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CN102219817A - 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法 - Google Patents

活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法 Download PDF

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CN102219817A
CN102219817A CN2011100900285A CN201110090028A CN102219817A CN 102219817 A CN102219817 A CN 102219817A CN 2011100900285 A CN2011100900285 A CN 2011100900285A CN 201110090028 A CN201110090028 A CN 201110090028A CN 102219817 A CN102219817 A CN 102219817A
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CN
China
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carbalkoxylation
formula
reaction
capecitabine
coupling agent
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Pending
Application number
CN2011100900285A
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English (en)
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张兰平
温树启
季锡平
王寅
吴书勇
董玉萍
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LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明公开了一种活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物N－4位烷氧羰酰化的方法，以及该方法在合成卡培他滨中的应用。在非质子溶剂中，以式（1）结构的偶联剂与式（8）结构的氟化嘧啶化合物进行N－4位酰化反应，在N－4位引入活性羰基得到酰化产物，酰化产物无需分离直接与醇或酚反应，进行N－4位烷氧羰酰化反应，制得氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化产物。所述的烷氧羰酰化方法可用于制备卡培他滨。本发明方法采用偶联剂和醇或酚对胞苷进行酰化和烷氧羰酰化，避免使用氯甲酸酯或光气类酰化剂，用于制备卡培他滨，原料稳定易得，产品纯度高，操作环境安全环保，易于工业化操作。

Description

活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，涉及一种氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，特别是涉及采用活性偶联剂进行氟化嘧啶化合物N－4酰化和进一步烷氧羰酰化的方法，以及该方法在合成卡培他滨中的应用。
背景技术
氟化嘧啶类药物是目前临床常用的抗肿瘤一线药物，在治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌及大肠癌等恶性肿瘤中起着极为重要的作用。卡培他滨（Capecitabine, 3）为最新的氟化嘧啶氨基甲酸酯类药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，化学名为：5’－脱氧－5－氟－N4－[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，具有如下式所示的结构：
Figure 957361DEST_PATH_IMAGE001
是一种新型靶向药物。
已知的卡培他滨的合成方法，如美国专利US5476932、US5472949A所披露的，是以5’－脱氧－5－氟－胞苷（4）为起始原料，与氯甲酸正戊酯进行N－4位烷氧羰酰化反应，脱除保护基后得到卡培他滨，如反应式（Ⅰ）所示：
Figure 758483DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
该方法采用氯甲酸正戊酯为酰化剂，吡啶为缚酸剂，进行N－4为烷氧羰酰化，毒性较大，不利于工业化生产。
陈越磊等（《中国药物化学杂志》，2004，277－299）报道了一种氟化嘧啶类化合物的N－4位烷氧羰酰化的方法，以羟基保护的胞苷（6）为原料与三光气和脂肪醇反应进行羰酰化，然后经脱保护基后得到卡培他滨或其类似物，如反应式（Ⅱ）所示：
（Ⅱ）
该方法采用三光气为酰化剂，实际操作中有剧毒光气生成的危险，不利于工业化操作。
中国专利CN200610150161.4公开了一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法，以保护的胞苷（8）为原料，采用戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯（9）为酰化剂，进行N－4羰酰化，然后经脱保护基得到卡培他滨或其类似物，如反应式（Ⅲ）所示：
Figure 555155DEST_PATH_IMAGE004
  （Ⅲ）
上述方法采用戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯为酰化剂，后处理需硅胶柱色谱纯化，不利于工业化生产。
本发明找到了一种有效的含氟嘧啶类化合物的N－4位烷氧羰酰化方法，并应用于卡培他滨的制备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，以羟基保护的5’－脱氧－5－氟－胞苷为原料，采用活性偶联剂将胞苷N－4酰化，不经分离直接与醇或酚进行反应，得到胞苷的N－4位烷氧羰酰化反应产物。
本发明的另一个目的在于提供了一种抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
一种氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，其特征在于：在非质子溶剂中，具有式（1）所示结构的偶联剂与具有式（8）所示结构的氟化嘧啶化合物进行N－4位酰化反应，得到具有式（10）所示结构的酰化产物，所述的酰化产物（10）不经分离直接与醇或酚反应，生成具有式（2）所示结构的N－4位烷氧羰酰化反应产物：
Figure 348187DEST_PATH_IMAGE005
式（1）中R1、R2同时或分别为：
Figure 382744DEST_PATH_IMAGE006
