CN102167680A - 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102167680A CN102167680A CN2011100700397A CN201110070039A CN102167680A CN 102167680 A CN102167680 A CN 102167680A CN 2011100700397 A CN2011100700397 A CN 2011100700397A CN 201110070039 A CN201110070039 A CN 201110070039A CN 102167680 A CN102167680 A CN 102167680A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- octahydro
- cyclopentyl
- carboxylic acid
- pyrroles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 octahydrocyclopenta[c]pyrrole carboxylic acid derivative Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 20
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LLLMDRXIQZOTJE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazocine Chemical compound C1=CN=CC=CN=C1 LLLMDRXIQZOTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C)(C)OC(N1CC(C)(CCC*C2)C2C2(CC2)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CC(C)(CCC*C2)C2C2(CC2)CC1)=O 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000134307 Hepatitis C virus genotype 1 Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，包括步骤：以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。本发明八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法。
背景技术
丙型肝炎（HCV）病毒自1989年发现以来， 全球现有病毒性丙型肝炎患者约1.7亿，年新发病例 300～400万，以丙型肝炎病毒1型感染为主，占70％。 丙型肝炎主要由血液传染，全球平均感染率为3％，中国感染率约3.2％，国内丙型肝炎抗体阳性者约4千万(1b，2a)。丙型肝炎易转为慢性，如不治疗，转变率高达75％～85％。丙型肝炎感染20～30年后，10％～20％转为肝硬化；丙型肝炎感染30年，1～3％发展为肝癌。据统计，全球27％肝硬化和25％肝癌来源于丙型肝炎。肝癌在我国高发，居第二位。
美国的决策资源公司(Decision Resources)在2007年的研究报告中指出丙型肝炎病毒治疗市场将在未来十年内增长近五倍，从2007年的约20亿美元增至2017年的100亿美元以上。作为发展中国家的中国，由于对丙型肝炎的认识不足，很多感染丙型肝炎的病例被忽视或当成其他肝炎进行治疗，随着医疗水平的提高，其潜在的市场需求巨大。当前治疗丙型肝炎的标准疗法为聚乙二醇干扰素和利巴韦林(ribavirin)联合治疗，该疗法对HCV基因2型和3型感染患者治愈率可大于70％，但对HCV基因1型感染患者治愈率仅为40％～50％。聚乙二醇干扰素和利巴韦林的治疗不良反应大，价格高昂，患者耐受性差。
目前抗丙型肝炎药物研究非常活跃，全球主要的医药公司都有自己研究抑制丙型肝炎的项目。研究HCV病毒复制所必须的NS3／NS4A 多功能蛋白酶 (丝氨酸蛋白酶)抑制剂是目前在进行临床试验的HCV药物中离市场最近的。 目前最受关注的NS3／NS4A蛋白酶抑制剂当属Vertex公司研制的VX950（Telaprevir）。VX950现已进入Ⅲ期临床试验。VX950极有可能成为美国FDA批准的第一个抑制丙型肝炎病毒小分子药。VX950结构复杂，它含五个手性中心，由4个非天然氨基酸组成。其关键中间体，八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸的合成存在路线长、收率低等问题，给大规模生产带来困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，该方法合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。
为了解决上述技术问题，本发明八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，包括步骤：以下述结构式Ⅰ表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应 2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：
优选的，所述八氢环戊基并[c]吡咯的N保护基P为叔丁氧羰基，N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯（Ⅲ）的结构式如下：
优选的，所述手性有机配体包括（+）金雀花碱、或（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶-[1,2-a][1,5]二氮芳辛。
优选的，以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-78℃,和烷基锂反应 2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
优选的，所述烷基锂为仲丁基锂；更优选的，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液。
优选的，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。
具体实施方式
本发明提供了一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法。八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物是制备VX950及其它药物的重要中间体，其化学结构式如下式（Ⅴ）, 其中的R1 是烷氧基、羟基、或手性胺的一种，R2、R3 为 氢、氟、羟基中的一种，N保护基（P）为叔丁氧羰基、苄氧羰基、或手性烷氧羰基。该化合物为光学纯。本发明制备方法从N保护的八氢环戊基并[c]吡咯出发，低温经强碱脱氢，在手性环境下，和亲电基团反应，在2位引入手性羧基，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
本发明方法具体步骤包括：以下述结构式Ⅰ表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：
本发明方法合成路线短、收率高。VX950的关键中间体手性八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸（Ⅳ）可以直接从消漩的八氢环戊基并[c]吡咯（Ⅰ）一步得到。在本发明的一个优选实施例中，采用N-叔丁氧羰基（N-Boc）保护的八氢环戊基并[c]吡咯（Ⅲ）为原料，以（+）-金雀花碱作为手性有机配体，在-78℃和仲丁基锂（s-BuLi）反应后，然后与二氧化碳反应，得到手性的八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸（Ⅳ，其中R1 = OH），其反应式如下：
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
N-Boc八氢环戊基并[c]吡咯 Ⅲ（0.42 g，2 mmol）和（+）-金雀花碱 （0.56 g）溶解在甲基叔丁基醚中（20 mL）， 用干冰-丙酮冷浴冷却至-78℃，滴加入仲丁基锂（含1.4 M 仲丁基锂的环己烷溶液，2.1 mL）。在-78℃搅拌3小时后，通入干燥的二氧化碳（0.5小时）。反应逐渐升到室温，搅拌过夜。冷却至0-5℃, 加入HCl (1N)，调 pH至 2-3, 用乙酸乙酯提取2 次，合并有机层，用水和盐水各洗涤2次后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经过硅胶柱层析分离，得N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸Ⅳ (0.33 g)。
实施例2
N-Boc八氢环戊基并[c]吡咯 Ⅲ（4.2 g，20 mmol）和（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶- [1,2-a][1,5]二氮芳辛（4.07 g， 21 mmol ）溶解在甲基叔丁基醚中（150 mL），用干冰-丙酮冷浴冷却至-78oC，滴加入仲丁基锂（1.4 M 的环己烷溶液，15 mL, 21 mmol）。在-78oC搅拌冷浴3小时后，通入干燥的二氧化碳（0.5小时）。反应逐渐升到室温，搅拌过夜。冷却至0-5oC, 加入HCl (1N)， 调 pH至 2-3, 用乙酸乙酯提取(2 x 200 mL)，合并有机层。有机层用水和盐水各洗涤2次后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经过硅胶柱层析分离，得手性N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸 Ⅳ（2.9 g）。
