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CN102099039A - 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途 - Google Patents

嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途 Download PDF

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CN102099039A CN2009801273499A CN200980127349A CN102099039A CN 102099039 A CN102099039 A CN 102099039A CN 2009801273499 A CN2009801273499 A CN 2009801273499A CN 200980127349 A CN200980127349 A CN 200980127349A CN 102099039 A CN102099039 A CN 102099039A
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phenyl
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amino
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P·W·曼雷
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Abstract

本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备治疗纤维化所用药物组合物中的用途，其中各基团具有本文所定义的含义，涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在治疗纤维化中的用途以及一种治疗患有纤维化的温血动物(包括人)的方法，其中对需要该治疗的所述动物给予有效剂量的式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，还涉及包含(a)至少一种式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物的组合以及该组合在治疗纤维化，尤其是肝纤维化中的用途。

Description

嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途
本发明涉及下文所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备治疗纤维化所用药物组合物中的用途，式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在治疗纤维化中的用途以及一种治疗患有纤维化的温血动物(包括人)的方法，其中对需要该治疗的所述动物给予有效剂量的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。
纤维化为特征在于胞外基质成分在皮肤以及包括肾、心脏、肺、肝脏、皮肤和关节在内的内部器官中沉积的状态。
本文所用术语“纤维化”包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和硬皮病。在优选实施方案中，纤维化由DDR1(盘状结构域受体1)、DDR2(盘状结构域受体1)和PDGFR(血小板衍生生长因子受体)激酶活性中的一种或多种介导。
在一个实施方案中，本发明涉及肺纤维化的治疗。
肺纤维化是对非特异性炎症后局部纤维化以及发生在间质性肺炎中出现的特异性过程的常见病理反应。纤维病变导致功能障碍并且按疾病病种分类(例如间质性肺炎和支气管扩张症)。
肺的纤维化可能以5种不同模式发生：支气管纤维化、间质性纤维化、实质性纤维化、胸膜纤维化和血管纤维化。不同的模式很大程度上决定了功能障碍的类型并且可能常常并存。
-支气管纤维化产生与弥漫性阻塞性肺气肿有关的功能变化。
-间质性纤维化产生原发性弥漫障碍。
-血管纤维化产生肺高血压。
-胸膜纤维化产生一定程度的通气功能障碍，正如晚期程度的实质性纤维化。
肺纤维化是发病率和死亡率的主要原因。患者通常具有咳嗽和呼吸困难的症状；当病情恶化时，常常继发慢性呼吸衰竭。尽管某些形式的已知原因的肺纤维化可能具有更好的预后，但特发性肺纤维化(IPF)是进行性病症，其极少(即使有的话)自行缓解。在大量系列研究中，患有IPF的患者的5年存活率不足50％。遗憾的是，尽管进行了深入的研究，但IPF的治疗效果仍然很差。
本发明要解决的是对治疗肺纤维化，尤其是间质性纤维化，特别是特发性肺纤维化的替代疗法的需求。
在一个实施方案中，本发明涉及肝纤维化的治疗。
本文所涉及的肝纤维化包括但不限于患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、代谢性肝病(威尔逊氏病，血色病)、胆管梗阻(先天性或后天性)或伴有不明原因纤维化的肝病的病人。
在一个实施方案中，本发明涉及硬皮病，其由DDR1(盘状结构域受体1)或DDR2(盘状结构域受体1)激酶活性介导。
现已发现如下所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺可以调节纤维化疾病，由此对患者提供好处。
因此，本发明涉及式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐单独或与另一活性化合物组合在制备用于治疗纤维化的药物组合物中的用途：
其中
(a)Py表示3-吡啶基，
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；和
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或二取代；具有4或5个碳原子的苯杂亚烷基(benzalkylene)；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮未被取代或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素；或
(b)Py表示5-嘧啶基，R1为氢，R2为[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基和R4为甲基。
优选如下式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺，其中py为3-吡啶基且其中各基团相互独立地具有下列含义：
