CN102066359A

CN102066359A - 新的杂芳基甲酰胺衍生物

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Publication number: CN102066359A
Application number: CN200980122518XA
Authority: CN
Inventors: J-M·亚当; J·埃比; A·宾格里; L·格林; G·哈特曼; H·P·麦尔基; P·马泰; F·里克林; O·罗切
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-06-18
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2029-06-08
Also published as: JP2011524400A; AU2009259496A1; TW201000465A; EP2297137A1; KR101357966B1; JP5432249B2; MX2010013109A; IL208837A0; KR20110010785A; WO2009153182A1; CA2725657A1; US8227613B2; US20090318467A1; AR072149A1; CN102066359B

Abstract

本发明涉及式(I)的新的杂芳基甲酰胺衍生物，

其中(II)、m、X、Y、R¹、R²、R³和R⁴如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理可接受的盐。这些化合物是CCR-2受体、CCR-5受体和/或CCR-3受体的拮抗剂，能作为药物使用。

Description

新的杂芳基甲酰胺衍生物

本发明涉及式(I)的新的杂芳基甲酰胺衍生物：

其中

X-Y是N＝C(NR¹⁰R¹¹)、C(NR⁶R⁷)＝N、CR⁸＝N、C(O)-NR⁹、N(O)＝CR¹²、N(R⁵)-C(O)、CR⁸＝N(O)、N＝N、

或

是

或者

是

R¹是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、卤素、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基，

条件是任选被取代的苯基不具有硝基取代基；

R²是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基或卤素；

R³是苯基或杂芳基，所述杂芳基是六个环原子的芳族单环基团，其中一个或两个环原子是氮原子，其余环原子是碳原子，并且所述苯基和所述杂芳基被1、2或3个独立地选自C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤素和氰基的取代基取代；

R⁴当连接在环碳原子上时，独立地是氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、卤素、氰基、任选被取代的苯基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基、任选被取代的杂环基-C_1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基或C_1-6烷基磺酰基或任选被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、杂烷基、任选被取代的C_3-7环烷基和任选被取代的杂环基的取代基取代的氨基；

当连接在环氮原子上时，独立地是氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、任选被取代的C_3-7环烷基或任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、任选被取代的杂环基或任选被取代的杂环基C_1-6烷基；

m是0、1、2、3或4；

是杂环基，其是4至8个环原子的非芳族的单环基团，其中一个或两个环原子是氮原子，其余环原子是碳原子；

R⁵是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-6烷基或杂烷基；

R⁶、R¹⁰独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_3-7环烷基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基、任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基或任选被取代的杂环基-C_1-6烷基；

R⁷、R¹¹独立地是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷酰基或杂烷基；

R⁸是氢、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、卤素、氰基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的杂芳基氧基；任选被取代的苯硫基、任选被取代的杂芳基硫基；任选被取代的苯基-C_1-6烷氧基、任选被取代的杂芳基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基、羧基或-CONR¹³R¹⁴；

R⁹是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基或任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基；

R¹²是氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；

R¹³是氢、C_1-6烷基、杂烷基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

R¹⁴是氢、C_1-6烷基或杂烷基；

或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环基环；

或者其互变异构体或前药或药学上可接受的盐；

条件是

含有至少一个不直接与羰基或杂原子键合的氮原子；

且

不含有直接与杂原子键合的氮原子；并且

条件是排除[4-异丁基-6-(2-异丙基-苯基)-哒嗪-3-基]-(3-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮和(3-苄基-哌嗪-1-基)-[4-异丁基-6-(2-异丙基-苯基)-哒嗪-3-基]-甲酮。

此外，本发明涉及制备上述化合物的方法、含有这类化合物的药物制剂、这些化合物用于生产药物制剂的用途。

式(I)的化合物是CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂，还是CCR-5受体(趋化因子受体5)和/或CCR-3受体(趋化因子受体3)拮抗剂。趋化因子是一族小的分泌的促炎细胞因子，其作为白细胞的化学引诱物发挥作用。它们促进白细胞响应于炎症信号从血管床向周围组织运输。趋化因子与受体(GPCR)结合后通过启动涉及Ca-流量增加、cAMP产生抑制、细胞骨架重排、整联蛋白和细胞运动性过程活化以及黏着蛋白表达增加的信号传导途径开始趋化作用。

认为促炎趋化因子参与动脉粥样硬化和其它具有炎性组分的重要疾病的发生，所述重要疾病例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、移植物排斥和在肾病和外周血管疾病中具有特定显著作用的缺血再灌注损伤。认为单核细胞趋化蛋白1是通过单核细胞上以及一些T淋巴细胞上的CCR2受体在这些疾病中介导炎性过程的主要的被刺激的趋化因子。另外，正在讨论MCP-1/CCR2与代谢综合征向更严重的肥胖和糖尿病阶段发展相关。通过与CCR5(其作为病毒进入宿主细胞的共同受体发挥作用)杂二聚化，CCR2还已经被与HIV感染、因此与自身免疫性疾病过程关联起来。

因此，CCR2能作为治疗外周血管疾病、更特别是治疗严重肢体缺血(critical limb ischemia)患者的新药物的靶标。而且，用于该适应症的新CCR2药物开发的研究结果和经验可以帮助紧随的治疗动脉粥样硬化的开发。在wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景中来自MCP-1和CCR2 ko小鼠动物模型的大量信息表明MCP-1/CCR2途径对于单核细胞/巨噬细胞募集而言是重要的，并且对于内膜增生和动脉粥样硬化损伤的形成和稳定而言也是重要的。另外，许多报告描述了MCP-1/CCR2途径与人损伤后和各种炎症过程(包括血管床的炎症过程)有关。

本发明提供了式(I)的新化合物，其是CCR2受体拮抗剂，还对CCR-3和CCR-5具有一定的拮抗剂活性。

某些式(I)化合物可以以一种以上互变异构形式存在。本发明涵盖所有这类互变异构体以及其混合物。

除非另有说明，否则给出下列定义以说明和定义本文用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

术语“杂原子”意指氮原子、氧原子或硫原子。

术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_1-6烷基”意指具有1至6个碳原子的支链或直链的单价烷基。该术语的进一步举例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基等基团。更优选的是C_1-4烷基或C_1-3烷基。

术语“羟基C_1-6烷基”意指被一个或多个、优选一个羟基取代的C_1-6烷基。

术语“卤代C_1-6烷基”意指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C_1-6烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。更优选的“卤代C_1-6烷基”是氯代-和氟代-C_1-6烷基。最优选的“卤代C_1-6烷基”是三氟甲基。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_1-6亚烷基”意指具有1至6个碳原子的支链或直链的饱和的二价烃基，如亚甲基、亚乙基、四甲基亚乙基。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_3-7环烷基”意指3至7个环原子的饱和的单价的单环烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_1-6烷氧基”意指基团R’-O-，其中R’是C_1-6烷基。

术语“C_1-6烷氧基-羰基”是指基团R^a1-C(O)-，其中R^a1是上文所定义的C_1-6烷氧基。

单独的或者与其它基团组合的术语“卤代C_1-6烷氧基”意指被一个或多个、优选1至3个卤素取代的C_1-6烷氧基。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_2-6链烯基”意指具有2至6个碳原子的包含碳-碳双键的直链或支链烃基。该术语的进一步举例是乙烯基、2-丙烯基等基团。

