CN102099322A

CN102099322A - 羟基羧酸铵盐的热盐裂解

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Publication number: CN102099322A
Application number: CN2009801276478A
Authority: CN
Inventors: T·哈斯; T·塔克; A·施拉芬; H-J·斯克里夫; O·泽纳克
Original assignee: Evonik Roehm GmbH
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-05-27
Publication date: 2011-06-15
Also published as: ZA201100390B; CA2730699A1; TW201016656A; KR20110041473A; BRPI0915763A2; EP2313359A2; JP2011528000A; US20110118504A1; WO2010006834A2; DE102008040415A1; RU2011105244A; WO2010006834A3; MX2011000302A

Abstract

本发明涉及由通式(I)的羧酸铵制备羟基羧酸，优选α-和β-羟基羧酸的方法，其中R¹、R²和R³彼此独立地是H、OH、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烷基、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烯基、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烷氧基、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烷基硫基-(C₁-C₆)-烷基、任选被羟基取代的(C₆-C₁₀)-芳基、任选被羟基取代的(C₇-C₁₂)-芳烷基、任选被羟基取代的(C₃-C₅)-杂芳基，条件是至少一个羟基存在于R¹、R²和R³基团中的至少一个中，优选R¹＝H、CH₃、CH₂CH₃、C₆H₅、(CH₂)₂SCH₃，R²＝H、CH₃，R³＝OH，同样优选R¹＝CH₂OH、CHOHCH₃，R²＝R³＝H、CH₃，更优选R¹＝R²＝CH₃，R³＝OH，同样更优选R¹＝CH₂OH，R²＝CH₃，R³＝H，所述方法包括以下步骤：加热包含所述羧酸铵的起始水溶液，其中通过所述羧酸铵的热分解形成羟基羧酸和氨，并同时从所述溶液中除去游离水和所形成的氨的至少一部分并由此获得包含羟基羧酸的产物级分，其特征在于起始溶液中的铵盐的含量小于60重量％，铵盐的热分解以及游离水和所形成的氨的除去在一个方法步骤中进行，其中铵盐的转化率大于20摩尔％，优选大于30摩尔％，更优选大于50摩尔％，特别优选大于75摩尔％，非常特别优选大于90摩尔％，特别大于95摩尔％，并且不使用醚、醇或烃作为夹带剂。

Description

羟基羧酸铵盐的热盐裂解

技术领域

本发明涉及由以下通式的羧酸铵制备羟基羧酸的方法，

其中R¹、R²和R³彼此独立地是H、OH、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烷基、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烯基、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烷氧基、任选被羟基取代的(C₁-C₆)-烷基硫基-(C₁-C₆)-烷基、任选被羟基取代的(C₆-C₁₀)-芳基、任选被羟基取代的(C₇-C₁₂)-芳烷基、任选被羟基取代的(C₃-C₅)-杂芳基，条件是至少一个羟基存在于R¹、R²和R³基团中的至少一个中，

所述方法通过如下方式进行：加热包含所述羧酸铵的起始水溶液，其中通过所述羧酸铵的热分解形成羟基羧酸和氨，并同时从所述溶液中除去游离水和所形成的氨的至少一部分，由此获得包含羟基羧酸的产物级分。

背景技术

以下通式的羟基羧酸

例如乙醇酸、乳酸或2-羟基异丁酸，是药物化学、农业化学和高分子化学领域中的重要原料，并用于合成以工业规模使用的中间体，例如丙烯酸衍生物，并且还用作食品添加剂和饲料添加剂。羟基羧酸可以通过化学合成或生物工程方法，例如糖或淀粉使用微生物的发酵，或腈的酶水解制备。