式（2）中R为烷基、链烯基、芳烷基或芳基；R3、R4为羟基保护剂，选自乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、硅基保护基，如叔丁基二甲基硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS），或R3、R4结合为丙叉基。
本发明提供了一种通式结构如式（2）所示的氟化嘧啶氨基甲酸酯类化合物的制备方法，以具有式（8）结构的氟化嘧啶化合物，即羟基保护的5’－脱氧－5－氟－胞苷为原料，通过N－4位烷氧羰酰化制得：
Figure 591527DEST_PATH_IMAGE007
其中，R3、R4定义如前所述。
所述的氟化嘧啶化合物（8）包括2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷、2’,3’－二－O－(二甲基叔丁基硅基)－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷，优选2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷。氟化嘧啶化合物（8）可按照公知的方法合成，如2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）可参考（朱仁发，陈仕云，何勇，合成卡培他滨的新方法，合成化学，2008，16（1）：120－122）记载的方法合成。
所述的活性偶联剂其结构如式（1）所示：
Figure 371702DEST_PATH_IMAGE008
其中，R1、R2定义如前所述，优选R1、R2同时为咪唑基，即所述的偶联剂其结构为式（1－1）所示：
Figure 272524DEST_PATH_IMAGE009
。
在非质子溶剂中，以偶联剂（1）与所述的氟化嘧啶化合物（8）进行N－4位酰化反应，在N－4位引入活性羰基得到具有式（10）所示结构的酰化产物，酰化产物（10）无需分离直接与醇或酚反应，进行N－4位烷氧羰酰化反应制备得到式（2）化合物：
Figure 576467DEST_PATH_IMAGE010
其中R、R3、R4定义如前所述。所述的R优选C3-7烷基、芳烷基。
所述的氟化嘧啶化合物（8）与偶联剂（1）和醇或酚的摩尔比为1: 1.5～3.0:1.5～3.0,优选1:2.0～3.0: 2.0～3.0。
根据本发明的方法，上述氟化嘧啶化合物（8）的N－4位活性羰基引入以及烷氧羰酰化反应均在非质子溶剂中进行。所述的非质子溶剂选自芳香烃、卤代烃、脂肪族醚或极性非质子溶剂，包括但不限于，芳香烃类溶剂甲苯、二甲苯，卤代烃类溶剂氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，脂肪族醚类溶剂甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4－二氧六环，极性非质子溶剂如二甲亚砜、N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺等，或它们的混合物。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷。
所述的方法中，氟化嘧啶化合物（8）的N－4位活性羰基引入以及烷氧羰酰化反应的反应温度在0～40℃，优选20～30℃，反应时间6～36小时。
上述氟化嘧啶化合物N－4位活性羰基引入以及烷氧羰酰化反应可用于卡培他滨（3）的合成。
本发明的另一目的在于提供一种新的卡培他滨（3）的制备方法，包括以下步骤：
步骤1）在非质子溶剂中，将式（8）氟化嘧啶化合物与式（1）偶联剂进行酰化反应，在式（8）化合物的N-4位引入活性羰基得到式（10）酰化产物，酰化产物（10）无需分离直接与正戊醇反应，进行N－4位烷氧羰酰化反应制得式（2－1）化合物：
Figure 651258DEST_PATH_IMAGE011
步骤2）将式（2－1）化合物脱保护基制得卡培他滨（3）：
Figure 489202DEST_PATH_IMAGE012
其中：R1、R2同时或分别为：
Figure 358456DEST_PATH_IMAGE013
R3、R4为羟基保护剂，选自乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基或硅基保护基，或R3、R4结合为丙叉基。
所述的偶联剂（1）优选1,1－羰基二咪唑（1－1），即R1、R2同时为咪唑基。
所述的氟化嘧啶化合物（8）为2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷、2’,3’－二－O－(二甲基叔丁基硅基)－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷；优选2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a），即在上述结构式中，R3、R4为乙酰基。
所述的步骤1）中，氟化嘧啶化合物（8）与偶联剂（1）经N－4位活性羰基引入，得到酰化产物，无需分离直接与正戊醇进行N－4位烷氧羰酰化反应得式（2－1）化合物。氟化嘧啶化合物的N－4位戊氧羰酰化产物（2－1）脱除保护基即可得到目的物卡培他滨（3）。根据R3、R4保护基团的不同可选用不同的脱保护基方法。
脱除保护基，可以采用分步方法，即先从反应混合物中分离出中间体N－4位戊氧羰酰化产物（2－1），再进行脱保护基反应得到卡培他滨（3）；或者中间体N－4位戊氧羰酰化产物（2－1）可以不必分离，反应混合物直接进行脱保护基反应得到卡培他滨（3）。
本领域技术人员容易理解，根据本发明方法，上述脱保护基反应可根据氟化嘧啶化合物（8）中的羟基保护基，采用现有技术中的常规技术手段进行。例如，对于酰基保护基，可在碱性条件下进行脱除反应。
根据本发明的卡培他滨（3）的制备方法，R1、R2优选咪唑基，R3、R4优选为乙酰基，烷氧酰化反应产物为式（2－1a）化合物，该化合物可在碱性条件下，选择性脱去乙酰基保护基，得到卡培他滨，其反应过程如下列方程式（Ⅳ）所示：
Figure 367606DEST_PATH_IMAGE014
  （Ⅳ）。
化合物（2－1a）在NaOH条件下，进行水解反应脱除乙酰基保护，水解反应温度可以在－30℃～30℃，优选－25℃～－15℃下进行。
脱除保护基后所得到的反应产物经酸化、萃取、脱溶剂等后处理步骤，可得到卡培他滨产品；产品可采用重结晶方法进行纯化，制得纯度99.7%以上（HPLC）的卡培他滨纯品。
本发明的氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，以羟基保护的胞苷为原料，采用活性偶联剂将胞苷N－4酰化，酰化产物直接与醇或酚反应，得到氟化嘧啶化合物的N－4位烷氧羰酰化反应产物，在反应过程中采用偶联剂和醇或酚对胞苷进行酰化和烷氧羰酰化，避免使用毒性较大的氯甲酸酯或光气类酰化剂和吡啶缚酸剂。根据本发明的烷氧羰酰化的方法制备卡培他滨，原料易得，收率高，产品后处理简便，易于纯化，目的产品卡培他滨质量较高，纯度可达99.7%以上（HPLC）。本发明的制备方法反应条件温和，易控制，操作环境安全环保，工艺过程和设备简单，是一种可工业化应用的卡培他滨生产方法。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，所述的实施例有助于对本发明的理解和实施，并非构成对本发明的限制；本发明的保护范围由权利要求加以限定。除非另有说明，本发明中的百分数是指重量百分数。