术语“羟基C_3-6链烯基”或“C_1-6烷氧基C_3-6链烯基”分别意指被一个或多个、优选一个或两个羟基或C_1-6烷氧基取代的C_3-6链烯基。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_2-6-炔基”意指具有2至6个碳原子的包含碳-碳三键的直链或支链烃基。该术语的进一步举例是乙炔基、2-丙炔基等基团。

术语“羟基C_3-6炔基”或“C_1-6烷氧基C_3-6链烯基”分别意指被一个或多个、优选一个或两个羟基或C_1-6烷氧基取代的C_3-6炔基。

术语“酰基”或“C_1-6烷酰基”意指R-C(O)-，其中R是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷基C_1-6烷基。

术语“杂烷基”意指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C_1-6烷基：硝基、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C_1-6烷基取代的氨基。

术语“杂烷氧基”意指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C_1-6烷氧基：硝基、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C_1-6烷基取代的氨基。

术语“杂环基”意指4至7个环原子的、其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是0至2的整数)的杂原子、其余环原子是C的非芳族的单环基团。具体地，术语“杂环基”包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基(3-pyrrolidino)、吗啉代、硫吗啉代、硫吗啉代-1-氧化物、硫吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲烷磺酰基-哌啶-4-基，以及其衍生物。最优选的“杂环基”是哌嗪基、吡咯烷基(pyrolindinyl)或哌啶基。

术语“杂芳基”意指具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子、其余环原子是C的5或6个环原子的芳族单环基团。更具体地，术语“杂芳基”包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并

唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异

唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、以及其衍生物。最优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡唑基、吡嗪基。

术语“任选被取代的C_3-7环烷基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的C_3-7环烷基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基。

术语“任选被取代的C_3-7环烷基-C_1-6烷基”意指基团R^8ae-R^8af-，其中R^8ae和R^8af分别是上文所定义的“任选被取代的C_3-7环烷基”和“C_1-6烷基”。

术语“任选被取代的苯基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基。

术语“任选被取代的苯氧基”意指基团R^8a-O-，其中R^8a是上文所定义的“任选被取代的苯基”。

术语“任选被取代的苯硫基”意指基团R^8a’-S-，其中R^8a’是上文所定义的“任选被取代的苯基”。

术语“任选被取代的苯基-C_1-6烷氧基”意指基团R^8aa-R^8ab-，其中R^8aa和R^8ab分别是上文所定义的“任选被取代的苯基”和“C_1-6烷氧基”。

术语“任选被取代的苯基-C_1-6烷基”意指基团R^8ac-R^8ad-，其中R^8ac和R^8ad分别是上文所定义的“任选被取代的苯基”和“C_1-6烷基”。

术语“任选被取代的杂环基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的杂环基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基。

术语“任选被取代的杂环基-C_1-6烷基”意指基团R^8be-R^8bf-，其中R^8be和R^8bf分别是上文所定义的“任选被取代的杂环基”和“C_1-6烷基”。

术语“任选被取代的杂芳基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的杂芳基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基。

术语“任选被取代的杂芳基氧基”意指R^8b-O-，其中R^8b是上文所定义的“任选被取代的杂芳基”。

术语“任选被取代的杂芳基硫基”意指R^8b’-S-，其中R^8b’是上文所定义的“任选被取代的杂芳基”。

术语“任选被取代的杂芳基-C_1-6烷氧基”意指基团R^8ba-R^8bb-，其中R^8ba和R^8bb分别是上文所定义的“任选被取代的杂芳基”和“C_1-6烷氧基”。

术语“任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基”意指基团R^8bc-R^8bd-，其中R^8bc和R^8bd分别是上文所定义的“任选被取代的杂芳基”和“C_1-6烷基”。

单独的或者与其它基团组合的术语“C_1-6烷基磺酰基”、“C_1-6烷基亚磺酰基”和“C_1-6烷硫基”分别意指C_1-6烷基-SO₂-、C_1-6烷基-SO-和C_1-6烷基-S-。

上文给出了定义的化学基团的优选基团是实施例中具体实施的那些。

式(I)化合物能形成药学上可接受的酸加成盐。这类药学上可接受的盐的实例是式(I)化合物与生理相容的无机酸或有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲烷磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”是指这类盐。

“任选的”或“任选”意指随后描述的事件或情形可以发生，但是不必须发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选被烷基取代的芳基”意指烷基可以存在，但不必须存在，该描述包括其中芳基被烷基取代的情况和其中芳基不被烷基取代的情况。

“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，其一般是安全的、无毒的，在生物学上和其它方面不具有不希望的性质，包括对兽医用途以及人药用而言可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这类赋形剂。

具有相同的分子式但是在性质或其原子键合顺序或其原子空间排列方面不同的化合物称为“异构体”。在其原子空间排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，彼此是不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子与四个不同的基团键合，则一对对映体是可能的。对映体可以用其不对称中心的绝对构型来表征，用Cahn，Ingold，Prelog的R-和S-顺序规则或用分子旋转偏振光平面的方式来描述，称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单个对映体的形式存在或者以其混合物的形式存在。含有相等比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。

式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中的特定化合物的描述和命名既包括单个对映体，又包括其外消旋混合物或其它混合物，以及单个差向异构体及其混合物。测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的(参见“Advanced Organic Chemistry”，第4版J.March，John Wiley and Sons，New York，1992中第4章的讨论)。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：

其中

X-Y是N＝C(NR¹⁰R¹¹)、C(NR⁶R⁷)＝N、CR⁸＝N、C(O)-NR⁹、N(O)＝CR¹²、N(R⁵)-C(O)、CR⁸＝N(O)或N＝N；

条件是任选被取代的苯基不具有硝基取代基；

R²是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤素；

m是0、1、2、3或4；

是杂环基，其是4至8个环原子的非芳族的单环基团，其中一个

或两个环原子是氮原子，其余环原子是碳原子；

R⁵是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-6烷基或杂烷基；

R⁸是氢、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、卤素、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；

R⁹是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-6烷基或杂烷基；且

其互变异构体或前药或药学上可接受的盐；

条件是

含有至少一个不直接与羰基或杂原子键合的氮原子；

且

不含有直接与杂原子键合的氮原子；且

条件是排除[4-异丁基-6-(2-异丙基-苯基)-哒嗪-3-基]-(3-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮和(3-苄基-哌嗪-1-基)-[4-异丁基-6-(2-异丙基-苯基)-哒嗪-3-基]-甲酮；或者其前药或药学上可接受的盐。