·R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；更优选氢；
·R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；
·R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；和
·R4表示低级烷基，尤其是甲基。
优选的嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，也已知为“尼洛替尼”。
除非另有指明，上文和下文中使用的通用术语优选在本公开范围内具有下列含义：
前缀“低级”表示具有至多且包括最大7个，尤其是至多且包括最大4个碳原子的基团，所述基团是线性或支化的(具有单个或多个支链)。
当对化合物、盐或类似物使用复数形式时，这也指单一化合物、盐或类似物。
低级烷基优选为具有1-7个，优选1-4个碳原子且为线性或支化的烷基；优选低级烷基为丁基，如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，如正丙基或异丙基，乙基或甲基。优选的低级烷基为甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选为甲酰基或低级烷基羰基，尤其是乙酰基。
芳基为经由位于该基团的芳族环碳原子上的键与该分子键合的芳族基团。在优选实施方案中，芳基为具有6-14个碳原子的芳族基团，尤其是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且未被取代或被一个或多个，优选至多3个，尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基(尤其如三氟甲磺酰基)、二羟基硼杂基(dihydroxybora(-B(OH)2))、杂环基、单环或双环杂芳基和在该环的相邻碳原子处键合的低级亚烷基二氧基如亚甲基二氧基。芳基更优选为苯基、萘基或四氢萘基，其在每种情况下未被取代或独立地被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基如甲基、卤素-低级烷基如三氟甲基或苯基醚化的羟基；与两个相邻碳原子键合的低级亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基，低级烷基，例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧羰基-低级烷基，例如甲氧羰基甲基；低级炔基，如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基；N-单取代的氨基甲酰基，尤其是被低级烷基如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基氨基如吡咯烷基或哌啶基；低级氧杂亚烷基氨基如吗啉基、低级氮杂亚烷基氨基如哌嗪基、酰氨基如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基磺酰基如甲磺酰基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。
环烷基优选为环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以未被取代或被一个或多个，尤其是一个或两个选自上面定义为芳基取代基的取代基取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代并且进一步被氧代取代或与苯并环稠合，如在苯并环戊基或苯并环己基中。
取代的烷基为如前所定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个，尤其是至多3个取代基，所述取代基主要选自卤素，尤其是氟，氨基，N-低级烷基氨基，N，N-二-低级烷基氨基，N-低级链烷酰氨基，羟基，氰基，羧基，低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基。尤其优选三氟甲基。
单取代或二取代的氨基尤其为被一个或两个相互独立地选自如下的基团取代的氨基：低级烷基如甲基；羟基-低级烷基，如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，如苄基或2-苯基乙基；低级链烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被一个或多个，优选一个或两个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；以及苯基-低级烷氧羰基，其中苯基未被取代或尤其被一个或多个，优选一个或两个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；并且优选为N-低级烷基氨基，如N-甲基氨基，羟基-低级烷基氨基，如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基氨基，低级烷氧基低级烷基，如甲氧基乙基，苯基-低级烷基氨基，如苄基氨基，N，N-二-低级烷基氨基，N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基，N，N-二-低级烷基苯基氨基，低级链烷酰基氨基，如乙酰氨基，或选自苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况下未被取代或尤其被硝基或氨基或者还被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二取代的氨基还为低级亚烷基氨基，例如吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基或哌啶基；低级氧杂亚烷基氨基，例如吗啉基，或低级氮杂亚烷基氨基，例如哌嗪基或N-取代的哌嗪基，如N-甲基哌嗪基或N-甲氧羰基哌嗪基。
卤素尤其为氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
醚化的羟基尤其为C8-C20烷氧基，如正癸氧基，低级烷氧基(优选的)，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，苯氧基，卤素-低级烷氧基，如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或被包含一个或两个氮原子的单环或双环杂芳基取代的低级烷氧基，优选被咪唑基如1H-咪唑-1-基，吡咯基，苯并咪唑基如1-苯并咪唑基，吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基，嘧啶基，尤其是2-嘧啶基，吡嗪基，异喹啉基，尤其是3-异喹啉基，喹啉基，吲哚基或噻唑基取代的低级烷氧基。
