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CN102203050A - 制备氨基甲酸酯、脲和异氰酸酯的方法 - Google Patents

制备氨基甲酸酯、脲和异氰酸酯的方法 Download PDF

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CN102203050A CN2009801428818A CN200980142881A CN102203050A CN 102203050 A CN102203050 A CN 102203050A CN 2009801428818 A CN2009801428818 A CN 2009801428818A CN 200980142881 A CN200980142881 A CN 200980142881A CN 102203050 A CN102203050 A CN 102203050A
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哈特姆.A.贝尔法德尔
汉斯-彼得.布拉克
里卡多.戈多伊洛佩兹
丹尼斯.J.P.M.威廉姆斯
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SABIC Innovative Plastics IP BV
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Abstract

本发明提供形成氨基甲酸酯、脲和异氰酸酯的方法。在某些实施方式中，这些方法包括使胺与酯取代的碳酸二芳基酯反应形成活化的氨基甲酸酯，其能够进一步衍生化形成不活化的氨基甲酸酯或者脲。可使该脲或者氨基甲酸酯经受热解反应形成异氰酸酯。

Description

制备氨基甲酸酯、脲和异氰酸酯的方法
相关申请：
本申请是2008年11月3日提交的美国临时专利申请序列号61/110,863的非临时申请，将其通过参考并入本申请用于所有的目的。
背景技术
本申请涉及使用活化的酯碳酸酯(例如酯取代的碳酸二芳基酯)例如双水杨酸甲酯碳酸酯(bismethylsalicylcarbonate，BMSC)作为反应物制备氨基甲酸酯、脲和异氰酸酯。
单体氨基甲酸酯、脲和异氰酸酯能够在广泛的各种应用中找到相当多的用途，应用包括精细和特殊化学品，药品，化妆品，和农业和农作物保护。氨基甲酸酯和脲具有共同的结构元素，其中在羰基的侧面有氧原子和氮原子(氨基甲酸酯)或者两个氮原子(脲)。能够通过使氨基甲酸酯或者脲的热解而制备异氰酸酯。
通常，氨基甲酸酯和脲通过在与两种胺或者胺和醇的反应中使用光气或者固体光气前体例如三光气的各种反应合成。因为安全的原因，优选采用三光气，即使它更加昂贵并且它通常反应性较低、需要在较高的温度进行较长时间的反应也是如此。但是，三光气仅相对于光气本身是″安全的″，它仍然被分类为非常危险的物质，它除了产生通常由有机化合物的极端热降解导致的一氧化碳和二氧化碳之外，还会产生危险的分解产物即氯化氢、氯气、光气。氨基甲酸酯(也称作尿烷(urethanes))也可由脲中间体与醇反应制备。碳酸二甲酯和碳酸二苯酯也用于制备氨基甲酸酯和脲，但是它们需要长的反应时间和/或高的反应温度，和/或催化剂从而获得这些结果。
发明内容
本发明提供通过醇和/或胺前体与酯取代的碳酸二芳基酯，例如BMSC的反应合成单体氨基甲酸酯和脲的方法。该反应可在低温例如在室温进行，从而在较短的时间里提供高产率的产物。此外，BMSC的分解产物是水杨酸甲酯和水杨酸，低浓度的这两种物质在食物和药物中都是可接受的成分。
因此，本发明提供下式的化合物以及它的制备方法：
X1-C(＝O)-X2
其中X1是NR1R2，和X2是NR3R4或者OR5，并且其中
R1、R2、R3和R4，在存在时，各自独立地选自氢、任选取代的线性或者支化的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、含杂原子的芳基，和芳烷基，或者R1和R2一起为双键连接至X1的氮原子的碳原子，或者R3和R4一起是双键连接至X2的氮原子的碳原子，或者X1或X2的N可为环系统的氮原子，和
R5，在存在时，选自任选取代的线性或者支化的烷基，芳基，和芳烷基，或者
R1或者R2与R3、R4，或者R5一起形成5或者6元环，所述方法包括使HNR1R2，和HNR3R4或者HOR5与酯取代的碳酸二芳基酯反应形成所述化合物。所述任选的取代基可各自独立地为在用于制备进一步衍生的氨基甲酸酯物类的酯交换反应条件下不反应的化学官能团。这些任选的取代基包括卤素、乙烯基、羰基、醚、环醚、偶氮、硫/硫醇、醇，和杂环取代基。在具体的实施方式中，该酯取代的碳酸二芳基酯是BMSC。在进一步的实施方式中，该化合物可能经受热解反应形成异氰酸酯。
在另一实施方式中，本发明提供下式的氨基甲酸酯：
Figure BDA0000058042120000021
其中R1，和R2各自独立地选自氢、任选取代的线性或者支化的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、含杂原子的芳基，和芳烷基，或者R1和R2一起是双键连接至氮原子的碳原子，或者R1和R2是5元或者6元环的组成部分，和R3是烷基、芳基或者芳烷基。
附图说明
图1A和B显示根据本发明制备氨基甲酸酯的反应方案。
图2显示根据本发明制备脲的反应方案。
图3A和B显示氨基甲酸酯和脲分别转化成异氰酸酯。
图4显示BMSC和乙醇胺反应形成2-噁唑烷。
图5显示1，3-二苄基脲热解形成(异氰酸甲酯基)苯((isocyanatomethyl)benene)。
图6显示氨基甲酸酯热解形成(异氰酸甲酯基)苯。
图7和8显示商业上有利的具有氨基甲酸酯官能团或者它的衍生体的示例性化合物的结构。
图9显示可使用本发明的方法制备的氨基偶氮染料的示例性结构。
图10显示根据实施例部分的环状氨基甲酸酯形成反应。
图11显示根据实施例部分的环状氨基甲酸酯形成反应。
图12显示根据实施例部分的环状脲形成反应。
具体实施方式