如果通式(I)中的取代基R¹、R²和R³彼此不同且不是CO₂H，则存在该化合物的两种旋光活性形式(对映异构体)。虽然在化学合成中经常仅获得所述两种对映异构体的外消旋体，但是在生物工程方法中经常可实现一种对映异构体的高过量。优先形成的对映异构体在此可以经由微生物或酶的适合选择而选择。在生物工程方法中，经常作为羧酸铵的水溶液形式获得所述羧酸。羧酸铵在发酵液或酶促反应的反应溶液中的含量取决于所使用的方法，但是在很多情况下，不超过10重量％并经常甚至明显更低(EP 1 466 984 A1、US 6 937 155、US 7 198 927 B2)。

现有技术公开了一系列由相应的羧酸铵的水溶液制备游离羟基羧酸的方法，例如阳离子或阴离子型离子交换色谱、电渗析、用反应性溶剂萃取或用无机酸酸化发酵液并随后通过浓缩、结晶或蒸馏而分离羧酸(Joglekar等人，Separation and Purification Technology，2006，52，1-17)。这些方法中的许多种方法在以工业规模制备羟基羧酸方面具有重大的缺点。一部分方法是非常昂贵的，特别是在由生物工程方法获得的溶液中相对较低浓度的羧酸铵方面，部分情况下要求昂贵且易受干扰的设备配置和/或由于利用额外的化学品而生成摩尔量的副产物，该副产物必须处置或以复杂昂贵的方式再循环。例如，当用无机酸或在离子交换色谱的情况下酸化羧酸铵时，形成摩尔量的无机盐，这引起附加的处置成本。

由它们的相应的羧酸铵获得游离羟基羧酸的另一种方案是羧酸铵按照方程式(i)热分解成游离酸和氨。

US 6 291 708 B1描述了其中将铵盐的水溶液与适合的醇混合，然后在升高的压力下加热这种醇-水混合物以使该铵盐热分解成游离酸和氨的方法。同时，使适合的气体作为夹带剂与所述醇-水混合物接触，以致驱赶出包含氨、水和一部分醇的气态产物料流，而至少10％的醇保留在液相中并与所述游离酸反应而形成相应的酯。这种方法的缺点尤其是需要附加的化学品(醇和作为夹带剂的气体)和所形成的游离羧酸部分转化成酯，该酯又必须被水解以获得游离羧酸。

US 2003/0029711 A1描述了获得有机酸，尤其由铵盐的水溶液在添加作为夹带剂的烃的情况下获得有机酸的方法。通过混合物的加热获得气态产物料流，该气态产物料流包含由有机酸和夹带剂构成的共沸物。为了将酸从这种产物料流中分离，必须进行另外的步骤例如冷凝和附加的蒸馏。另外，这种方法还要求添加附加的化学品(夹带剂)，由此该方法显著更昂贵，特别是对于以工业规模的应用而言。

EP 0 884 300 A1描述了由相应的铵盐获得α-羟基羧酸的二阶段方法，其中在第一步骤中，将铵盐的水溶液按原样或在适合的有机溶剂，例如二甲苯、甲苯或茴香醚中加热，以致形成低分子量聚-α-羟基羧酸，并且除了游离水之外，还除去一部分由单体α-羟基羧酸缩合成聚-α-羟基羧酸而形成的水，以及氨。之后，在第二个方法步骤中，水的再次添加和所得的水溶液的加热是必要的，以使聚-α-羟基羧酸水解成单体α-羟基羧酸。除附加方法步骤之外，这种方法的其它缺点是夹带剂(共沸试剂)的添加或当没有将共沸试剂添加到水溶液中时需要的强烈降低的压力(当省去有机夹带剂时，通常小于0.002×10⁵Pa)，和在水溶液中羧酸铵的高的所要求的起始浓度(当在没有夹带剂的情况下操作时，含量大于80重量％)。

相关方法描述在WO 2006/069129 A1中。在此，在第一步骤中，从羧酸铵的水溶液中非常显著地除去游离水并因此获得无水羧酸铵。然后在单独的方法步骤中在真空下将它加热到100-140℃，其中发生该盐的热分解，在真空下除去所形成的氨，并因此获得由聚羟基酸、该羟基羧酸的低聚物、铵盐的低聚物和未转化的羧酸铵形成的产物混合物。这种产物混合物随后必须在另一个步骤中与水掺混并加热以便水解。在这种方法中，基本上无水的盐的制备也是必要的，其在单独的方法步骤中才可热分解。此外，还需要另外的单独的方法步骤用于水解。