酯化的羟基尤其为低级链烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧羰氧基如叔丁氧羰氧基或苯基-低级烷氧羰氧基如苄氧羰氧基。
酯化的羧基尤其为低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，或苯氧羰基。
链烷酰基主要为烷基羰基，尤其是低级链烷酰基，例如乙酰基。
N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基优选被一个或两个独立选自下列基团的取代基所取代：低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或在末端氮原子上任选被取代的氮杂-低级亚烷基。
包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基(所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代)指在将该杂芳基与式I的分子的其余部分结合的环中不饱和且优选为环的杂环结构部分，其中在结合环中，但任选也在任意稠合环中，至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子替代，其中该结合环优选具有5-12个，更优选5-6个环原子；并且其可以未被取代或被一个或多个，尤其是一个或两个选自上面定义为芳基取代基的取代基取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代。优选单环或双环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基，吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、蝶啶基、中氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、
Figure BDA0000043773100000071
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选单环或双环杂芳基选自吡咯基，咪唑基，如1H-咪唑-1-基，苯并咪唑基，如1-苯并咪唑基，吲唑基，尤其是5-吲唑基，吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基，嘧啶基，尤其是2-嘧啶基，吡嗪基，异喹啉基，尤其是3-异喹啉基，喹啉基，尤其是4-或8-喹啉基，吲哚基，尤其是3-吲哚基，噻唑基，苯苯[d]吡唑基，噻吩基和呋喃基。在本发明的一个优选实施方案中，吡啶基在氮原子的邻位被羟基取代且因此至少部分以为吡啶-(1H)2-酮的相应互变异构体存在。在另一优选实施方案中，嘧啶基在2和4位均被羟基取代且因此以几种互变异构形式存在，例如以嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮存在。
杂环基尤其为具有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7员杂环体系，其可以是不饱和的或完全或部分饱和的并且未被取代或尤其被低级烷基如甲基、苯基-低级烷基如苄基、氧代或杂芳基如2-哌嗪基取代；杂环基尤其为2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基哌嗪基、吗啉基如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂
Figure BDA0000043773100000081
-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。
在式I范围内的其中py为3-吡啶基的嘧啶基氨基苯甲酰胺及其制备方法公开于2004年1月15日公布的WO 04/005281中，该文献作为参考引入本申请中。
其中Py表示5-嘧啶基，R1为氢，R2为[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基和R4为甲基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺也已知为INNO-406。该化合物、其制备及适合其给药的药物组合物公开于EP1533304A中。
其中py为3-吡啶基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺的可药用盐尤其为WO2007/015871中所公开的那些。在一个优选实施方案中，尼洛替尼以其盐酸盐一水合物形式使用。WO2007/015870公开了可以用于本发明的尼洛替尼的某些多晶型及其可药用盐。
其中py为3-吡啶基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺可以通过包括口服，肠胃外如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、瘤内或直肠，或肠内在内的任意途径给药。优选其中py为3-吡啶基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺口服给药，优选日剂量为50-2000mg。尼洛替尼的优选口服日剂量为200-1200mg，例如800mg，以单一剂量给药或分成多个剂量给药，例如每日两个剂量。INNO-406可以以200-300mg，例如240mg的剂量每日口服给药两次。
通常首先给药小剂量，并逐渐增加剂量直到确定出在治疗条件下对宿主的最佳剂量。剂量的上限由副作用决定且可以通过对要治疗的宿主进行的试验确定。
术语“治疗”指本文所公开的疾病的预防性或优选治疗性(包括但不限于缓解、治愈、症状减轻、症状缓解、激酶调节和/或激酶抑制)治疗。
附图的简要说明
图1说明使用苦味酸天狼猩红染色(统计分析：Man Whitney秩和检验)以组织学方法测定的肺组织中间质胶原的相对面积和强度(手动记分)。
在另一方面，本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，其包含(a)至少一种式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物，其中活性成分相互独立地以游离形式或以可药用盐形式存在，以及任选至少一种可药用载体；它们同时、分开或依次使用。该组合在下文称为本发明组合。