本发明提供有力的合成方法用于合成氨基甲酸酯和脲本身，或者作为合成异氰酸酯的中间体。本发明通常可应用于与仅伯胺或者仲胺的反应，或者可应用于与伯胺或者仲胺以及伯醇或者仲醇的反应，并且可应用于与二胺和氨基醇的反应，用于形成含有脲或者氨基甲酸酯官能团的环结构。这些化合物可进一步反应形成衍生的化合物，包括异氰酸酯，和含硫化合物。
定义
“氨基甲酸酯”是指一类化合物，其具有相同官能团RR′N-CO-OR″，该官能团基于在侧面有有机醇和有机胺残基的羰基。在该胺和醇残基上的R基团可形成环。
“脲”是指一类化合物，其具有相同官能团RR′N-CO-NR″R″′，该官能团基于在侧面有两个有机胺残基的羰基。在该胺残基上的R基团上可形成环。
“单体氨基甲酸酯和脲”是指化合物，其中该氨基甲酸酯或者脲官能团不在聚合物链中形成重复单元。当胺或者醇反应物是单官能的，不会发生聚合反应。在反应物是双官能的使得会发生聚合反应的情况下，这个术语是指该产物的非聚合物产物的部分。
“酯取代的碳酸二芳基酯”是指以下通式的化合物
其中R和R’独立地为烷基例如甲基，乙基，或者丙基；芳基例如苯基，或者芳烷基，例如苄基。优选的酯取代的碳酸二芳基酯是双水杨酸甲酯碳酸酯(R＝R’＝甲基)。
这种类型的(邻-烷氧基羰基芳基)碳酸酯已知可用于制备聚碳酸酯，例如可从美国专利4,323,668；6,420,512；6,506,871；6,548,623，6,790,929，6,518,391，和美国专利公开US 2003/0139529和US 2003/0149223得知，将所有这些通过参考并入本申请。制备酯-取代的二芳基碳酸酯的方法描述于美国专利公开2007/0282091，将其通过参考并入本申请。
在整个说明书中提及“一种实施方式”、“另一实施方式”、“一个实施方式”、“一些实施方式”等是指在该实施方式中描述的具体元素(例如，特征，结构，性质，和/或特性)包括在本申请中所述的至少一种实施方式中，并且可以或者可以不存在于其它实施方式中。此外，应该理解，所述的元素可以以任何合适的方式结合到各种实施方式中。
本申请的说明书和权利要求中的数值反映组合物的平均值。此外，除非相反地指出，否则该数值应该理解为包括当四舍五入到相同的有效数字时与之相同的数值，和与所述的值相差小于常规测量技术(在本申请中描述为用来测量该值的类型)的实验误差的数值。
氨基甲酸酯合成
根据本发明的合成氨基甲酸酯的一般制备方案示于图1A和1B中。使酯取代的碳酸二芳基酯(1)与任选的官能化的伯胺和仲胺(2)一起反应。该反应产生活化的氨基甲酸酯物类(3)和酚类副产物(4)。活化基团R各自独立地为邻位酯取代基(ortho-ester substituent)。该酯取代基R可为烷基、苯基，或者苄基。该胺取代基R1和R2各自独立地为任选取代的线性或者支化的烷基、苯基、芳基或者芳烷基。该任选的取代基可各自独立地为在用于制备进一步衍生的氨基甲酸酯物类(图2中的(6))的酯交换反应条件下不反应的化学官能团。这些任选的取代基包括卤素、乙烯基和羰基取代基。可将该酚类副产物(4)回收，从而产生另外的活化的碳酸酯原料，例如，通过酚类化合物的光气化。
在该反应中，组合地选择具体的胺反应物和反应条件从而获得期望的产物。胺与BMSC的反应基本上进行到完全转化，即使在较低的反应温度例如室温也是如此。为了制备氨基甲酸酯，优选BMSC和胺以1∶1或更小的摩尔比(胺∶BMSC)存在，这是因为较高的比例往往会导致形成脲。但是，可使用大于0.90∶1，例如0.95∶1的摩尔比(胺∶BMSC)。
形成氨基甲酸酯的反应可在溶液中使用惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿或者乙腈界面地进行，或者在熔体中进行。合适的反应温度通常高至足以将该溶液或者熔体保持在液体形式，并且不高至足以导致损失图1和/或2中的物类1、2、3、5或者6。该反应温度小于120℃，优选小于100℃，更优选小于60℃。如果较长的反应时间不能接受，当使用更多的立体受阻胺作为反应物时，较高的反应温度可能是合适的。
在一种实施方式中，可选择反应温度从而使得产物物类3和6脱挥发，从而将这些反应产物与反应物和副产物分离，并且驱动该反应向完全转化进行。在另一实施方式中，选择反应温度，从而使得使副产物4脱挥发，从而将该反应副产物与产物分离。在另一实施方式中，选择反应温度从而使得产物物类3和6以及副产物4从未反应的反应物脱挥发并且随后分离。这种反应产物的脱挥发/反应温度方案能够用于帮助有利于完全转化，并且使得更易于连续地或者半连续地(例如连续进料反应物和脱挥发反应产物)运行该方法。添加蒸馏塔也能容许合适地分离各个组分。但是，重要的是指出在升高的温度(例如在高于约150℃，尤其是高于约200℃的温度)观察到更多不期望的副反应和副产物。
水可任选地存在于反应过程中，但是重要的是限制存在的水的量，这是因为邻位取代的二芳基碳酸酯例如BMSC在碱性化合物例如胺和水存在下，尤其是在升高的温度，易于水解成水杨酸甲酯，以及甚至是水杨酸，参见例如美国专利申请11/748,951，将该文献通过参考并入本申请。因此存在的水的量应该小于1mol％，优选小于100ppm，更优选小于10ppm，和最优选小于1ppm，基于邻位-酯取代的碳酸二芳基酯的浓度。在一种实施方式中，在邻位-酯取代的碳酸酯的反应过程中基本上不存在水。
反应时间可为72小时或者更少，优选24小时或者更少，更优选12小时或者更少，最优选4小时或者更少。在一些实施方式中，反应时间可为少到1小时或者更短，优选30min或者更短。当使用更加位阻受限的胺作为反应物时，较长的反应时间可能是合适的。
可任选地使用催化剂来增加反应速率，合适的催化剂包括酯交换反应催化剂，无机和有机碱，和金属氧化物催化剂例如CaO、ZnO、MgO、ZrO2和Al2O3。在一种实施方式中，不添加催化剂。当使用更加位阻受限的胺作为反应物时，可能优选的是使用任选的催化剂来保持较短的反应时间和较低的反应温度。
用于形成氨基甲酸酯的合适的胺反应物是式HNR1R2的化合物，其中R1和R2独立地为氢、任选取代的线性或者支化的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、含杂原子的芳基，和芳烷基，