在前面描述了本发明最宽的定义的同时，某些式(I)化合物是优选的。

i)在式(I)化合物中，X-Y是C(NR⁶R⁷)＝N、CR⁸＝N或C(O)-NR⁹，X-Y优选是C(NH₂)＝N、CH＝N、C(Cl)＝N、C(O)-NH、C(吡啶基)＝N、C(三唑基)＝N、C(NH((CH₂)₂OH))＝N、C(NH₂-嘧啶基)＝N、C(CH₂OH)＝N、C(吡嗪基)＝N、C(C(O)NH(吡啶基))＝N或C(O)-N(CH₃)，更优选是C(NH₂)＝N、C(NH₂-嘧啶基)＝N、C(吡嗪基)＝N、CH＝N、C(三唑基)＝N C(Cl)＝N或C(O)-NH，X-Y最优选是C(NH₂)＝N、C(NH₂-嘧啶基)＝N、C(吡嗪基)＝N、C(三唑基)＝N或C(O)-NH。

ii)在式(I)化合物中，当X-Y是N＝C(NR¹⁰R¹¹)时，R¹⁰和R¹¹优选是氢。

iii)在式(I)化合物中，当X-Y是C(NR⁶R⁷)＝N时，R⁶优选是氢、C_1-6烷酰基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基或C_1-6烷基磺酰基，且R⁷是氢、C_1-6烷酰基、氨基-C_1-6烷基-或羟基-C_1-6烷基-。更优选地，R⁶和R⁷分别是氢或氢和羟基乙基。最优选地，R⁶和R⁷是氢。

iv)在式(I)化合物中，当X-Y是CR⁸＝N时，R⁸优选是氢、卤素、巯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、氰基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的三唑基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的吡嗪基、C_1-6烷氧基-羰基、羧基或-CONR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴如本文所定义，R⁸更优选是氢、卤素或C_1-6烷氧基，R⁸最优选是氯、吡啶-3-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-氨基-嘧啶-5-基或吡嗪-2-基。

v)在式(I)化合物中，当X-Y是N(R⁵)-C(O)时，R⁵优选是C_1-6烷基，R⁵更优选是甲基。

vi)在式(I)化合物中，当X-Y是CR⁸＝N(O)时，R⁸优选是氢。

vii)在式(I)化合物中，

优选是哌啶-1-基或[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，更优选是哌啶-1-基。

viii)在式(I)化合物中，m优选是1。

ix)在式(I)化合物中，R⁴优选是任选被取代的杂环基或杂烷基，R⁴更优选是羟基C_1-6烷基、任选被取代的吡咯烷-1-基或任选被取代的哌啶-1-基，R⁴进一步优选是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述哌啶-1-基和吡咯烷-1-基任选被羟基C_1-6烷基或羟基取代。R⁴尤其是吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基或4-羟基-哌啶-1-基。

x)在式(I)化合物中，R⁴是吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基或4-羟基-哌啶-1-基。

xi)在式(I)化合物中，

优选是4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或4-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基。

xii)在式(I)化合物中，R¹是C_1-6烷基、卤素或任选被取代的苯基，优选是C_1-6烷基，尤其是甲基。在式(I)化合物中，R²优选是氢或卤素，尤其是氢。

xiii)在式(I)化合物中，R³优选是苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任选被一个或两个独立地选自三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。R³更优选是3-三氟甲基苯基。

xiv)在(I)化合物中，R¹³优选是氢、C_1-6烷基、杂烷基、吡啶基、任选被取代的哌啶基、任选被取代的哌嗪基，R¹³更优选是氢、甲基、羟基乙基、1-羧酸-叔丁酯-哌啶-4-基、吡啶-3-基、1-羧酸-叔丁酯-哌嗪-4-基、哌啶-4-基或哌嗪-4-基，R¹³最优选是吡啶-3-基。在式(I)化合物中，R¹⁴优选是氢。

xv)本发明的优选化合物是式(I)化合物，其是[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲酮，

[6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；或其互变异构形式5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，

[6-氨基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-6-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[3-氯-6-羟基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；或其互变异构形式5-氯-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；

[3-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[6-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[3-甲基-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[6-羟基甲基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[3-甲基-6-吡嗪-2-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺，

1，5-二甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：

其中

X-Y是N＝C(NR¹⁰R¹¹)、C(NR⁶R⁷)＝N、CR⁸＝N、C(O)-NR⁹、N(R⁵)-C(O)、CR⁸＝N(O)或

是

R¹是C_1-6烷基、卤素或任选被取代的苯基，

条件是任选被取代的苯基不具有硝基取代基；

R²是氢或卤素；

R³是被1、2或3个独立地选自卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代的苯基；

R⁴当连接在环碳原子上时，是任选被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，最优选是吡咯烷基；

m是1；

是哌啶基；

R⁵是C_1-6烷基；

R⁶、R¹⁰独立地是氢、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基或任选被取代的苯基-C_1-6烷基；

R⁷、R¹¹独立地是氢、C_1-6烷酰基或杂烷基；

R⁸是氢、巯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、卤素、氰基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的三唑基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的吡嗪基、C_1-6烷氧基-羰基、羧基或-CONR¹³R¹⁴；

R⁹是氢或C_1-6烷基；

R¹³是氢、C_1-6烷基、羟基乙基、吡啶基、任选被取代的哌啶基、任选被取代的哌嗪基；

R¹⁴是氢；

或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基；

或者其互变异构体或前药或药学上可接受的盐。

通用合成操作

可通过本领域已知的方法、下文给出的方法、实施例中给出的方法或类似方法制备式(I)化合物。各反应步骤的适宜反应条件对本领域技术人员而言是已知的。原料是可商购获得的或者是已知的或者可通过下文给出的方法或实施例中描述的方法或本领域已知的方法制备。

通式(I)化合物的合成如流程图1至流程图9中所示。

流程图1

(在流程图1中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和m如上文所定义。

R^a是C_1-6烷基。Rⁱ独立地是氢或C_1-6烷基，或者两个Rⁱ一起形成C_1-6亚烷基。

Rⁱⁱ是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂烷基，所述杂烷基任选带有能随后被除去的保护性官能团、芳基、杂芳基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基或任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基。Rⁱⁱⁱ是C_1-6烷基且X是卤素或三氟甲基磺酰基氧基)

卤代吡啶酯1是可商购获得的、已知的或者能通过本领域已知的方法制备。Suzuki偶联、即与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯2在催化剂如四-(三苯膦)-钯或二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(任选是二氯甲烷复合物(1∶1)的形式)存在下和在碱如磷酸钾或碳酸钠或碳酸钾存在下、在溶剂如甲苯、二

烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中和在惰性气氛如氩气或氮气中、在优选为室温至约130℃的温度范围内反应可用于将卤代吡啶酯1转化为芳基吡啶酯3(步骤a)。将芳基吡啶酯3用间-氯-过苯甲酸优选在二氯甲烷中在室温下或者用过氧化氢脲加合物和三氟乙酸酐在二氯甲烷或乙腈中在0℃至室温下氧化，得到N-氧化物4(步骤b)。将N-氧化物4用磷酰氯优选在约50℃至约100℃下处理，得到氯-吡啶酯5和/或6，条件是R⁸和/或R²是氢(步骤c)。可将氯代吡啶酯5和6皂化，例如通过用氢氧化锂或氢氧化钾在溶剂如四氢呋喃、乙醇或2-乙氧基-乙醇及其混合物中在室温至约150℃的温度范围内处理而皂化，得到酸7和8(步骤d)。然后可通过以下方法将芳基吡啶酸7和8与仲胺(III)偶联，得到芳基吡啶酰胺9和10：i)将芳基吡啶酸7和8转化成相应的酰氯，优选通过与草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应转化成相应的酰氯，并且任选使用二氯甲烷作为助溶剂，然后蒸发，将酰氯与仲胺(III)在溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在碱如三乙胺存在下优选在0℃至室温下反应，或者ii)合适的酰胺偶联反应，如使用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