本发明组合尤其可以用于肝纤维化的治疗。
惊人的是，本发明组合的体内给药不仅导致有益效果，尤其是协同增效的疗效，例如对于减缓、抑制或逆转纤维化，而且导致其它惊人的有益效果，例如与仅施用本发明组合中所用药物活性成分之一的单药治疗相比更低的副作用、改善的生命质量以及降低的死亡率和发病率。
另一益处是可以使用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如剂量需求不仅常常更小，而且还以更低频率施用，或者可以用于降低副作用的发生率。这符合待治疗患者的需要和要求。
AT1受体拮抗剂(也称为血管紧张素II受体拮抗剂)应理解为血管紧张素II受体的AT1受体亚型结合但不导致该受体活化的那些活性成分。由于AT1受体的抑制，这些拮抗剂例如可以用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
该类AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选非肽类化合物。例如可以提到选自缬沙坦(如欧洲专利申请0 443 983或美国专利5,399,578所述-CAS：137862-53-4，商标名：Diovan)、氯沙坦(如欧洲专利申请EP253310所述)、坎地沙坦(如欧洲专利申请459136所述)、依普罗沙坦(如欧洲专利申请403159所述)、厄贝沙坦(如欧洲专利申请454511所述)、奥美沙坦(如欧洲专利申请503785所述)、他索沙坦(如欧洲专利申请539086所述)、替米沙坦(如欧洲专利申请522314所述)或西来替昔(cilexetil)的化合物。
该类ACE抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如可以提到选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利的化合物，或在每种情况下其可药用盐。优选的ACE抑制剂是已经上市的那些药物，最优选贝那普利和依那普利。
应理解的是对组合配对的提及还应包括化合物的可药用盐。
由代码号、通用名和商标名表示的活性试剂的结构可以由现行版本的标准一览表“The Merck Index”或数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)得到。其相应内容在此引作参考。
当本文所公开的组合中所用组合配对以作为单一药物销售的形式施用时，如果在本文中没有相反指明，它们的剂量和给药模式可以按照相应销售药物的包装插页上所提供的信息进行，以获得其中所述的有益效果。
在最佳实施方案中，血管紧张素受体阻断剂为缬沙坦。缬沙坦是有效的口服活性血管紧张素II受体拮抗剂，已经表明其在每日一次80mg和160mg的剂量下与治疗轻中度原发性高血压的常用ACE抑制剂(包括依那普利)一样有效且良好耐受。
优选根据本发明组合的缬沙坦的口服日剂量为40-180mg，优选80-160mg。
因此，在另一优选方面，本发明涉及如上所述的组合、用途和方法，其中(a)为至少一种式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺，尤其是尼洛替尼，且(b)为缬沙坦和任选的氢氯噻嗪。惊人的是，作为组合配对(b)的缬沙坦呈现出有益和出人意料的效果，例如组合配对(a)和(b)的效果的共同提高，尤其是协同增效作用，例如大于加和效果，额外的有利效果，更小的副作用，在组合配对(a)和(b)之一或二者的非有效剂量下组合的疗效以及非常优选组合配对(a)和(b)的强协同增效作用。
本发明进一步涉及该组合在制备用于治疗纤维化的药物中的用途，包含该组合作为同时、分开或依次使用的组合制剂以及在纤维化的治疗中使用该组合的说明书的商业包装或产品以及治疗纤维化的方法。
本文所用术语“组合制剂”尤其定义为“多组分试剂盒”，其中如上所定义的组合配对(a)和(b)可以独立配料或通过使用具有不同量的组合配对(a)和(b)的不同固定组合配料，即同时或在不同时间点。多组分试剂盒的各组分此时例如可以同时给药或在时间顺序上错开，即多组分试剂盒的任意组分在不同时间点且以相同或不同的时间间隔给药。非常优选选择时间间隔以使得组合使用各组分时对被治疗疾病的效果大于仅使用组合配对(a)和(b)之一时所得到的效果。要在组合制剂中给药的组合配对(a)与组合配对(b)的总量之比可以改变，例如以满足要治疗的患者子群的需要或满足因患者的特定疾病、年龄、性别、体重等而具有不同需要的单一患者的需要。优选存在至少一种有益效果，例如组合配对(a)和(b)的效果的共同提高，尤其是协同增效作用，例如大于加和效果，额外的有利效果，更小的副作用，在组合配对(a)和(b)之一或二者的非有效剂量下组合的疗效，非常优选组合配对(a)和(b)的强协同增效作用。
因此，在又一实施方案中，本发明提供了一种治疗患有或可能患有纤维化疾病的温血动物，尤其是人类的方法，尤其是治疗肝纤维化的方法，包括对该动物给予一种组合，例如组合制剂或药物组合物，其包含本发明组合和任选的至少一种可药用载体。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含对纤维化疾病，尤其是肝纤维化具有联合疗效的量的本发明组合。在该组合物中，组合配对(a)和(b)可以一起给药，一种接一种地给药或以一个组合单位剂型或以两个分开的单位剂型分开给药。单位剂型还可以为固定组合。
根据本发明，对组合配对(a)和(b)分开给药以及以固定组合给药的药物组合物，即包含至少两种组合配对(a)和(b)的单一盖仑组合物可以以本身已知的方式制备且为适合肠内如口服和直肠以及肠胃外给药于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些，包含治疗有效量的至少一种药理活性组合配对，单独或与一种或多种可药用载体组合，它们尤其适合肠内或肠胃外施用。
本发明药物组合物例如含有约10-100％，优选约20-60％活性成分。用于肠内或肠胃外给药的组合治疗用药物制剂例如为呈单位剂型的那些，如糖包衣片剂、胶囊或栓剂，此外还有安瓿。若没有相反指明，这些制剂以本身已知的方式制备，例如借助常规混合、造粒、糖包衣、溶解或冻干方法。应理解的是在各剂型的单独剂量下所含组合配对的单位含量本身不必构成有效量，因为可以通过多个剂量单位的给药达到必要的有效量。
具体而言，可以同时或依次并以任意顺序给药治疗有效量的本发明组合的各组合配对并且各组分可以分开或作为固定组合给药。本发明组合的单独组合配对可以在治疗过程中在不同时间分开给药或者以分开的或单一组合形式同时给药。此外，术语“给药”还包括使用组合配对的前药，其在体内转化成组合配对本身。本发明因此应理解为包括所有同时或交替治疗的方案并且术语“给药”应作相应解释。