或者R1和R2一起为双键连接至X1的氮原子的碳原子，或者
X1或X2的N可为环系统的氮原子，例如哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪，或者2-吡咯烷酮，或者2-咪唑基(2-imadazolyl)或者吡唑基取代基。
如图1B中所示，可使本发明的水杨酸甲酯基氨基甲酸酯(例如活化的氨基甲酸酯物类(3))进一步与醇类和酚类化合物(例如R5-OH(5))反应产生进一步取代的氨基甲酸酯化合物(6)，其中该水杨酸甲酯基被R5O-代替。R5是合适地任选取代的：
线性或者支化的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基
芳基，例如苯基、甲苯基或者二甲苯基，或者
芳烷基例如苄基。当使用醇反应物(例如R5-OH)时，催化剂可用于增加反应速率，合适的催化剂包括酯交换反应催化剂，无机和有机碱例如NaOH，和金属氧化物催化剂例如CaO、ZnO、MgO、ZrO2和Al2O3。
环状氨基甲酸酯例如2-噁唑烷酮由酯取代的碳酸二芳基酯与氨基醇反应形成。合适的氨基醇的通式为：
HOC(R6R7)-(CH2)x-C(R8R9)NHR10
其中x为0或1，R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢；线性或者支化的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基；芳基，例如苯基；或者芳烷基例如苄基。当x＝0，取代基R6、R7、R8、R9也可形成饱和的或者不饱和的环。例如，该氨基醇可为2-氨基环己醇，或者2-氨基苯酚，在这种情况下该反应导致具有两个环的化合物。在环上具有各种取代基(苯基和甲基；苯基；和苄基)的2-噁唑烷酮用作Evan’s手性辅剂(Evan’s chiralauxiliaries)，例如，参见Evans and Mathre，J.Org.Chem.Vol.50(1985)p.1830-1835。
优选选择所述胺、醇和酯取代的反应物，从而使得其各自的分子量为不大于3000道尔顿，优选不大于2000道尔顿，最优选不大于1000道尔顿。
氨基甲酸酯官能团可见于杀虫剂中，例如，Aldicarb(CAS#116-06-3)，Carbofuran(CAS#1563-66-2)，其由FMC Corp.以商标名Furodan出售，Fenoxycarb(CAS#72490-01-8)，Carbaryl(CAS#63-25-2)，其由Bayer Corp.以商标名SEVIN出售，Ethienocarb(CAS#58270-08-9)，和2-(1-甲基丙基)苯基N-甲基氨基甲酸酯。此外，乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明(neostigmine)和利凡斯的明(rivastigmine)具有氨基甲酸酯官能度。可商购的重要氨基甲酸酯化合物的其它实例是眠尔通(meprobamate)和它的衍生物，一类抗焦虑药。杀虫剂(insect repellent)淫羊霍素(icaridin)(羟乙基异丁基哌啶羧酸酯)是取代的氨基甲酸酯。具有氨基甲酸酯或者可衍生自氨基甲酸酯的商业上有利的示例性化合物的结构示于图7和图8中。
脲的合成
也可容许如图1中所示的酯取代的碳酸二芳基酯(1)与胺物类(2)(或者两种不同的胺)的反应进一步进行从而制备脲化合物。例如，酯取代的碳酸二芳基酯(1)与过量的胺(总胺化合物与邻位-酯-取代的活化的碳酸酯的摩尔化学计量比为1∶1或更大)的反应将会通过所述活化的氨基甲酸酯中间体(3)的进一步衍生化而导致形成脲，如图2中所示。在图2中，使用具体的BMSC示出了该反应，但是也可使用其它的酯取代的碳酸二芳基酯。在图2中，该取代基R1-R4独立地为任选取代的线性或者支化的烷基、苯基、芳基，或者芳烷基。任选的取代基可各自独立地为在用于制备进一步衍生的氨基甲酸酯物类(5)的酯交换反应条件下不反应的化学官能团。这种任选的取代基包括卤素、乙烯基，和羰基取代基。脲的这种制备方法可在两个步骤中进行(第一活化的氨基甲酸酯的合成(如图1A中)，接着脲的合成)，例如，当期望从两种不同的胺制备不对称的脲时就是这样。可再次回收酚类副产物(4)，从而生产另外的活化的碳酸酯原料，例如，通过酚类化合物的光气化进行。
用于形成脲的条件和考虑因素通常与以上所解释的氨基甲酸酯是相同的，所不同的是摩尔比更大，从而使得对于每摩尔酯取代的碳酸二芳基酯存在约至少两摩尔(例如1.9至2.2摩尔)的胺。这是，对于每摩尔活化的氨基甲酸酯(3)，至少1∶1的摩尔化学计量比的胺。合适的反应物是如上所述的胺反应物。
氨基偶氮染料是通过胺与光气的反应在以前制备的化合物的实例，其可通过本发明有效地制备。图9含有这些染料的示例性结构。
环状脲例如2(3H)-苯并噁唑酮(2(3H)-Benzoxazolone)由酯取代的碳酸二芳基酯与二胺的反应形成，如图11中所示。合适的二胺具有通式：
R11HNC(R6R7)-(CH2)x-C(R8R9)NHR10
其中x是0、1或2，而R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、线性或者支化的烷基，例如甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，芳基，例如苯基，或者芳烷基例如苄基。当x＝0时，取代基R6、R7、R8、R9也能够形成饱和的或者部分不饱和的环。例如，氨基醇可为2-氨基环己醇，从而获得具有两个环的化合物。
例如，可用作极性非质子有机溶剂的环状脲1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)可通过N，N’-二甲基-1，3-丙二胺与酯取代的碳酸二芳基酯的反应制备。商业上有利的其它环状脲包括巴比妥酸盐(barbiturates)，尿囊素(CAS #97-59-6)，乙内酰脲(CAS # 461-72-3)，和咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)(CAS#39236-46-9)(两个尿囊素和甲醛的缩合产物)。喹唑啉酮衍生的环状脲(Quinazolinone derived cyclic ureas)披露于美国专利3,723,432、3,759,920、3,937,705和4,387,223中，将这些文献通过参考并入本申请。其他环状脲描述于3,937,708中，将该文献通过参考并入本申请。