具体实施方式
实施例1：2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2－1a）的制备。
Figure 446420DEST_PATH_IMAGE015
室温下，将2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）（10g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入1,1’－羰基二咪唑（1-1）（9.7g，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正戊醇（6.6ml，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（2－1a）10.7g，收率80.5%。
实施例2：2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2－1a）的制备。
室温下，将2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）（10g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入1,1’－羰基二咪唑（1-1）（13.2g，80mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正戊醇（8.7ml，80mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（2－1a）10.8g，收率81.5%。
实施例3：2’，3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2－1a）的制备。
室温条件，将式（8a）化合物（10g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）（15.4g，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），滤除白色固体，向滤液中加入正戊醇（6.6ml，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（2－1a）9.2g，收率68.7%。
实施例4：5’－脱氧－5－氟－N4－[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨，3）制备。
Figure 416169DEST_PATH_IMAGE016
将实施例1得到的2’，3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2－1a）（8.9g，20mmol），甲醇150ml搅拌溶解，－25℃～－20℃下，滴加2mol/L的氢氧化钠溶液50ml，TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=9:1），用浓盐酸调节pH5.0－6.0，二氯甲烷200ml×3萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即目的化合物卡培他滨（3）6.2g，收率86.1%，HPLC：99.97%，熔点：113～116℃，比旋度：98.10°。
实施例5：5’－脱氧－5－氟－N4－[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨，3）制备。
将实施例1得到的2’，3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2－1a）（8.9g，20mmol）溶于二氯甲烷200ml中，－20℃～－15℃下，滴加2mol/L的氢氧化钠溶液50ml，TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=9:1），加入50ml甲醇，反应混合物用浓盐酸调节pH5.0－6.0，分层，水层用二氯甲烷10ml×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即目的化合物卡培他滨（3）5.8g，收率81.1%，HPLC：99.71%，熔点：113～116℃，比旋度：98.91°。
实施例6：2’，3’－异亚丙基－5’－脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2-1b）的制备。
Figure 179026DEST_PATH_IMAGE017
室温下，将2’，3’－异亚丙基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷化合物（8.58g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入1,1’－羰基二咪唑（1-1）（9.7g，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正戊醇（6.6ml，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（2-1b）9.5 g，收率 79.5 %。
实施例7：5’－脱氧－5－氟－N4－[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨，3）制备。
将实施例6得到的2’,3’ －－异亚丙基－5’ －脱氧－5－氟－N－[(戊氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2－1b）（9.5g，24mmol）于二氯甲烷100mL中，并加入50ml水，用2％～3％HBr水溶液调pH至2左右，60～70℃保温反应，TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得到白色固体，即目的化合物卡培他滨（3）6.7 g，收率79.2 %，HPLC：99.80%，熔点：113～116℃，比旋度：98.72°。
实施例8：2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(丁氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2-2）制备。
Figure 772472DEST_PATH_IMAGE018