WO 00/59847描述了由羟基羧酸的铵盐的水溶液制备羟基羧酸的方法。那里描述的方法还要求用于浓缩铵盐水溶液的单独的方法步骤，因为用于水性盐裂解的水溶液中铵盐的浓度必须大于60重量％，和用于铵盐热分解的另外的单独的方法步骤，该方法步骤另外还要求使用夹带剂以除去形成的氨。

另外出现在许多文献中已知的方法中的问题是，首先，经由反应中形成的羧酸与同样游离的氨的缩合而形成相当大量的羟基羧酰胺，这按照方程式(ii)进行：

此外，在旋光活性羟基羧酸的铵盐的反应情况下，特别是在强酸或碱存在下并在升高的温度下时，存在立构中心的差向异构风险，其根据反应条件可能导致在形成外消旋混合物的情况下立体信息的完全丧失。

发明内容

本发明的目的因此是提供由羟基羧酸的铵盐的水溶液获得游离羟基羧酸的方法，其中不必须以单独的方法步骤进行水溶液的任何浓缩，而是可以在一个唯一的方法步骤中进行所述铵盐的热分解和所形成的氨和游离水从水溶液中的除去而无需添加作为夹带剂的有机溶剂。

现已令人惊奇地发现，羟基羧酸可以通过它们的铵盐的水溶液的热盐裂解获得，其中铵盐的含量小于60重量％，通过加热该水溶液而进行，在此同时可以除去游离水和所形成的氨的至少一部分，而不必须使用有机溶剂或惰性气体作为夹带剂。

本发明因此提供由以下通式的羧酸铵制备羟基羧酸，优选α-和β-羟基羧酸的方法

包括以下步骤：

加热包含所述羧酸铵的起始水溶液，在此通过所述羧酸铵的热分解形成羟基羧酸和氨，并同时从所述溶液中除去游离水和所形成的氨的至少一部分并由此获得包含羟基羧酸的产物级分，

其特征在于，起始溶液中的铵盐的含量小于60重量％，铵盐的热分解以及游离水和所形成的氨的除去在一个方法步骤中进行，其中铵盐的转化率大于20摩尔％，优选大于30摩尔％，更优选大于50摩尔％，特别优选大于75摩尔％，非常特别优选大于90摩尔％，特别大于95摩尔％，并且不使用醚、醇或烃作为夹带剂。

优选在所述热盐裂解之前不进行起始溶液的进一步浓缩。

尤其优选应用制备α-羟基羧酸乙醇酸(R¹＝R²＝H；R³＝OH)、乳酸(R¹＝CH₃；R²＝H；R³＝OH)、柠檬酸(R¹＝R²＝CH₂COOH；R³＝OH)、酒石酸(R¹＝CHOHCOOH；R²＝H；R³＝OH)、2-羟基异丁酸(R¹＝R²＝CH₃；R³＝OH)、2-羟基-2-苯基丙酸(R¹＝CH₃；R²＝Ph；R³＝OH)和4-甲基硫基丁酸(R¹＝CH₂CH₂SCH₃；R²＝H；R³＝OH)，其中尤其优选2-羟基异丁酸，和制备β-羟基羧酸3-羟基丙酸(R¹＝CH₂OH；R²＝H；R³＝H)、3-羟基丁酸(R¹＝CH₂OHCH₃；R²＝H；R³＝H)、3-羟基戊酸(R¹＝CH₂OHCH₂CH₃；R²＝H；R³＝H)、3-羟基己酸(R¹＝CH₂OHCH₂CH₂CH₃；R²＝H；R³＝H)、3-羟基庚酸(R¹＝CH₂OHCH₂CH₂CH₂CH₃；R²＝H；R³＝H)、3-羟基辛酸(R¹＝CH₂OHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；R²＝H；R³＝H)和3-羟基异丁酸(R¹＝CH₂OH；R²＝CH₃；R³＝H)，其中尤其优选3-羟基异丁酸的制备方法。