不对称的脲可使用逐步的方法形成，其中首先用一种胺(约1∶1的摩尔比)形成氨基甲酸酯，然后进一步与第二种胺反应。
异氰酸酯合成
由如上形成的氨基甲酸酯或者脲制备异氰酸酯可如图3A和B中所示通过热解反应进行。热解合适地在升高的温度例如200-250℃或者更高进行。在以下的具体实施例中，使用350℃的温度。
实施例：
详细描述了本发明之后，提供以下实施例。这些实施例不应该认为是限制本发明的范围，而应该认为对本发明来说仅是说明性的并且是代表性的。
本申请用的(WE)理解为是指″工作实施例″，而(CE)理解为是指″对比例″。术语″工作″和″对比″仅用来说明与其它实施例的对比。工作和对比例可为或者可以不是在本发明的范围内的实施例。
在以下实施例中，进行以下的方法、测量和实验性测试。
制备1-水杨酸甲酯基-N-二乙基氨基甲酸酯
实施例1：
该反应通过将6克BMSC(来源：Sabic Innovative Plastics NL)和1.3gDEA(二乙胺，Sigma-Aldrich，产品参考：259454-25G，Lot#02819MI，97％)(摩尔化学计量比1∶1)溶于18ml二氯甲烷中而进行。该合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的玻璃器皿中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。该反应仅通过将所述溶液在室温混合30分钟而进行。
实施例2：
重复实施例1的方法，所不同的是所用的BMSC/DEA的摩尔化学计量比等于0.95。
实施例3：
重复实施例1的方法，所不同的是所用的BMSC/DEA的摩尔化学计量比等于1.05。
GCFID用来表征来自实施例1-3的未纯化反应产物的组成。将样品稀释(100x)到二氯甲烷(GC等级)中。然后将稀释的样品置于自动进样瓶中，并在以下的仪器条件下注入Agilent 6890气相色谱：
仪器设定
注射器
注射体积：1μl
注射模式(Injection Mode)：成比例(Split)(40∶1)
注射器温度：225℃
炉温程序
初始温度：35℃
初始时间：5.00min
升温速度：15℃/min，最终温度300℃，升温时间10min。
运行时间：32.67min。
柱
类型：100％二甲基聚硅氧烷(30.0mx320.00μmx0.50um)
压力：8.30psi
名义上的初始流：2.0ml/min
平均速度：33cm/sec
载气：氮气
检测器
类型：火焰离子化
温度：310℃
GC-FID方法的检测极限为0.025％
计算
色谱中出现的峰值通过GC-MS实验确定。在单独的峰形成实验中，发现二乙基脲可通过该方法分析到并且从反应样品中消失，其是可能不想要的副产物。对BMSC，MS和DEA而言的相对响应因子(relative response factor)使用注射相同浓度的外标物测定，并且发现在实验误差范围内(约3％)是相等的。由于没有具体地可获得的氨基甲酸酯的外标物，假设它的响应因子等于用于计算的其它分析物。当获得纯的氨基甲酸酯时，确认了这一点。
对四个峰进行积分，(假设相等的响应因子)将各个峰面积表示为总面积之和的百分比，从而给出各个组分的浓度的最终指示。
这个分析的结果示于表1中。
表1.筛选用于合成氨基甲酸酯的比(BDL＝低于检测极限)
Figure BDA0000058042120000111
这些结果表明反应物以高转化率转化成氨基甲酸酯。实际上，氨基甲酸酯在实施例1中的产率为接近定量的，这是因为没有检测到任何物质，只检测到了该碳酸酯和副产物水杨酸甲酯。
NMR分析在来自实施例1的纯化的产物(1-水杨酸甲酯基-N-二乙基氨基甲酸酯)上在使其通过二氧化硅柱和在旋转蒸发器(rotovap set-up)上蒸馏掉挥发性副产物之后进行。质子NMR和碳NMR分析使用Avance 400Ultrashield Magnet以400MHZ使用表2中所示的设定完成。
表2：NMR仪器设定
  描述   13C-NMR   1H-NMR
  SF   100MHz(Avance400，Ultrashielded Magnet)   400MHz(Avance400，Ultrashielded Magnet)
  扫描宽度   220ppm   16ppm
  扫描数目   512   32
  浓度   在CDCl3中 5-10wt％(在770ppm校准)   在CDCl3中5-10wt％
  探针头   5mmQNP，对13C频率调节   5mmQNP
  循环延迟   4秒   10秒
  去耦合   Waltz16   -
  正宽度   30℃   30℃
该光谱与形成的期望的产物1-水杨酸甲酯基-N-二乙基氨基甲酸酯一致。
实施例4：
重复实施例1的方法(BMSC/DEA的摩尔化学计量比等于1.0)，所不同的是使用15分钟的反应时间。
实施例5：
重复实施例1的方法(BMSC/DEA的摩尔化学计量比等于1.0)，所不同的是使用45分钟的反应时间。
实施例6：
重复实施例1的方法(BMSC/DEA的摩尔化学计量比等于1.0)，所不同的是使用60分钟的反应时间。
表3示出了基于实施例1和4-6的反应时间不同的结果。
表3.反应时间的影响(BDL＝低于检测极限)
Figure BDA0000058042120000121
实施例7：
重复实施例1的方法(BMSC/DEA的摩尔化学计量比等于1.0)，所不同的是使用12小时的反应时间和(～7℃)的反应温度。结果示于表4中。
表4反应温度的影响。(BDL＝低于检测极限)
Figure BDA0000058042120000122
实施例4至7说明，氨基甲酸酯能够以短至15min的反应时间内以基本上完全的转化率制备，并且BMSC即使在低于环境温度也保持它与胺的高反应性。