(HATU)、三乙胺在N，N-二甲基甲酰胺中优选在0℃至室温下进行合适的酰胺偶联反应(步骤e)。可以通过与伯胺或仲胺在惰性气氛如氩气或氮气中、在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)或乙酸钯(II)(Pd(COOCH₃)₂)、膦配体如三苯膦、外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(外消旋-BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦以及碱如Cs₂CO₃或KOtert-Bu存在下、在溶剂如甲苯、乙醇或水或其混合物中、优选在约50℃至溶剂回流温度的温度范围内反应由芳基氯-吡啶酰胺9制备芳基氨基-吡啶酰胺11(步骤f)。可以将由类似物氨基-吡啶酰胺11(R⁶和/或R⁷等于合适的保护性官能团；关于保护基团及其在合成中的应用，参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)制备的芳基氨基-吡啶酰胺15(R⁶、R⁷等于氢)例如通过与酸酐在碱如三乙胺存在下、在溶剂如丙酮中、优选在回流下转化成相应的单-或双-烷酰基氨基衍生物11，或者通过与烷烃磺酰氯在碱如三乙胺、催化剂如4-(N，N-二甲基)-氨基吡啶存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、在约50℃的温度下反应并且随后用氟化四丁基铵在四氢呋喃中在回流下处理以便将可能形成的双-磺酰胺裂解为单-磺酰胺11转化为相应的烷烃磺酰基氨基衍生物11(步骤h)。使芳基氯-吡啶酰胺9和10与醇钠或醇钾在作为溶剂的相应的醇中或者在溶剂如四氢呋喃中、优选在回流下反应，得到芳基烷氧基-吡啶酰胺12和18(步骤g)。将芳基甲氧基-吡啶酰胺12用三溴化硼在二氯甲烷中优选在0℃至室温的温度下处理，得到芳基羟基-吡啶酰胺16(步骤i)。针对卤代吡啶酯1的转化所述的Suzuki反应可用于将芳基氯-吡啶酰胺9和10转化为芳基吡啶酰胺14(步骤a).)。使芳基氯-吡啶酰胺9与带有酸性氢原子的杂芳族化合物如1H-[1，2，4]三唑、1H-四唑、吡啶-2-醇、吡啶-3-醇或吡啶-4-醇在碱如氢化钠存在下、在溶剂如1-甲基-吡咯烷-2-酮中、优选在约100℃至约170℃范围内的升高的温度下反应，得到其中R⁸等于N-连接的杂芳基或O-连接的杂芳基氧基部分的芳基吡啶酰胺14(步骤k)。使芳基氯-吡啶酰胺9和10与氰化钠或氰化钾在溶剂如1-甲基-吡咯烷-2-酮中、优选在约100℃至约170℃范围内的升高的温度下反应，得到其中R⁸或R²等于CN的芳基吡啶酰胺14(步骤k)。使芳基氯-吡啶酰胺9与叠氮化钠在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在回流下反应，得到四唑并-吡啶19(步骤l)。使芳基氯-吡啶酰胺9与烷基硫化物或硫化氢在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在约60℃至回流的温度下反应，得到巯基-吡啶20(步骤m)。

流程图2

(在流程图2中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁹和m如上文所定义。Rⁱⁱ是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基或任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基或杂烷基，所述杂烷基任选带有能随后被除去的保护性官能团。R^b是苯基-甲基)。

如流程图1步骤e所述将芳基氯-吡啶酸7与合适地被保护的哌啶例如使用HATU偶联，得到氯-吡啶-哌啶酰胺21(步骤a)。如流程图1步骤g所述用合适的醇盐(alcoholate)处理氯-吡啶-哌啶酰胺21，得到烷氧基-吡啶-哌啶酰胺22(步骤b)。然后可以将其中R^b是适合作为保护基团的任选被取代的苯基-甲基部分的烷氧基-吡啶-哌啶酰胺22通过用于除去这类保护性官能团的标准方案转化成羟基-吡啶-哌啶酰胺23(步骤c)。将羟基-吡啶-哌啶酰胺23用合适的烷基或芳基卤化物在碱如碳酸铯或碳酸钾存在下、在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或四氢呋喃中、在室温至溶剂回流温度的温度下烷基化，得到O-和N-烷基化的或芳基化的吡啶-哌啶酰胺24和25的混合物(步骤d)。如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience中所述在酸性条件下除去吡啶-哌啶酰胺24和25中的缩醛保护性官能团，得到酮26和27(步骤e)。在流程图6步骤a所述的条件下用合适的伯胺或仲胺进行还原氨基化，将酮26和27转化为芳基-烷氧基-吡啶酰胺28和芳基-吡啶酮-酰胺29(步骤f)。

流程图3

(在流程图3中，

R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R¹¹和m如上文所定义。

Rⁱⁱ是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基或任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基或杂烷基，所述杂烷基任选带有能随后被除去的保护性官能团)。

可以将二氯吡啶羧酸41酯化(例如，使用碘甲烷、碳酸钾，在N，N-二甲基甲酰胺中，优选在室温下)，然后与甲醇钠在二氯甲烷中、优选在0℃至室温下反应，得到6-氯-2-甲氧基-烟酸甲酯42(步骤a，b)。针对流程图1步骤a)所述的Suzuki反应将6-氯-2-甲氧基-烟酸甲酯42转化成甲氧基-联-芳基酯43(步骤c)。随后进行皂化(在溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃或2-乙氧基-乙醇和其混合物中在室温至约150℃的温度范围内用氢氧化锂或氢氧化钾处理)并且使用类似于针对流程图1步骤e所述的操作与胺(III)偶联，得到甲氧基-吡啶酰胺44(步骤d，e)。在二氯甲烷中优选在0℃至室温下用三溴化硼处理甲氧基-吡啶酰胺44，得到羟基-吡啶酰胺45(步骤f)；类似地处理甲氧基-联-芳基酯43，然后再次酯化(例如，使用甲醇、硫酸，在回流下)，得到酯48(步骤f，i)。可以将羟基-吡啶酰胺45转化成三氟甲磺酸酯46(三氟甲磺酸酐和N-乙基二异丙基胺，在溶剂如二氯甲烷中，优选在-50℃至室温的温度范围内，步骤g)。在针对流程图1步骤f所述的条件下用伯胺或仲胺处理三氟甲磺酸酯46，得到芳基氨基-吡啶-酰胺47(步骤h)。在碱如碳酸铯或碳酸钾存在下、在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用合适的烷基卤化物将羟基-吡啶酯48烷基化，得到吡啶酮酯49和烷氧基吡啶酯50(步骤k)。将酯49皂化(在溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃或2-乙氧基-乙醇和其混合物中、在室温至约150℃的温度范围内用氢氧化锂或氢氧化钾处理)并且使用类似于针对流程图1步骤e所述的操作与胺(III)偶联，得到芳基-吡啶酮酰胺51(步骤d，e)。使三氟甲磺酸酯46与叠氮化钠在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在RT至回流的温度范围内反应，得到四唑并吡啶52(步骤l)。