在本发明意义上，″游离水″是指水溶液中的用作溶剂的水，与原理上可能通过所形成的羟基羧酸缩合成聚羟基羧酸所形成的水不同。本发明的一个优点是，与其它方法不同，羟基羧酸的铵盐在热盐裂解中不必须首先大部分地转化成(低分子量)聚羟基羧酸，由该聚羟基羧酸通过在单独的方法步骤中水解才可获得游离羟基羧酸。

加热类型取决于所使用的设备/装置，并且可以例如利用加热浴、可调温反应器夹套或通过让起始溶液与经加热的气流接触而进行。优选使用具有短停留时间和大表面积的设备，例如薄膜式蒸发器、短程蒸发器、降膜式蒸发器。取决于所使用的压力，选择温度以致热盐裂解进行并且使副产物例如羧酰胺的形成最小化。优选地，通过蒸馏同时除去游离水和反应期间形成的氨的至少一部分。适合的温度和压力范围可以由本领域技术人员确定，热处理必要的持续时间也是这样，例如通过监测形成的氨的量或反应溶液的温度变化过程。

在一个优选的实施方案中，反应溶液的温度是70-300℃，优选80-250℃，特别是100-220℃，更优选120-200℃。

在另一个优选的实施方案中，包含羧酸铵的起始水溶液的加热在减压下进行。在本发明意义上，减压在此是指小于1×10⁵Pa，优选小于0.9×10⁵Pa，更优选小于0.8×10⁵Pa，特别是小于0.7×10⁵Pa的压力。

优选选择压力、温度和设备的组合以致达到起始水溶液在反应设备中的短停留时间。

在本发明意义上，夹带剂是与水或在热盐裂解中形成的组分之一形成共沸物的有机溶剂，和用来驱赶出所形成的氨和/或水蒸气的惰性气体或所述有机溶剂的蒸气(载气)。优选在本发明意义上，不使用有机溶剂或有机胺作为夹带剂或萃取剂。进一步优选不使用惰性气体作为夹带剂来除去氨和水。相反，在一个优选的实施方案中，空气可以用作载气。

在一个优选的实施方案中，起始溶液中的铵盐的浓度小于50重量％，优选小于30重量％，特别是小于20重量％，更优选小于15重量％。

用作起始水溶液的可以是发酵液或用来制备羟基羧酸铵盐溶液的酶促反应的反应溶液，它们在用于根据本发明的方法之前可以任选地经部分纯化。发酵液的部分纯化方法是本领域技术人员已知的并包括，例如，过滤或离心分离以分离除去细胞材料。在这种情况下，虽然起始溶液由于发酵方法而可能含有痕量的有机溶剂，但是不将有机溶剂作为夹带剂或萃取剂添加到该水溶液中。在本发明意义上，作为痕量的有机溶剂是指在发酵方法中可能作为副产物形成的有机溶剂(例如乙醇)，其在起始溶液(

)中的比例优选小于10摩尔％，更优选小于5摩尔％，特别优选小于2摩尔％，特别是小于1摩尔％，基于羧酸铵的物质量。

此外，起始溶液还可以从其它源获得，例如通过聚合物例如聚交酯的降解获得。

本发明的另一个重要的方面是羟基羧酰胺在产物级分中的比例小于25摩尔％，优选小于15摩尔％，特别是小于7.5摩尔％，更优选小于1摩尔％，基于羟基羧酸衍生物的总量。在本发明意义上，羟基羧酸衍生物应理解为是指游离羟基羧酸、低聚和聚羟基羧酸、羟基羧酸的铵盐和羟基羧酰胺。