纯化1-水杨酸甲酯基-N-二乙基氨基甲酸酯
在合成步骤之后，在反应物化学计量比等于1的情况下通常获得～60％的纯度，并且所述氨基甲酸酯通常以混合物的形式与水杨酸甲酯副产物，二氯甲烷溶剂，和一些低含量的未反应的BMSC一起存在。为了以高纯度(＞99％)获得所述氨基甲酸酯物类，评价了几种潜在的纯化方法。这些方法包括蒸馏、旋转蒸发(rotovapping)、旋转蒸发接着用二氧化硅柱处理、或者二氧化硅柱处理接着旋转蒸发。这些方法总结于以下实施例中。
实施例8：
如下进行如实施例1中制备的按比例增加的反应产物的分批真空蒸馏：建立真空蒸馏设备(set-up)并在两个步骤中除去溶剂(二氯甲烷)和副产物(水杨酸甲酯)(由于它们沸点差异大)。例如，二氯甲烷的大气压沸点是40℃，而水杨酸甲酯的是222℃。在该蒸馏工艺之后，取出样品，并分析它的纯度。但是在分批真空蒸馏之后的纯度仅为～78％，而主要的杂质为MS和BMSC。
实施例9：
取来自实施例8的另一部分相同的未纯化的反应产物，并如下纯化。以与分批真空蒸馏类似的方式进行旋转蒸发，唯一的不同是旋转蒸发是固定的设备，依次较容易使用。蒸馏步骤与分批真空蒸馏相同。在旋转蒸发之后，取出样品，并分析它的纯度。在分批真空蒸馏之后的纯度仅为～62％，而主要的杂质还是MS和BMSC。
实施例10：
取来自实施例9中的旋转蒸发处理的一部分纯化的反应产物(溶液)，并通过使它通过二氧化硅柱而进一步纯化。该柱通过使二氧化硅(来自Acros：0.035-0.070mm，孔直径约6nm)在二氯甲烷(来自Acros：＞99.5％纯度)中浆化并将它倒入柱中而制备。在装填该柱之后，将来自旋转蒸发的溶液(溶于二氯甲烷中的)倒到该柱上方。通过使二氯甲烷流动通过该柱而洗脱该氨基甲酸酯。取出样品，在该样品上测量的纯度为～99.6％。
实施例11：需要将通过在实施例10中旋转蒸发处理而纯化的氨基甲酸酯再溶解于二氯甲烷中，以便使其流动通过该二氧化硅柱。因此，逻辑上可以颠倒旋转蒸发和二氧化硅柱处理的顺序。此外，合成步骤如实施例1中所述完成，但是不同的是使用二氯甲烷作为溶剂。旋转蒸发和二氧化硅柱步骤都如实施例9和10中一样进行，所不同的是以相反的顺序进行。在旋转蒸发步骤之后，氨基甲酸酯的纯度为～99.6％。
实施例8-11的讨论：
因此，可得出结论，在制备化合物1-水杨酸甲酯基-N-二乙基氨基甲酸酯的情况下，二氧化硅柱处理接着旋转蒸发得到最高纯度的分离的氨基甲酸酯产物。
制备其它的氨基甲酸酯类型
实施例12：
在该实施例中，使二丙基胺与BMSC反应形成1-水杨酸甲酯基-N-二丙基氨基甲酸酯。将3.26克的二-水杨酸甲酯基碳酸酯和1.00克二丙基胺(对应于1∶1摩尔化学计量比(胺∶BMSC))溶于10毫升的二氯甲烷。将该溶液在室温在大气条件下搅拌1小时。通过GC-FID分析该溶液。结果表明所有的二丙基胺都已经反应形成水杨酸甲酯和1-水杨酸甲酯基-N-二丙基氨基甲酸酯。
实施例13：
在本实施例中，使二异丁基胺与BMSC反应形成1-水杨酸甲酯基-N-二异丁基氨基甲酸酯。将3.26克二-水杨酸甲酯基碳酸酯和1.277克二-异丁基胺(对应于1∶1的摩尔化学计量比(胺∶BMSC))溶于10毫升二氯甲烷中。将该溶液在室温在大气条件下搅拌1小时。通过GC-FID分析该溶液。结果表明大于50％的二-异丁基胺都已经反应形成水杨酸甲酯和1-水杨酸甲酯基-N-二异丁基氨基甲酸酯。然后将该溶液置于室温下，并在又过了三天之后再分析。GC-FID分析表明二-异丁基胺基本上完全转化成1-水杨酸甲酯基-N-二异丁基氨基甲酸酯。
实施例12至13的讨论和它们与实施例1和4-6的比较：
这些实施例说明，当BMSC与具有较高的取代度和/或更加立体受阻的胺反应时，需要较长的反应时间来获得高的转化率。
实施例14：
在本实施例中使用以下的胺(苄基胺)：
Figure BDA0000058042120000151
该反应通过将6克BMSC和0.9733g苄基胺(摩尔比2∶1)溶于20ml二氯甲烷中而进行。该合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的玻璃器皿中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。该反应仅通过将所述溶液在室温混合30分钟而进行。
LC-MS分析确认了该反应混合物含有1-水杨酸甲酯基-N-苄基氨基甲酸酯。
实施例15：
重复实施例14的过程，所不同的是摩尔比改变为1∶1，因此将6克BMSC和1.9465g苄基胺溶于20ml二氯甲烷中。
LC-MS分析确认了该反应混合物含有1-水杨酸甲酯基-N-苄基氨基甲酸酯。
实施例16(对比例)：
重复实施例14的过程，所不同的是使用DMC。将6g DMC和7.1378g苄基胺溶于20ml二氯甲烷中。
LC-MS分析表明没有形成氨基甲酸酯。在反应2天后进行第二次分析，该分析揭示对于本实施例来说仍然没有发现转化。
实施例17(对比例)：
重复实施例14的过程，所不同的是使用DPC。将6g DPC和3.0011g苄基胺溶于20ml二氯甲烷中。
LC-MS分析表明没有形成氨基甲酸酯。在反应2天后进行第二次分析，该分析揭示对于本实施例来说仍然没有发现转化。实施例14-17的结果显示于下表中。
  实施例   碳酸酯源   检测到氨基甲酸酯
  14   BMSC   是
  15   BMSC   是
  16   DPC   ND
  17   DMC   ND
制备脲
实施例18：
1，3-二丁基脲的制备通过将6克BMSC(来源：Sabic Innovative PlasticsNL)和5.3g正丁基胺(Fisher，产品参考：107802500，99.5％)(摩尔化学计量比1∶4)溶于18ml二氯甲烷中而进行。该合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的玻璃器皿中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。该反应仅通过将所述溶液在室温混合30分钟而进行。HPLC-MS表征结果证实该脲已经形成。