流程图4

(在流程图4中，

R¹、R²、R³、R¹⁰、R¹¹、R¹²和m如上文所定义。

R^a是C_1-6烷基。Rⁱ独立地是氢或C_1-6烷基，或者两个Rⁱ一起形成C_1-6亚烷基。)

当在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温左右用甲酸钠处理时，二氯吡啶羧酸烷基酯61(流程图4)在酯官能团的邻位进行氯原子的选择性取代[Hutchison，A.；Y.，Jun；L.，K.；Maynard，G.；Chenard，B.L.；Liu，N.；Guo，Q.；Guo，Z.；Hrnciar，P.PCT国际申请(2004)，WO2004043925A2](步骤a)。针对流程图1中步骤a)所述的Suzuki反应将氯-甲氧基-吡啶羧酸酯62转化成甲氧基-联-芳基酯63(步骤b)。用磷酰氯和N，N-二甲基甲酰胺优选在80℃左右的温度下处理甲氧基-联-芳基酯63，得到氯-联-芳基酯64[Hutchison，A.；Y.，Jun；L.，K.；Maynard，G.；Chenard，B.L.；Liu，N.；Guo，Q.；Guo，Z.；Hrnciar，P.PCT国际申请(2004)，WO2004043925A2](步骤c)。氯-联-芳基酯64与烃基代硼酸(boronic acid)或烃基代硼酸酯65能进行针对流程图1中步骤a)所述的Suzuki反应，得到被取代的联-芳基酯66(步骤d)。用间-氯过苯甲酸优选在二氯甲烷中在室温下或者用过氧化氢脲加成物和三氟乙酸酐在二氯甲烷或乙腈中在0℃至室温下氧化吡啶酯66，得到N-氧化物酯67(步骤e)。用磷酰氯优选在约50℃至约100℃处理N-氧化物酯67a，得到氯-吡啶酯68(步骤f)。可以如针对流程图1步骤d和e所述将N-氧化物酯67或氯吡啶酯68皂化并且与胺(III)偶联(步骤g，h)，得到N-氧化物酰胺69或氯吡啶酰胺70。在针对流程图1步骤f所述的条件下用伯胺或仲胺处理氯-吡啶酰胺70，得到芳基氨基-吡啶-酰胺47(步骤i)。

流程图5

(在流程图5中，R¹、R²、R³、R⁴和m如上文所定义，R^a是C_1-6烷基，X是卤素或三氟甲基磺酰氧基。)

重氮基-β酮基酯81是已知的或者能通过本领域已知的方法制备，参见Guillaume，M.；Janousek，Z.；Viehe，H.G.；Wynants，C.；Declercq，J.-P.；Tinant，B.Journal of Fluorine Chemistry(1994)，69(3)，253-6。使重氮基β酮基酯81与合适的(三苯基-亚膦基)-乙酸酯在溶剂如醚中反应或者与膦酰基乙酸三烷基酯在碱如三乙胺存在下并且任选在氯化锂存在下、在溶剂如乙腈中、优选于室温反应，得到重氮基加合物82(步骤a)。随后在醚中于室温左右用三苯膦处理，将重氮基加合物82转化为哒嗪酯83[Guillaume，M.；Janousek，Z.；Viehe，H.G.通过还原环化带有羰基的乙烯基重氮甲烷得到的新的三氟甲基化哒嗪(New trifluoromethylated pyridazines by reductive cyclization of vinyldiazomethanes bearing a carbonyl group).Synthesis(1995)，(8)，920-2](步骤b)。用三溴化硼在二氯甲烷中优选在0℃至室温下处理哒嗪酯83，以除去醚并水解酯官能团；随后用硫酸或盐酸在相应的醇中再次酯化，得到羟基-哒嗪酯84(步骤c)。可以将羟基-哒嗪酯84通过与磷酰氯优选在约50℃至回流下反应转化为相应的氯-哒嗪酯85或者通过用三氟甲磺酸酐和N-乙基二异丙基胺或三乙胺在溶剂如二氯甲烷中、优选在50℃至0℃的温度范围内处理转化为相应的三氟甲磺酰氧基-哒嗪酯85(步骤d)。针对流程图1步骤a)所述的Suzuki反应将氯-哒嗪酯85或三氟甲磺酰氧基-哒嗪酯85转化为芳基哒嗪酯87(步骤f)。或者，可以通过使用烷基自由基(例如通过银催化的烷烃羧酸的氧化性脱羧产生)进行烷基化反应由未被取代的氯-哒嗪酯86制备氯-哒嗪酯85，随后如Volonterio，A.；Moisan，L.；Rebek，J.，Jr.Organic Letters(2007)，9(19)，3733-3736所述分离异构体(步骤e)。可以如流程图1步骤d和e所述将芳基哒嗪酯87皂化并与胺(III)偶联(步骤g，h)，得到芳基哒嗪酰胺89。

流程图6

(在流程图6中，

R¹、R²、R³和R⁴和m如上文所定义。

是杂环基，其是4至8个环原子的非芳族的单环基团，其中一个环原子是氮原子，其余环原子是碳原子；这些碳原子中的一个带有羰基，所述碳原子不直接与氮原子键合。

是杂环基，其是4酯8个环原子的非芳族的单环基团，其中两个环原子是氮原子，其余环原子是碳原子。R^iv和R^v独立地是氢、C_1-6烷基、杂烷基、任选被取代的C_3-7环烷基或任选被取代的杂环基或

是任选被取代的杂环基。

是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、任选被取代的C_3-7环烷基、任选被取代的C_3-7环烷基C_1-6烷基、任选被取代的苯基C_1-6烷基、任选被取代的杂芳基C_1-6烷基、任选被取代的杂环基或任选被取代的杂环基C_1-6烷基。)

仲胺(III)(流程图6)是已知的，能通过本领域已知的方法或实施例中所述的方法制备，或者能例如通过用仲胺102将酮101还原氨基化或通过用酮105将仲胺104还原氨基化制备，例如通过使用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶复合物作为试剂在乙酸存在下并且可能在碱如三乙胺存在下、在溶剂如1，2-二氯-乙烷中、在室温左右的温度下制备(步骤a)。这类还原氨基化生成Boc-保护的加合物103或106，随后用完全确立的操作将其去保护，例如在存在或不存在另外的溶剂或氯化氢醇溶液的情况下用三氟乙酸去保护，得到仲胺(III)(步骤b)。然后可以通过以下方法将联芳基羧酸(II)与仲胺(III)偶联：i)将联芳基羧酸(II)转化为相应的酰氯，优选通过与草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应进行该转化，任选使用二氯甲烷作为助溶剂，然后蒸发，使酰氯与仲胺(III)在溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中、在碱如三乙胺存在下、优选在0℃至室温下反应，或者ii)合适的酰胺偶联反应，例如使用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

(HATU)、三乙胺、在N，N-二甲基甲酰胺中、优选在0℃至室温下进行(步骤c)。在这些偶联反应期间，仲胺(III)中可能存在的OH-官能团可以被在偶联反应之后或在合成的后期阶段被除去的合适的保护基团保护。

