360[M]+.
制备实施例七：2-(3’-(羟基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用3-羟基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得30mg白色粉末状固体，产率41％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.11(s，1H)，9.43(s，1H)，8.18(s，1H)，7.52(d，J＝6.1Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，7.28-7.20(m，1H)，7.03(d，J＝6.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.74(d，J＝6.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.94(s，2H)，3.33(s，2H)，2.66(s，2H).EI-MS：m/z＝346[M]+.
制备实施例八：2-(4’-(乙酮基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-乙酮基苯硼酸取代苯硼酸，以及粗产品快速柱层析时使用的洗脱剂为PE∶EA＝1∶2+1％冰醋酸。提纯后得30mg白色粉末状固体，产率41％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：12.14(s，1H)，8.22(t，J＝5.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.60(s，3H).EI-MS：m/z＝372[M]+.
制备实施例九：2-(4’-(三氟甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-三氟甲基基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得28mg白色粉末状固体，产率35％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.23(s，1H)，7.66(dd，J＝7.7，5.5Hz，2H)，7.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H)，6.28(s，1H)，3.94(m，2H)，2.71-2.58(m，2H).EI-MS：m/z＝398[M]+.
制备实施例十：2-(4’-(氟基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-氟苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得30mg白色粉末状固体，产率45％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：12.13(s，1H)，8.22(s，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(t，J＝8.5Hz，2H)，6.27(s，1H)，3.94(s，2H)，2.66(m，2H).EI-MS：m/z＝348[M]+.
制备实施例十一：2-(2’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用2-甲氧基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得28mg白色粉末状固体，产率39％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.11(s，1H)，8.18(t，J＝4.9Hz，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.26(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.6Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.34(dd，J＝10.5，5.1Hz，2H)，2.69-2.62(m，2H).EI-MS：m/z＝360[M]+.
制备实施例十二：2-(4’-(氰基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-氰基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得26mg白色粉末状固体，产率36％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：12.12(s，1H)，8.18(s，1H)，7.53(dd，J＝10.0，8.1Hz，4H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，6.26(s，1H)，3.98(s，2H)，2.66(m，2H).EI-MS：m/z＝355[M]+.
制备实施例十三：2-(4’-(羟甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-羟甲基苯硼酸取代苯硼酸，以及粗产品快速柱层析时使用的洗脱剂为PE∶EA＝1∶3+1％冰醋酸。提纯后得25mg淡黄色粉末状固体，产率35％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.13(s，1H)，8.22(t，J＝4.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6，2.4Hz，4H)，7.35(t，J＝7.6Hz，4H)，6.27(s，1H)，5.19(t，J＝5.3Hz，1H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，2.69-2.62(m，2H).EI-MS：m/z＝360[M]+。
制备实施例十四：2-(4’-(丙氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-丙氧基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得25mg淡黄色粉末状固体，产率35％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.12(s，1H)，8.18(s，1H)，7.53(dd，J＝13.9，8.1Hz，4H)，7.31(d，J＝7.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.1Hz，2H)，6.25(s，1H)，3.94(s，2H)，3.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H).EI-MS：m/z＝388[M]+.
制备实施例十五：2-(4’-(异丙氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-异丙氧基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得25mg淡黄色粉末状固体，产率35％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.10(s，1H)，8.21(s，1H)，7.53(dd，J＝13.9，8.1Hz，4H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.12(m，1H)，3.94(s，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.33(m，2H)，2.67(m，2H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H).EI-MS：m/z＝388[M]+.
制备实施例十六：2-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-氯苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得24mg淡黄色粉末状固体，产率33％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.14(s，1H)，8.22(t，J＝5.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.69-2.63(m，2H).EI-MS：m/z＝364[M]+.
制备实施例十七：2-(4’-(硝基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮的合成
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用4-硝基苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得26mg淡黄色粉末状固体，产率34％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.12(s，1H)，8.20(t，J＝5.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，6.27(d，J＝2.2Hz，1H)，3.95(s，2H)，2.62-2.70(m，2H).EI-MS：m/z＝375[M]+.
制备实施例十八：1-(4-(苯[d][1，3]二氧桥-5-)苄基)-6，7二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮
合成方法与制备实施例二相同，不同的是用[1，3]二氧桥并苯硼酸取代苯硼酸。提纯后得25mg淡黄色粉末状固体，产率35％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：12.10(s，1H)，8.21(s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(m，2H)，6.90(d，J＝3.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.00(s，2H)，3.98(s，2H)，3.49-3.55(m，2H)，2.84(t，J＝5.4Hz，4H).EI-MS：m/z＝374[M]+.
活性测试：对人体结肠癌细胞、乳腺癌细胞，口腔上皮癌细胞以及人鼻咽癌细胞的抑制活性实验
实验方法：MTT法(现有技术中检测细胞存活和生长的常用方法，属于已知技术)
测定了本发明的部分式(I)结构中的C-2位取代Aldisin衍生物对人体结肠癌细胞和乳腺癌细胞的抑制活性，结果如下表：
其中HCT-116表示人体结肠癌细胞，MCF-7表示人体乳腺癌细胞，KB表示口腔上皮癌细胞系CNE-2表示人鼻咽癌细胞系(低分化)，NT(not tested)表示没有测试。
从上表结果显示，本发明化合物及其药用盐，对多种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (4)
1.下述式（I）表示的C-2位取代Aldisin衍生物或者其药用盐
其中R代表苯基，或邻位、间位或对位被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、酮羰基、氨基、羟基、羟甲基、卤素、三氟甲基单取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的C-2位取代Aldisin衍生物或者其药用盐，其特征在于所述的由式（I）表示的C-2位取代Aldisin衍生物选自以下化合物：
2-(联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(甲基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(3’-(氨基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(3’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(3’-(羟基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(乙酮)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(三氟甲基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(氟基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(2’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(羟甲基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(丙氧基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-(异丙氧基)联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮，
2-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-6,7-二氢吡咯[2,3-c]氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮。
3.权利要求1所述的C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐在制备抗人体结肠癌、人体乳腺癌、口腔上皮癌和人鼻咽癌药物中的应用。。
4.一种治疗人体结肠癌、人体乳腺癌、口腔上皮癌和人鼻咽癌的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的作为活性成份的权利要求1所述的C-2位取代Aldisin衍生物或其药用盐。
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