实施例19(对比例)：
重复实施例18的过程，所不同的是碳酸二苯基酯(DPC)用作碳酸酯源。
实施例20(对比例)：
重复实施例18的过程，所不同的是碳酸二甲酯(DMC)用作碳酸酯源。
使用校正的HPLC评价实施例18-20的产品的1，3-二丁基脲的产率。结果总结于表5中。
表51，3-二丁基脲的反应率
  实施例   碳酸酯源   产率(％)
  18   BMSC   ～90
  19   DPC   ND
  20   DMC   ND
ND：不可检测
可看出，根据本发明的使用BMSC的产率为约90％，在任一对比例中都没有可检测到的产物。
实施例21：
将6g二-水杨酸甲酯基碳酸酯和7.8g苄基胺(对应于1∶4摩尔化学计量比)溶于20毫升二氯甲烷。将该溶液在室温在大气条件下搅拌30分钟。HPLC-MS表征结果证实已经形成1，3-二苄基脲。
实施例22(对比例)：
重复实施例17的过程，所不同的是DPC用作碳酸酯源。
实施例23(对比例)：
重复实施例18的过程，所不同的是DMC用作碳酸酯源。
使用校正的HPLC评价实施例17-19的产品的1，3-二苄基脲的产率。结果总结于表6中。
表61，3-二苄基脲的反应产率
  实施例   碳酸酯源   产率(％)
  21   BMSC   ～90
  22   DPC   ND
  23   DMC   ND
ND：不可检测
可看出，根据本发明的使用BMSC的产率为约90％，而在任一使用DPC或者DMC的对比例中都没有可检测到的产物。
实施例24：
为了形成不对称的脲1-苄基-3-正丁基脲，将6g二-水杨酸甲酯基碳酸酯和1.9g苄基胺(对应于1∶1摩尔化学计量比)溶于20毫升二氯甲烷中。将该溶液在室温在大气条件下搅拌90分钟。在第二步中，将1.3g丁基胺(对应于1∶1的摩尔比)添加到该反应混合物中。将该溶液再次在室温在大气条件下搅拌90分钟。HPLC-MS的表征结果证实已经形成不对称的脲。
实施例25：
以下的胺(苯胺)用于该实施例中：
Figure BDA0000058042120000181
该合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的反应管中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。通过将1g BMSC和1.1277g苯胺(对应于1∶4的摩尔比(BMSC∶苯胺))溶于6ml氯仿中进行该反应。添加0.012g NaOH作为催化剂，这对应于相对于该胺10mol％的浓度。随后，将反应混合物在61℃(回流)搅拌30分钟。
在该反应过程中形成的固体的LC-MS分析确认该固体是1，3-二苯基脲。基于该水杨酸甲酯浓度计算的产率为66％。
实施例26：
重复实施例25的过程，所不同的是取而代之地使用60分钟的反应时间。
在该反应过程中形成的固体的LC-MS分析确认该固体是1，3-二苯基脲。基于该水杨酸甲酯浓度计算的产率为81％。
实施例27(对比例)：
重复实施例25的过程，所不同的是使用DPC。将1g DPC和1.7388g苯胺溶于6ml氯仿中。添加0.075g NaOH作为催化剂。
HPLC分析确认形成了1，3-二苯基脲。基于总峰面积的产率为38％。
实施例28(对比例)：
重复实施例25的过程，所不同的是使用DMC。将0.25g DMC和1.0399g苯胺溶于6ml氯仿中。添加0.044g NaOH作为催化剂。
HPLC分析确认没有形成1，3-二苯基脲。实施例25至28的结果总结于下表中。ND：不可检测。
  实施例   碳酸酯源 产率(％)
  25   BMSC ～66
  26   BMSC ～81
  27   DPC ～38
  28   DMC ND
实施例25-28表明制备脲中BMSC具有比DPC或者DMC好得多的反应性。与DMC和DPC相比，仅该基于BMSC的脲在30分钟内以良好的转化率获得。同样地，该脲实施例表明该BMSC具有较高的反应性，并且较长的反应时间获得较高的产率。
制备环状氨基甲酸酯
实施例29：
根据图4中的反应制备2-噁唑烷酮。该合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的100mL圆底烧瓶中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。该反应通过将6g BMSC和1.1g乙醇胺溶于18ml氯仿中而进行。接着，将反应混合物在室温搅拌24小时。(产率＝12.8％)
实施例30：
重复实施例29的过程，所不同的是该反应在回流条件(61℃)下进行。(产率＝40.5％)。
实施例31：
重复实施例29的过程，所不同的是使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.1)作为催化剂。(产率＝40.8％)。
实施例32：
重复实施例29的过程，所不同的是使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.1)作为催化剂，并且该反应在回流条件(61℃)下进行。(产率＝78.5％)。
实施例33：
2-噁唑烷酮的合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的100mL圆底烧瓶中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。该反应通过2步进行。在第一步中，将6g BMSC和1.1g乙醇胺在室温溶于18ml氯仿中并搅拌60分钟。在第二步中，将该混合物加热至61℃并添加三乙胺作为催化剂(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.1)。使反应混合物搅拌240分钟。(产率＝81.0％)。
实施例34：
重复实施例34的过程，所不同的是在第一步中，将反应混合物在23℃加热并搅拌60分钟。在第二步中，将该混合物加热至61℃，并添加三乙胺作为催化剂(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.1)。将该反应混合物搅拌240分钟。(产率＝84.0％)