在一个优选的实施方案中，在整个方法期间(即在起始溶液，在热盐裂解期间的反应溶液和所得的产物级分中)的铵盐的含量小于60重量％，优选小于50重量％，更优选小于30重量％，特别是小于20重量％，特别优选小于15重量％。当R¹、R²和R³彼此不同且不是COOH时，在一个优选的实施方案中，所得的游离羟基羧酸的差向异构度小于50％，优选小于25％，更优选小于10％并特别是小于5％，基于所使用的羧酸铵的对映异构体过量。

所得的产物级分可以在没有进一步纯化的情况下转化成转化产物。在本发明意义上优选，例如，α-和β-羟基羧酸脱水生成丙烯酸衍生物，其中通式(II)的羟基羧酸，其中α-羟基羧酸，其中R¹＝(C₁-C₆)-烷基或(C₇-C₁₂)-芳烷基和R²＝H、(C₁-C₆)-烷基或(C₇-C₁₂)-芳烷基和R³＝OH，和β-羟基羧酸，其中R¹＝(C₁-C₆)-烷基-OH或(C₇-C₁₂)-芳烷基-OH，R²和R³是相同或不同的并且彼此独立地是H、(C₁-C₆)-烷基或(C₇-C₁₂)-芳烷基。将α-和β-羟基羧酸脱水生成丙烯酸衍生物的一系列方法是本领域技术人员已知的，例如，它们描述在PCT/EP2007/055394、US3,666,805和US 5,225,594中。

根据本发明的方法可以进一步包括一个或多个用于纯化羟基羧酸和从产物级分中分离羟基羧酸的后续步骤。适合的方法步骤尤其是浓缩、结晶、离子交换色谱、电渗析、萃取和用反应性溶剂以及用惰性溶剂，和通过用适合的醇将羟基羧酸酯化的纯化，所得的酯的后续蒸馏和所述酯后续水解生成游离酸，和这些步骤的组合。存在于产物级分中的副产物可以在将热盐裂解中形成的游离羟基羧酸分离之前或之后除去，或将其转化成羟基羧酸，例如通过羟基羧酰胺和低聚和聚羟基羧酸的酶水解或化学水解。因为产物级分(由于热盐裂解)含有比起始溶液明显更少的铵盐和水，所以这些后续任选的方法步骤中需要的化学品的量和在此所产生的废物的量(例如在酸性后处理的情况下，无机盐的量)明显低于从预先没有根据本发明方法热处理的起始溶液纯化和分离中的情况。

具体实施方式

实施例

实施例1：2-羟基异丁酸铵的热裂解，本发明

向已经经由洗瓶与真空泵连接的具有Liebig(利比希氏)冷凝器的圆底烧瓶中初始加入20.53g大约11重量％的2-羟基异丁酸铵水溶液(A-2HIBS)。在调温到140℃的油浴中在搅拌下加热该溶液，并在减压下(p＝0.5×10⁵Pa)在同时进行的热盐裂解下蒸馏出游离水。在蒸馏期间，圆底烧瓶中的物料减少到2.86g。在180分钟之后，终止反应。利用凯氏(Kjeldahl)定氮法测定氨浓度。在该圆底烧瓶中可检测到开始时进料的氨的质量(0.32g)的大约49％。在馏出物和洗瓶中可检测到其余的氨。利用HPLC分析，可以测定在圆底烧瓶中的2-羟基异丁酸浓度(作为游离酸形式和作为盐形式)。由此可以借助于化学计量研究测定游离酸和盐之间的比例。在实验开始之前进料的2-羟基异丁酸的大约48摩尔％作为盐形式存在，大约51摩尔％作为游离酸形式存在。仅可以痕量检测到酰胺。游离酸的转化率和收率为大约51摩尔％。