在本发明组合中所用各组合配对的有效剂量可以取决于所用特定化合物或药物组合物、给药模式、待治疗的病况、待治疗的病况严重性而变化。因此，本发明组合的配料方案按照包括给药途径以及患者的肾和肝功能在内的各种因素选择。普通技术的医生、临床医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或抑制病况进程所需的单一活性成分的有效量。使活性成分浓度在无毒副作用下有效的范围内的最佳处方要求基于活性成分在目标位置处可用性的动力学的方案。
此外，本发明提供了一种包含本发明组合作为活性成分以及将其同时、分开或依次用于延缓纤维化疾病进程或治疗纤维化疾病的说明书的商业包装。
相关领域熟练技术人员完全能够选择相关试验模型以证明上下文中所示治疗适应症和有益效果。药理活性例如在广泛接受的体外和体内测试程序中证实，或者在基本如下文所述的临床研究中证实。例如，体内试验可能表明式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在小鼠中抑制石棉诱发的肺瘢痕形成或在小鼠中显著降低钒诱发的肺纤维化(即抑制成纤维细胞增生，减少羟脯氨酸蓄积)，例如按照下文所述的方法或Driscoll KE等在Toxicol.Appl.Pharmacol.(1992)116：30-7中所述的方案。肺纤维化的另一广泛接受的模型是由E.White等人，Am J Respir Crit Care Med.2006，173：112-121所述的大鼠博来霉素(bleomycin)模型。
实施例
实施例1-在大鼠博来霉素模型中的尼洛替尼(AMN107)
对单独的博来霉素以及博来霉素与包括AMN107在内的几种其它化合物的组合进行胶原在肺间质中的沉积程度的组织学分析，沉积程度使用苦味酸天狼猩红染色测定。结果示于图1中。如说明使用苦味酸天狼猩红染色(统计分析：Man Whitney秩和检验)以组织学方法测定的肺组织中间质胶原的含量的图1所示，AMN107的共同给药可以使博来霉素的效果降低50％以上。

Claims (14)

1.式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗纤维化的药物组合物中的用途：
Figure FDA0000043773090000011
其中
(a)Py表示3-吡啶基，
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；和
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或二取代；具有4或5个碳原子的苯杂亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮未被取代或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素；或
(b)Py表示5-嘧啶基，R1为氢，R2为[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基和R4为甲基；
其中前缀“低级”表示具有至多且包括最大7个碳原子的基团，
其中所述纤维化选自肺纤维化和肝纤维化。
2.根据权利要求1的用途，其中所述式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
3.根据权利要求2的用途，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺以其盐酸盐一水合物形式使用。
4.一种治疗或预防肺纤维化或肝纤维化的方法，包括给予式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物或该化合物的可药用盐：
Figure FDA0000043773090000021
其中
(a)Py表示3-吡啶基，
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；和
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下未被取代或被单或多取代；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或二取代；具有4或5个碳原子的苯杂亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮未被取代或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素；或
(b)Py表示5-嘧啶基，R1为氢，R2为[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基和R4为甲基。
5.根据权利要求4的方法，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
6.根据权利要求5的方法，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺以其盐酸盐一水合物形式使用。
7.根据权利要求1-3中任一项的用途或根据权利要求4-6中任一项的方法，其中所述纤维化由至少一种DDR1(盘状结构域受体1)、DDR2(盘状结构域受体1)和PDGFR(血小板衍生生长因子受体)激酶活性介导。
8.一种组合，包含(a)至少一种如权利要求1所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物，其中所述活性成分相互独立地以游离形式或以可药用盐形式存在，以及任选至少一种可药用载体，其中将活性成分同时、分开或依次使用。
9.根据权利要求8的组合，其中AT1受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和西来替昔。
10.根据权利要求9的组合，其中所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦。
11.根据权利要求8-10中任一项的组合，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
12.一种治疗患有或可能患有肺纤维化或肝纤维化的温血动物，尤其是人类的方法，包括对所述动物给予根据权利要求8-11中任一项的组合和任选至少一种可药用载体。
13.根据权利要求8-11中任一项的组合在治疗肝纤维化中的用途。