流程图7

(在流程图7中，

R¹、R²、R³、R⁴和m如上文所定义。R^a是C_1-6烷基。

Rⁱⁱ是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的苯基-C_1-6烷基或任选被取代的杂芳基-C_1-6烷基或杂烷基，所述杂烷基任选带有能随后被除去的保护性官能团，)

在溶剂如乙酸乙酯中和在碱如三甲基吡啶存在下、在约50℃至溶剂回流温度的温度范围内用三氟乙酸酐处理N-氧化物111(参见N-氧化物4，流程图1)，得到吡啶酮112(步骤a)。皂化、例如使用氢氧化钠在四氢呋喃中皂化，得到酸113(步骤b)，可以通过各种酰胺偶联反应将其与仲胺(III)偶联，得到酰胺114(化合物16的互变异构体)，所述酰胺偶联反应优选使用二-咪唑-1-基-甲酮作为酸活化试剂在乙腈和四氢呋喃的溶剂混合物中、优选在室温左右进行(步骤c)。如针对羟基-吡啶-哌啶酰胺23所述(流程图2)将吡啶酮112烷基化，得到N-和O-烷基化或芳基化的吡啶酯化合物115和116的混合物(步骤d)。可以将烷基化的吡啶酯115和116皂化并偶联，得到吡啶酰胺28和29(步骤b，c)。

流程图8

(在流程图8中，

R¹、R²、R³、R⁴和m如上文所定义。R^viii是任选被取代的苯基。)

氯化物9与乙炔基-三甲基-硅烷进行Sonogashira反应：例如通过用双(三苯膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)在三乙胺中于125℃左右的温度下(在封闭的容器中)进行反应，得到乙炔吡啶121(步骤a)。温和水解(例如，使用碳酸钾在EtOH/THF 5∶1中于RT进行温和水解)除去硅烷基，得到乙炔吡啶122(步骤b)。使乙炔吡啶122与任选被取代的苄基叠氮化物在碘化亚铜(I)和抗坏血酸钠存在下在溶剂如DMF/H₂O中于RT左右反应，得到苄基-三唑并吡啶123(步骤c)。除去任选被取代的苄基，例如通过用三氟乙酸优选在回流下处理除去任选被取代的苄基，得到未被保护的三唑并吡啶124(步骤d)。

流程图9

(在流程图9中，R¹、R²、R³、R⁴、R¹³、R¹⁴和m如上文所定义。)

将氯化物9羰基化，例如使用(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)作为催化剂在溶剂如MeOH/EtOAc中并且在碱如三乙胺存在下、在约100℃至150℃的温度范围内和50至100巴CO压力下将氯化物9羰基化，得到甲氧基羰基吡啶131(步骤a)。可以将甲氧基羰基吡啶131皂化成羧基吡啶132，例如使用氢氧化锂在溶剂如THF/MeOH中皂化(步骤b)。可以通过标准的酰胺形成反应将羧基吡啶132转化为相应的酰胺133，所述标准的酰胺形成反应例如使用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

(HATU)、三乙胺在N，N-二甲基甲酰胺中、优选在0℃至室温下进行(步骤c)。在溶剂如EtOH中用硼氢化锂将甲基酯吡啶131还原，得到羟甲基吡啶134(步骤d)。

除了流程图1-9中明确描述的反应步骤以外，可以任选在所述合成的任何阶段、例如还原和除去保护基团的阶段对任何取代基应用另外的充分确定的合成结构修饰。

如上文所述，式(I)化合物是CCR-2受体拮抗剂，对CCR-3和CCR-5也具有一定的拮抗剂活性。因此这些化合物通过阻断CCR-2刺激防止各种白细胞群的迁移。因此它们能用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病，如外周动脉阻塞性疾病、严重肢体缺血、动脉粥样硬化易损斑块(vulnerable atherosclerotic plaque)患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹疾病(irritable Bowel Disease)、局限性回肠炎、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡，和哮喘。

预防和/或治疗炎性疾病、特别是外周动脉阻塞性疾病或动脉粥样硬化性血栓形成是优选的适应症。

因此本发明还涉及包含上文所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明也包括用作治疗活性物质、尤其是用作治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的治疗活性物质、特别是用作治疗和/或预防外周动脉阻塞性疾病、严重肢体缺血、动脉粥样硬化易损斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹疾病、局限性回肠炎、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化性血栓形成、糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及变态反应、哮喘的治疗活性物质的上文所述的化合物。

本发明还涉及上文所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗炎性和/或变应性疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗外周动脉阻塞性疾病、严重肢体缺血、动脉粥样硬化易损斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹疾病、局限性回肠炎、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化性血栓形成、糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡和哮喘。这类药物包含上文所述的化合物。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体以及制备中间体的方法。

本发明的化合物的CCR-2受体拮抗剂活性能通过下面的测定法来证明。

受体结合测定法

结合测定法是用稳定过表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(Euroscreen)的膜进行的。

通过以下方法制备膜：将细胞在10mM Tris pH 7.4，1mM EDTA，0.05mM苄脒，亮抑蛋白酶肽6mg/L中均化，于1000g分离碎屑。然后于100000g在50mM Tris pH 7.4，MgCl₂10mM，EGTA 1mM，甘油10％，苄脒0.05mM，亮抑蛋白酶肽6mg/l中分离出膜。

为了进行结合，向约5fMol CCR2膜中加入不同浓度的在50mMHEPES pH 7.2，1mM CaCl₂，5mM MgCl₂，0.5％ BSA，0.01％ NaN₃中的CCR2拮抗剂化合物以及100pM ¹²⁵I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)，于室温孵育1小时。对于非特异性对照，加入57.7nMMCP-1(R&D Systems或在Roche制备)。通过用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％BSA平衡的GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收获膜，风干，通过在台式计数器(NXT Packard)中计数测定结合。将特异性结合定义为总结合减去非特异性结合，典型地为总结合的约90-95％。将拮抗剂活性表示为特异性结合50％抑制所需的抑制剂浓度(IC₅₀)。

钙动员(mobilization)测定法

在补充了5％ FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、400μg/mlG418和5μg/ml嘌罗霉素的Nutrient Hams F12培养基中培养稳定过表达人趋化因子受体2同工型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)。

为了进行该测定法，使细胞在384-孔黑色透明的平底聚苯乙烯板(Costar)中于37℃在5％ CO₂下生长。用DMEM，20mM Hepes，2.5mM丙磺舒，0.1％ BSA(DMEM测定缓冲液)洗涤后，于30℃用4μM Fluo-4将细胞荷载到相同的DMEM测定缓冲液中达2小时。除去过量的染料，用DMEM测定缓冲液洗涤细胞。在存在或不存在不同浓度的供试化合物的情况下用DMEM测定缓冲液/0.5％ DMSO准备384-孔化合物板。通常测试化合物的激动剂和拮抗剂活性。

将供试化合物加入到测定板中，用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)以荧光监测激动剂活性80秒。于30℃孵育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)，再次监测荧光80秒。将细胞内钙的增加报告为激动剂接触后的最大荧光减去接触前的基底荧光。将拮抗剂活性表示为特异性钙增加50％抑制所需的抑制剂浓度。