室温下，将2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）（10g，30mmol）用二氯甲烷200ml搅拌溶解，加入1,1’－羰基二咪唑（9.7g，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正丁醇（6.0 ml，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，得黄色油状物，即化合物（2－2）9.6g，收率75.0%。
实施例9：2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[2－甲基－丁氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2-3）制备。
Figure 982873DEST_PATH_IMAGE019
室温下，将2’，3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）（10g，30mmol）用DMF400ml搅拌溶解，加入1,1’－羰基二咪唑（ 9.7 g，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入2－甲基－1－丁醇（6.6 ml，60mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水100ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色泡状固体，即标题化合物10.9g，收率82.5%。
实施例10：2’，3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟－N－[(苄氧基)羰基] －胞嘧啶核苷（2-4）的制备。
Figure 869446DEST_PATH_IMAGE020
室温下，将2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）（10g，30mmol）用DMF 400ml搅拌溶解，加入1,1’－羰基二咪唑（ 13.2g，80mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入苯甲醇（ 7.3  ml，70mmol），TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，即标题化合物11.3g，收率81.2%。

Claims (12)

1.一种氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，其特征在于：在非质子溶剂中，具有式（1）所示结构的偶联剂与具有式（8）所示结构的氟化嘧啶化合物进行N－4位酰化反应，得到具有式（10）所示结构的酰化产物，所述的酰化产物（10）不经分离直接与醇或酚反应，生成具有式（2）所示结构的N－4位烷氧羰酰化反应产物：
Figure 618069DEST_PATH_IMAGE002
式（1）中R1、R2同时或分别为：
Figure 735542DEST_PATH_IMAGE004
式（2）中R为烷基、链烯基、芳烷基或芳基；R3、R4为羟基保护剂，选自乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基或硅基保护基，或R3、R4结合为丙叉基。
2.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于：所述的偶联剂（1）为1,1－羰基二咪唑。
3.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于：所述的氟化嘧啶化合物（8）为2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷、2’，3’－二－O－(二甲基叔丁基硅基)－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷或2’，3’－异亚丙基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷。
4.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于：所述的氟化嘧啶化合物（8）与偶联剂（1）和醇或酚的摩尔比为1: 1.5～3.0:1.5～3.0。
5.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于：所述的非质子溶剂选自芳香烃、卤代烃、脂肪族醚或极性非质子溶剂，或上述溶剂的混合物。
6.根据权利要求5所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于：所述的芳香烃选自甲苯或二甲苯，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，脂肪族醚选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4－二氧六环，极性非质子溶剂选自二甲亚砜、N，N－二甲基甲酰胺或N，N－二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于：氟化嘧啶化合物（8）的N－4位活性羰基引入以及烷氧羰酰化反应的反应温度在0～40℃，反应时间6～36小时。
8.一种卡培他滨的制备方法，包括以下步骤：
步骤1）在非质子溶剂中，将式（8）氟化嘧啶化合物与式（1）偶联剂进行酰化反应，在式（8）化合物的N-4位引入活性羰基得到式（10）酰化产物，酰化产物（10）无需分离直接与正戊醇反应，进行N－4位烷氧羰酰化反应制得式（2－1）化合物：
Figure 331655DEST_PATH_IMAGE006
步骤2）将式（2－1）化合物脱保护基制得卡培他滨（3）：
Figure 677929DEST_PATH_IMAGE008
其中：R1、R2同时或分别为：
Figure 958213DEST_PATH_IMAGE010
R3、R4为羟基保护剂，选自乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基或硅基保护基，或R3、R4结合为丙叉基。
9.根据权利要求8所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的偶联剂式（1）为1,1－羰基二咪唑（1－1）。
Figure 43325DEST_PATH_IMAGE012
10.根据权利要求8所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的氟化嘧啶化合物（8-1）为2’,3’－二－O－乙酰基－5’－脱氧－5－氟胞嘧啶核苷（8a）。
11.根据权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中，反应混合物在碱性条件下，－30℃～30℃，进行脱除乙酰基反应。
12.根据权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所制得的卡培他滨粗品经重结晶方法进行纯化。
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