实施例3
N-Boc八氢环戊基并[c]吡咯Ⅲ（1.39 g，6.6 mmol）和（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶- [1,2-a][1,5]二氮芳辛（1.54 g， 7.92 mmol ）溶解在乙醚中（20 mL），用干冰-丙酮冷浴冷却至-50oC，滴加入仲丁基锂（1.4 M 的环己烷溶液，5.66 mL, 7.92 mmol）。在-50oC搅拌冷浴2小时后，加入氯甲酸乙酯 （1.25 mL, 13.2 mmol）的乙醚（10 mL)溶液。反应逐渐升到室温，搅拌过夜。冷却至0-5oC, 加入HCl (1 N)， 调 pH至 5-6, 用乙酸乙酯提取(2 x 50 mL)，合并有机层。有机层用水和盐水各洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，经硅胶柱层析分离 (10%乙酸乙酯与正己烷) ，得手性N-叔丁氧羰基八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸乙酯（0.62 g）
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以下述结构式Ⅰ表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应 2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述八氢环戊基并[c]吡咯的N保护基P为叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述手性有机配体包括（+）金雀花碱、或（+）-3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶-[1,2-a][1,5]二氮芳辛。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-78℃,和烷基锂反应 2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为仲丁基锂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲基叔丁基醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110070039.7A CN102167680B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110070039.7A CN102167680B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102167680A true CN102167680A (zh) | 2011-08-31 |
| CN102167680B CN102167680B (zh) | 2014-07-02 |
Family
ID=44489023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110070039.7A Expired - Fee Related CN102167680B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102167680B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102875648A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备特拉匹韦的方法 |
| US10300050B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-05-28 | Achieve Pharma Uk Limited | Succinate salt of cytisine and use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101291909A (zh) * | 2005-08-19 | 2008-10-22 | 弗特克斯药品有限公司 | 方法和中间体 |
| WO2010126881A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
-
2011
- 2011-03-23 CN CN201110070039.7A patent/CN102167680B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101291909A (zh) * | 2005-08-19 | 2008-10-22 | 弗特克斯药品有限公司 | 方法和中间体 |
| WO2010126881A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙亮: "《STN》", 20 March 2014, article "STN" * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102875648A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备特拉匹韦的方法 |
| CN102875648B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-02-19 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备特拉匹韦的方法 |
| US10300050B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-05-28 | Achieve Pharma Uk Limited | Succinate salt of cytisine and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102167680B (zh) | 2014-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022150962A1 (en) | Protease inhibitors, preparation, and uses thereof | |
| CN103204867B (zh) | 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用 | |
| CN110128501A (zh) | 一种靶向fap酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104557911B (zh) | 一种左旋吡喹酮的制备方法 | |
| CN105873922B (zh) | 9,9,10,10-四氟-9,10二氢菲类丙型肝炎病毒抑制剂及其应用 | |
| CN105061425A (zh) | 二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法 | |
| CN114555607B (zh) | 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用 | |
| CN103288808B (zh) | 一种阿法替尼的制备方法 | |
| CN102167680B (zh) | 八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN103288758B (zh) | 一种达克米替尼的制备方法 | |
| CN103342736B (zh) | 一种特拉匹韦的合成方法 | |
| CN103539832B (zh) | 一种硼替佐米工艺的改进方法 | |
| CN101659694A (zh) | 抗肿瘤环五肽化合物及其制备方法 | |
| CN108164451B (zh) | 一种活性生物碱Misszrtlide的合成方法 | |
| CN102276615B (zh) | 一种制备甲酰阿地咪的方法 | |
| CN113501853B (zh) | 4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途 | |
| CN110981879B (zh) | 一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法 | |
| WO2021180023A1 (zh) | 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途 | |
| CN101463001A (zh) | 一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法 | |
| CN104926712B (zh) | 合成特拉匹韦的中间体及其制备方法 | |
| CN113072615B (zh) | 一种维帕他韦中间体的制备方法 | |
| CN105175406B (zh) | Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法 | |
| CN113024639B (zh) | 一类环肽类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111378007B (zh) | 一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法 | |
| CN105237528B (zh) | Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140702 Termination date: 20170323 |