14.根据权利要求1-3或13中任一项的用途，用于在患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病、胆管梗阻或伴有不明原因纤维化的肝病的患者中治疗肝纤维化。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965195A (zh) * 2013-02-01 2014-08-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用
CN104379560A (zh) * 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 苯甲酰胺衍生物
CN104379568A (zh) * 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 喹唑啉二酮衍生物
US10005739B2 (en) 2013-10-23 2018-06-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
CN115103850A (zh) * 2019-10-15 2022-09-23 韩国巴斯德研究所 2-甲氧基雌二醇衍生物及其医学用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013016718A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Cellworks Research India Private Limited Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating inflammatory diseases
CN106282033A (zh) * 2016-08-15 2017-01-04 郑毅男 一株新青霉菌及其代谢产物安他拟酸a
CN115010720B (zh) * 2022-06-02 2023-08-11 中国科学院昆明植物研究所 中甸艾中倍半萜二聚体及其药物组合物与其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137981A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Novartis Ag Inhibitors of tyrosine kinases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
JP2005527523A (ja) * 2002-03-15 2005-09-15 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ］フェニル］−ベンズアミド
MX2007004021A (es) * 2004-10-08 2007-05-24 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos.
WO2007022041A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac3
WO2007051862A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20090264420A1 (en) * 2006-08-25 2009-10-22 Gary Michael Ksander Organic compounds
US8247370B2 (en) * 2006-12-04 2012-08-21 Promedior, Inc. Conjoint therapy for treating fibrotic diseases
KR20090090395A (ko) * 2006-12-18 2009-08-25 노파르티스 아게 4-이미다졸릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체 및 알도스테론/11-베타-히드록실라제 억제제로서의 그의 용도
EP2094669A2 (en) * 2006-12-18 2009-09-02 Novartis AG 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137981A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Novartis Ag Inhibitors of tyrosine kinases

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104379560A (zh) * 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 苯甲酰胺衍生物
CN104379568A (zh) * 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 喹唑啉二酮衍生物
US9567304B2 (en) 2012-04-24 2017-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinedione derivative
US9695118B2 (en) 2012-04-24 2017-07-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzamide derivative
CN103965195A (zh) * 2013-02-01 2014-08-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用
CN103965195B (zh) * 2013-02-01 2016-09-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用
US10005739B2 (en) 2013-10-23 2018-06-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
CN115103850A (zh) * 2019-10-15 2022-09-23 韩国巴斯德研究所 2-甲氧基雌二醇衍生物及其医学用途
CN115103850B (zh) * 2019-10-15 2024-07-12 韩国巴斯德研究所 2-甲氧基雌二醇衍生物及其医学用途

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