实施例35：
重复实施例34的过程，所不同的是在第一步中，将反应混合物在61℃加热并搅拌15分钟。在第二步中，将该混合物加热至61℃，并添加三乙胺作为催化剂(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.3)。将该反应混合物搅拌85分钟。(产率＝76.0％)
从前述实施例29-35中可看出增加温度或者添加催化剂或者二者同时都能够显著增加2-噁唑烷酮的产率。为了进一步优化反应条件，进行另外的一系列实验。
实施例36：
2-噁唑烷酮的合成在已经在HCl溶液(1M)处理了24小时从而除去所有痕量的钠离子的10mL反应器管中进行，所述的钠离子能够存在于该玻璃表面上，并且在该反应中用作催化剂。该反应通过将1g BMSC溶于6ml氯仿中而进行。然后，加载0.19g乙醇胺和摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.5。然后使反应混合物在回流条件(61℃)搅拌100分钟。(产率＝73.1％)
实施例37：
重复实施例36的过程，所不同的是使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于1.0)作为催化剂。(产率＝71.8％)
实施例38：
重复实施例36的过程，所不同的是使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于2.0)作为催化剂。(产率＝71.1％)
实施例39：
重复实施例36的过程，所不同的是使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/BMSC等于0.3)作为催化剂，并且将反应在回流条件(61℃)进行90分钟。(产率＝75.0％)
从这另外的实施例可看出使用实施例33的逐步过程获得最好的产率。但是，加入催化剂显著提高一步过程的产率，并且缩短所需的反应时间(对比实施例29和实施例39)。但是，将催化剂的量从0.1增加至1mol催化剂/mol BMSC似乎不增加反应产率。
实施例40(对比例)：
重复实施例29的过程，所不同的是不使用BMSC，将3.9g DPC与1.1g乙醇胺在18ml氯仿中混合。使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/DPC等于0.3)作为催化剂，并且将反应在回流条件(61℃)进行90分钟。(产率＝9.0％)
实施例41(对比例)：
重复实施例29的过程，所不同的是不使用BMSC，将1.65g DMC与1.1g乙醇胺在18ml氯仿中混合。使用三乙胺(摩尔化学计量比三乙胺/DMC等于0.3)作为催化剂，并且将反应在回流条件(61℃)进行90分钟。(产率＝低于检测极限，BDL)
(对比例)实施例40和41的讨论：
分别使用DPC和DMC的(对比例)实施例40和41与使用BMSC的实施例29的比较表明，在制备脲时在这些实施例中使用的温和条件下，BMSC具有显著高得多的反应性和转化率。
实施例42：
在上述的合成步骤之后，2-噁唑烷酮通常以混合物的形式与水杨酸甲酯副产物，氯仿溶剂，和一些低含量的其它副产物一起存在。为了以高的纯度(99.5％)获得2-噁唑烷酮化合物，通过旋转蒸发真空蒸馏除去溶剂。由于氯仿的沸点为61℃，而水杨酸甲酯的沸点为222℃，所以然后获得了产物混合物在水杨酸甲酯中的溶液。然后通过如下步骤使2-噁唑烷酮结晶：将获得的混合物倒入冰浴，然后过滤并用冷的甲醚在相同的过滤系统中洗涤。在真空炉中完全除去剩余的甲醚。在该纯化方法之后，合成的2-噁唑烷酮的纯度增加到99.5％。
表7用表表示了在实施例29-42中观察到的产率的总结。
表7：
Figure BDA0000058042120000221
BDL＝低于测定极限。DPC＝碳酸二苯基酯。DMC＝碳酸二甲酯。
实施例43：
合成1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的机理和反应方案示于图10中。该合成在实施例3中所述的相同的反应条件和设备进行(30min，在室温)，所不同的是在搅拌下在圆底烧瓶中将1.982g BMSC溶于10ml氯仿中。然后添加0.74g 2-氨基苄基醇，接着添加0.19mL NaOH(0.5mol％)。通过结合GCFID和GC-MS和/或LC-MS方法，确认形成了1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。
实施例44：
合成2(3H)-苯并噁唑酮的机理和反应方案示于图11中。该合成在实施例3中所述的相同的反应条件和设备进行(30min，在室温)，所不同的是在搅拌下在圆底烧瓶中将1.982g BMSC溶于10ml氯仿中。然后添加0.65g 2-氨基苯酚，接着添加0.19mL NaOH(0.5mol％)。通过结合GCFID和GC-MS和/或LC-MS方法，确认形成了2(3H)-苯并噁唑酮。
制备异氰酸酯
实施例45：
如图5中所示，(异氰酸甲酯基)苯通过热解实施例17中制备的1，3-二苄基脲而制备。因为环境、健康和安全方面的考虑，形成该异氰酸酯的反应必须在封闭的体系中完成，并且使用尽可能低的量。因此该热解反应在TDS-GC-MS中进行，以便形成该异氰酸酯并且在使它通过质谱装置而形成时确定它。检测到的主要产物是期望的(异氰酸甲酯基)苯，但是也检测到了较少量的苯基腈、苄基胺和N-(苯基亚甲基)-苯甲烷胺(N-(phenylmethylene)-benzenemethanamine)，以及少量的未反应的原料。该具体实施例中的热解在350℃的非限制性温度进行。当然也可在这步中使用较温和的反应温度。
实施例46：
将6g二-水杨酸甲酯基碳酸酯和1.97g苄基胺(对应于1∶1摩尔比)溶于20ml二氯甲烷中。将该溶液在室温在大气条件下搅拌30分钟从而形成2-甲氧基苯基苄基氨基甲酸酯。如图6中所示，(异氰酸甲酯基)苯通过这种氨基甲酸酯的热解而制备，使用实施例45中的相同过程。观察到形成了期望的异氰酸酯。