实施例2：2-羟基异丁酸铵的热裂解，本发明

向已经经由洗瓶与真空泵连接的具有Liebig冷凝器的圆底烧瓶中初始加入20.03g大约11重量％的2-羟基异丁酸铵水溶液(A-2HIBS)。在调温到160℃的油浴中在搅拌下加热该溶液，并在减压下(p＝0.8×10⁵Pa)在同时进行的热盐裂解下蒸馏出游离水。在蒸馏期间，圆底烧瓶中的物料减少到2.51g。在180分钟之后，终止反应。利用凯氏定氮法测定氨浓度。在该圆底烧瓶中可检测到开始时进料的氨的质量(0.32g)的大约44％。在馏出物和洗瓶中可检测到其余的氨。利用HPLC分析，可以测定在圆底烧瓶中的2-HIBS浓度(作为游离酸形式和作为盐形式)。由此可以借助于化学计量研究测定游离酸和盐之间的比例。在实验开始之前进料的2-HIBS的大约42摩尔％作为盐形式存在，大约51摩尔％作为游离酸形式存在。在实验开始之前进料的2-羟基异丁酸铵的大约5摩尔％反应生成不希望的酰胺。在这一实验中，进料的盐的转化率大约56摩尔％，其中游离酸的收率为大约51摩尔％。

实施例3：浓缩2-羟基异丁酸铵溶液的热裂解，非本发明

通过称量加入2-羟基异丁酸(2-HIBS)、氢氧化铵和水制备2-羟基异丁酸铵浓溶液。为此，将大约35.9g 2-羟基异丁酸、21.6g氢氧化铵和6.1g水在持续搅拌下在烧杯中彼此混合。在此，建立7.5的pH值。这一溶液对应于大约65重量％2-羟基异丁酸铵溶液。

以下步骤仿照WO 00/59847的反应性蒸发：将大约10.8g这一溶液填充入圆底烧瓶并在油浴中加热。将油浴中的温度调节到180℃并保持恒定。经由Liebig冷凝器连接洗瓶和真空泵。将系统压力调节到0.05×10⁵Pa并保持恒定。在10min之后终止实验并利用HPLC分析圆底烧瓶中的残留溶液。发现，在这些反应条件下形成显著量的酰胺。所分析的2-羟基异丁酸(作为游离酸形式，作为盐形式和作为酰胺形式)的大约9％作为酰胺形式存在。

Claims

1.由以下通式的羧酸铵制备羟基羧酸，优选α-和β-羟基羧酸的方法，

所述方法包括以下步骤：

加热包含所述羧酸铵的起始水溶液，其中通过所述羧酸铵的热分解形成羟基羧酸和氨，并同时从所述溶液中除去游离水和所形成的氨的至少一部分并由此获得包含羟基羧酸的产物级分，

其特征在于

起始溶液中的铵盐的含量小于60重量％，铵盐的热分解以及游离水和所形成的氨的除去在一个方法步骤中进行，其中铵盐的转化率大于20摩尔％，且不使用醚、醇或烃作为夹带剂。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于反应溶液的温度是70-300℃。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于包含羧酸铵的起始水溶液的加热在减压下进行。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于不使用有机溶剂作为夹带剂。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于不使用惰性气体作为夹带剂来除去氨和水。

6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于起始溶液中的铵盐的浓度小于50重量％。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于起始水溶液是发酵液或用于制备羟基羧酸铵盐的酶促反应的反应溶液，它们可以任选地已经预先进行部分纯化。

8.根据权利要求7的方法，其中起始溶液由于发酵方法而可能含有痕量的有机溶剂，但是不添加有机溶剂作为夹带剂。

9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于产物级分中的羟基羧酰胺的比例小于25摩尔％，基于羟基羧酸衍生物的总量。

10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于在整个方法期间的铵盐的含量小于60重量％。

11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于当R¹、R²和R³彼此不同且不是COOH时，差向异构度小于50％。

12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于所得的产物级分在没有进一步纯化的情况下转化成转化产物，优选丙烯酸衍生物。

13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其特征在于所述方法可以另外包括一个或多个用于纯化羟基羧酸和从产物级分中分离羟基羧酸的后续方法步骤。