通式(I)的化合物在Ca动员测定法中或在受体结合测定法中对CCR2表现出0.1nM至10μM、优选1nM至1.5μM的IC₅₀值。下表中给出了一些选出的本发明化合物在钙动员测定法中测定的数值。

式(I)化合物和/或它们的药学上可接受的盐能用作药物，例如，以肠道、胃肠外或局部施用的药物制剂的形式用作药物。它们能例如经口施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式经口施用，直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬剂或输液的形式胃肠外施用，或局部施用，例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式局部施用。优选口服施用。

能用本领域技术人员熟悉的方式通过将所述的式I化合物和/或它们的药学上可接受的盐以及任选的其它治疗上有价值的物质与合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料以及如果需要的话常用的药物佐剂一起制成盖伦施用形式来生产药物制剂。

合适的载体材料不仅是无机载体材料，还有有机载体材料。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适的载体材料是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可能不需要载体)。生产溶液和糖浆剂的合适的载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。注射液的合适的载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适的载体材料是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇。局部制剂的合适的载体材料是甘油酯、半合成的和合成的甘油酯、氢化的油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

通常的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、增加稠度的物质、改善味道的物质、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂可用作药物佐剂。

式(I)化合物的剂量可在宽范围内变化，取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及施用方式，并且当然将符合每个特定病例的个体要求。对于成年患者而言，可以使用约1至1000mg、尤其是约1至300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药动学性质，可以用一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用化合物。

药物制剂合适地含有约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物。

下列实施例用于更详细地举例说明本发明。但是它们不以任何方式限制本发明的范围。

实施例

缩写：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH₂Cl₂＝二氯甲烷，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝氢化二-异丁基铵，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝乙醚，Et₃N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

HPLC＝高效液相色谱法，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenig碱＝iPr₂NEt＝N-乙基二异丙基胺，IPC＝过程控制，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨基锂，LiBH₄＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化钠，Red-Al＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydride)，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。

通用说明

所有反应均在氩气下进行。

中间体1

3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸

A)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯

向脱气的8.35g(36.3mmol)5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯[Wu，G.G.；Wong，Y.-S.；Poirier，M.Organic Letters(1999)，1(5)，745-747]在180ml二

烷中的溶液中加入13.79g(72.6mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸和11.54g(108.9mmol)碳酸钠(溶于55ml H₂O)。在搅拌的同时，加入1.33g(1.89mmol)(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)，将反应混合物于RT搅拌4小时，然后加热至50℃。90分钟后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc 9∶1至1∶1)纯化残余物，得到9.35g(87％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：296.1(MH⁺)。

B)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸

向1.00g(3.4mmol)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯在40ml THF/MeOH(1∶1)中的溶液中加入8.47ml(8.5mmol)氢氧化锂溶液(1M水溶液)，于RT搅拌反应混合物。20小时后，蒸发掉溶剂，将残余物倒入碎冰中，用HCl 1N将pH调至1-2，用EtOAc萃取反应混合物两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过用CH₂Cl₂/庚烷重结晶纯化残余物，得到0.94g(99％)标题化合物，为无色固体。MS：280.0(M-H^-)。

C)3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸

向0.48g(1.7mmol)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸在15mlCH₂Cl₂中的溶液中加入1.23g(5.2mmol)3-氯-过苯甲酸，将反应混合物于RT搅拌3天。然后，将其过滤，蒸发滤液，用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc4∶1至0∶1)纯化残余物，得到0.33g(66％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：296.3(M-H^-)。

中间体2和3

6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体2)和4-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体3)

在搅拌的同时，于RT将3.48g(11.2mmol)3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯[用类似于制备中间体1C所述的操作通过与3-氯-过苯甲酸反应由3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体1A)制备]加入20.4ml＝34.25g(223.3mmol)磷酰氯中，将反应混合物温热至50℃。2小时后，将其冷却至RT并倒入碎冰中。用固体碳酸钠小心中和该溶液，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/CH₂Cl₂ 1∶1至0∶1)纯化残余物，得到2.52g(68％)6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯，为淡黄色油状物；[MS：330.0(MH⁺，1Cl)]，和1.10g(30％)4-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯，为无色固体。MS：330.0(MH⁺，1Cl)。

中间体4

N-{5-甲基-6-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺

将0.22g(0.5mmol)[6-氨基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例7)在5.0ml DMF中的溶液用0.43ml＝0.309g(3.1mmol)Et₃N和0.006g(0.05mmol)DMAP处理。向搅拌着的溶液中逐滴加入0.08ml＝0.12g(1.0mmol)甲磺酰氯，随后将反应混合物温热至50℃。5小时后，将其倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至4∶1)纯化残余物，得到0.13g(44％)标题化合物，为黄色固体。MS：589.1(MH⁺)。

中间体5

1，4-二甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸

A)2，6-二氯-4-甲基-烟酸甲酯

向8.05g(39.1mmol)2，6-二氯-4-甲基-烟酸[Lamm，G.Ger.Offen.(1977)，DE 2538950]在100ml DMF中的溶液中加入8.10g(58.6mmol)碳酸钾。在搅拌的同时，逐滴加入12.16ml＝27.7g(195.4mmol)碘甲烷，将反应混合物于RT搅拌6小时。然后将其倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到8.47g(99％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：219.0(M⁺，2Cl)。

B)6-氯-2-甲氧基-4-甲基-烟酸甲酯

于0℃向6.50g(29.5mmol)2，6-二氯-4-甲基-烟酸甲酯在75ml CH₂Cl₂中的溶液中加入6.56ml(35.4mmol)甲醇钠溶液(5.4M的MeOH溶液)。16小时后，将反应混合物温热至RT，在该温度下再搅拌16小时，随后倒入碎冰中；然后，用2N乙酸将pH调至4-5，将反应混合物用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc 1.0至98∶2)纯化残余物，得到5.79g(91％)标题化合物，为无色固体。MS：216.1(MH⁺，1Cl)。

C)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯

向5.75g(26.7mmol)6-氯-2-甲氧基-4-甲基-烟酸甲酯在250ml DMF中的溶液中加入10.13g(53.3mmol)3-三氟甲基-苯基-硼酸，然后加入50.0ml磷酸钾溶液(2M的水溶液)。最后，加入1.54g(1.3mmol)四-(三苯膦)-钯，随后将反应混合物温热至80℃。5小时后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到8.54g(98％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：326.1(MH⁺)。

D)2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸和4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(互变异构体)

将0.325g(1.0mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯在10ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃，逐滴加入2.0ml(2.0mmol)三溴化硼溶液(1M的CH₂Cl₂溶液)，随后将反应混合物温热至RT。2小时后，加入1.0ml MeOH，90分钟后，蒸发反应混合物。将所形成的粗品中间体不经纯化即用于下一步。

E)2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯和4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯互变异构体

用0.06ml＝0.01g(0.1mmol)H₂SO₄(98％)处理0.30g(1.0mmol)2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸/4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸在15ml MeOH中的溶液，将反应混合物加热至回流。4小时后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到0.24g(77％)标题化合物，为灰白色固体。MS：312.0(MH⁺)。