制备环状脲
实施例47：
合成咪唑啉-2-酮的机理和反应方案示于图12中。该合成在实施例3中所述的相同的反应条件和设备进行(30min，在室温)，所不同的是在搅拌下在圆底烧瓶中将1.982g BMSC溶于10ml氯仿中。然后，添加41mL乙二胺，接着添加0.19mL NaOH(0.5mol％)。通过结合GCFID和GC-MS和/或LC-MS方法，确认形成了咪唑啉-2-酮。
与光气反应的文献比较
从以上的实施例可看出可以从邻位酯取代的碳酸酯例如BMSC制备各种氨基甲酸酯、脲，和异氰酸酯化合物。各种胺与BMSC的反应基本上进行到完全的转化率，即使在较低的温度例如室温也是这样。根据所选择的反应的化学计量比(摩尔比胺∶碳酸酯)，可以通过使用1∶1或者更低的化学计量比制备氨基甲酸酯，或者通过使用大于1∶1，优选大于或者等于2∶1的化学计量比制备脲。
BMSC与未活化的碳酸酯如DPC或者DMC的反应性比较表明，在类似于以高的转化率从BMSC制备氨基甲酸酯或者脲时所用的反应条件，该未活化的碳酸酯给出了很小或者没有转化率。来自实施例和文献的一些这种实验数据的比较总结于下表8中。
我们也将使用本发明的方法制备的具体实施例与使用三光气或者其它烷基碳酸酯制备化合物的文献中的实施例进行了比较。这种比较也在表8中。
表8
Figure BDA0000058042120000241
*第1&2行的完全来源：Fujita S-I et al.，Synthesis of 1，3-dialkylurea fromethylene carbonate and amine using calcium oxide，Journal of molecularcatalysis-A：chemical，230，43-48，2005。
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上表的数据说明，脲可以从BMSC在环境温度在短的反应时间和以高的产率制备；然而，当使用现有技术的方法时，与之相当的脲或者甚至是氨基甲酸酯需要使用催化剂和长的反应时间和/或升高的反应温度。

Claims (22)

1.制备下式的化合物的方法：
X1-C(＝O)-X2
其中X1是NR1R2，X2是NR3R4或者OR5，和其中
R1、R2、R3和R4，在存在时，各自独立地选自氢、任选取代的线性或者支化的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、含杂原子的芳基，和芳烷基，或者R1和R2一起为双键连接至X1的氮原子的碳原子，或者R3和R4一起为双键连接至X2的氮原子的碳原子，或者X1或X2的N可为环系统的氮原子，和
R5，在存在时，选自任选取代的线性或者支化的烷基、芳基和芳烷基，或者
R1或者R2与R3、R4，或者R5一起形成5或者6元环，所述方法包括使HNR1R2，和HNR3R4或者HOR5与酯取代的碳酸二芳基酯反应形成所述化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述酯取代的碳酸二芳基酯是BMSC。
3.权利要求1的方法，其中X2是NR3R4，由此形成的化合物是脲。
4.权利要求3的方法，所述方法包括使至少2摩尔的一种或者多种伯胺或者仲胺或者1摩尔二胺与酯取代的碳酸二芳基酯反应形成所述脲。
5.权利要求3的方法，其中R1或者R2与R3或者R4一起形成5或者6元环。
6.权利要求1的方法，其中X2为OR5，由此形成的化合物为氨基甲酸酯。
7.权利要求6的方法，所述方法包括将伯胺或者仲胺与酯取代的碳酸二芳基酯结合形成反应混合物，和容许该反应混合物反应形成所述氨基甲酸酯。
8.权利要求7的方法，其中所述反应混合物还包括醇。
9.权利要求6的方法，其中R1或者R2与R5一起形成5或者6元环。
10.权利要求1的方法，其中所述反应在小于120℃的温度进行。
11.权利要求10的方法，其中所述反应在小于60℃的温度进行。
12.权利要求1的方法，其中所述反应进行24小时或者更少的时间。
13.权利要求12的方法，其中所述反应进行4小时或者更少的时间。
14.权利要求13的方法，其中所述反应进行30分钟至1小时的时间。
15.权利要求1的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行。
16.权利要求15的方法，其中所述催化剂存在的量为0.1至1摩尔催化剂每摩尔酯取代的碳酸二芳基酯。
17.权利要求1的方法，其中所述反应在没有任何催化剂的存在下进行。
18.用于形成异氰酸酯的方法，其包括根据权利要求1形成化合物，和使所述化合物热解形成异氰酸酯。
19.一种组合物，其包括下式的化合物：
X1-C(＝O)-X2
其中X1是NR1R2，X2是NR3R4或者OR5，和其中
R1，R2，R3和R4，在存在时，各自独立地选自氢、任选取代的线性或者支化的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、含杂原子的芳基，和芳烷基，或者R1和R2一起为双键连接至X1的氮原子的碳原子，或者R3和R4一起为双键连接至X2的氮原子的碳原子，或者X1或X2的N可为环系统的氮原子，和
R5，在存在时，选自任选取代的线性或者支化的烷基，芳基和芳烷基，或者
R1或者R2与R3、R4，或者R5一起形成5或者6元环，和
该化合物还包括可检测量的残余酯取代的碳酸二芳基酯或者相应的酯取代的酚副产物。
20.权利要求19的组合物，其中所述酯取代的碳酸二芳基酯是BMSC，并且所述酯取代的酚副产物是水杨酸甲酯。
21.下式的氨基甲酸酯
其中R1，和R2各自独立地选自氢、任选取代的线性或者支化的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、含杂原子的芳基，和芳烷基，或者R1和R2一起是双键连接至所述氮原子的碳原子，或者R1和R2是5元或者6元环的组成部分，和
R3是烷基、芳基，或者芳烷基。
22.权利要求21的氨基甲酸酯，其中R3是甲基。
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