F)1，4-二甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯

将0.62g(2.0mmol)2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯/4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯在20ml DMF中的溶液用0.78g(2.4mmol)碳酸铯处理，然后用0.62ml＝1.41g(10.0mmol)碘甲烷处理。将该混合物于RT搅拌70小时，然后倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc 4∶1至0∶1)纯化残余物，得到0.21g(33％)标题化合物，为淡黄色固体；[MS：326.1(MH⁺)]，和0.42g(65％)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯，为淡黄色油状物。MS：326.1(MH⁺)。

G)1，4-二甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸

向0.60g(1.8mmol)1，4-二甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯在4.0ml THF/MeOH(1∶1)中的溶液中加入11.0ml(11.0mmol)氢氧化锂溶液(1M的水溶液)，然后将反应混合物加热至60℃。7小时后，蒸发掉溶剂，将残余物倒入碎冰中，用2N HCl酸化，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至95∶5)纯化残余物，得到0.53g(94％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：310.1(M-H^-)。

中间体6

苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲基酯

A)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将10.0g(50.2mmol)4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯和6.00ml＝6.15g(60.2mmol)(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇在100.0ml EtOH中的溶液用100.0ml 1，2-二氯乙烷处理，然后用7.53ml(60.2mmol)硼烷-吡啶复合物(8M)处理。然后，向该溶液中加入7.46ml＝7.84g(130.5mmol)乙酸。于RT搅拌16小时后，将反应混合物倒入碎冰中；然后，用碳酸钠溶液将pH调至9-10，将混合物用EtOAc萃取两次；将合并的有机相用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到10.4g(73％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：285.1(MH⁺)。

B)4-((S)-2-苯甲酰基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

于RT将3.35g(11.8mmol)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在55ml THF中，用0.57g(13.0mmol)氢化钠(55％，在矿物油中)处理。逐滴加入1.68ml＝2.03g(14.1mmol)苯甲酰氯，继续搅拌2小时。然后将反应混合物倒入碎冰中，用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至95∶5)纯化残余物，得到2.80g(61％)标题化合物，为黄色油状物。MS：389.3(MH⁺)。

C)苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲基酯

向2.78g(7.2mmol)4-((S)-2-苯甲酰基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在80ml CH₂Cl₂中的溶液中逐滴加入5.83ml TFA(90％的水溶液)。16小时后，将反应混合物倒入碎冰中；然后，用碳酸钠溶液将pH调至9-10，将混合物用CH₂Cl₂萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法[CH₂Cl₂(用NH₃饱和)/MeOH 1∶0至9∶1]纯化残余物，得到1.96g(95％)标题化合物，为黄色油状物。MS：289.1(MH⁺)。

中间体7、8和9

3-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体7)、3，5-双-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体8)和5-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体9)

向脱气的10.48g(50.9mmol)3，5-二氯-吡啶-2-羧酸甲酯[用类似于制备中间体5A的操作由3，5-二氯-吡啶-2-羧酸和碘甲烷、碳酸钾在DMF中制备]在400ml二甲氧基乙烷中的溶液中加入14.49g(76.3mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸和49.73g(152.6mmol)碳酸铯。在搅拌的同时，加入0.77g(1.50mmol)[(t-Bu)₂P(OH)]₂PdCl₂(POPd)，将反应混合物在回流下搅拌7小时。然后将其冷却至RT，倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc 98∶2至1∶1)纯化残余物，得到3.22g(20％)3-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯，为淡黄色油状物；[MS：316.0(MH⁺，1Cl)]，和2.80g(12.9％)3，5-双-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯，为淡黄色固体；[MS：426.1(MH⁺)]，和3.21g(20.0％)5-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯，为淡黄色油状物。[MS：316.0(MH⁺，1Cl)]。

中间体10

三氟-甲磺酸4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯

A)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸

向0.325g(1.00mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(中间体5C)在20ml THF/MeOH(1∶1)中的溶液中逐滴加入2.50ml(2.50mmol)氢氧化锂溶液(1M的水溶液)，然后将反应混合物加热至回流。8小时后，将其倒入碎冰中，用HCl/H₂O(1N)酸化至pH 3.0，然后用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至4∶1)纯化残余物，得到0.24g(77％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：310.0(M-H^-)。

B)[2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮

于RT用一滴DMF处理0.200g(0.64mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸在5ml CH₂Cl₂中的混悬液；然后，于25℃以下向该溶液中逐滴加入0.06ml＝0.09g(0.71mmol)草酰氯，将反应混合物搅拌0.5小时。在高真空中蒸发除去溶剂后，再次将残余物溶于10ml CH₂Cl₂，在搅拌的同时加入0.36ml＝0.26g(2.57mmol)Et₃N，然后加入0.099g(0.64mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。于RT搅拌反应混合物。16小时后，将其倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至4∶1)纯化残余物，得到0.278g(97％)标题化合物，为黄色无定形固体。MS：448.1(MH⁺)。

C)[2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮；4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H- 吡啶-2-酮(互变异构体)

将5.25g(11.7mmol)[2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮在180ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃，逐滴加入23.5ml(23.5mmol)三溴化硼溶液(1M的CH₂Cl₂溶液)。于RT搅拌1小时后，将反应混合物逐滴加入冷的NaHCO₃溶液(饱和水溶液)中，然后将其用MeCl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至4∶1)纯化残余物，得到4.96g(98％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：434.3(MH⁺)。

D)三氟-甲磺酸4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯

于RT将0.34ml＝0.256g(2.0mmol)N-乙基二异丙基胺加入0.43g(1.0mmol)[2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮、4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(互变异构体)在10ml CH₂Cl₂中的溶液中。在搅拌的同时，向该混悬液中逐滴加入0.24ml＝0.42g(1.50mmol)三氟甲磺酸酐，形成澄清的溶液。20小时后，将反应混合物倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到0.21g(37％)标题化合物，为淡棕色无定形固体。MS：566.4(MH⁺)。

中间体11

3，6-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯

A)3-氯-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯

于RT用1.25g(13.3mmol)过氧化氢脲加合物处理1.997g(6.3mmol)3-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体7)在50ml MeCN中的混悬液，将反应混合物搅拌1小时。然后将其冷却至0℃，于3℃以下逐滴加入1.79ml＝2.71g(12.6mmol)三氟乙酸酐(98％)。然后将反应混合物温热至RT，搅拌3小时，倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶0至3∶2)纯化残余物，得到1.83g(87％)标题化合物，为无色固体。MS：332.0(MH⁺，1Cl)。

B)3，6-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯

用类似于制备中间体2和3所述的操作，使3-氯-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯与磷酰氯于50℃反应，得到标题化合物(主要异构体)，为淡黄色固体，MS：350.1(MH⁺，2Cl)；和3，4-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(次要异构体)，为无色油状物，MS：350.1(MH⁺，2Cl)。

中间体12

[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将0.90g(1.99mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)、0.042g(0.06mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)和0.021g(0.11mmol)碘化亚铜(I)混悬在2.0ml三乙胺中。加入2.14ml＝1.50g(15.0mmol)乙炔基三甲基硅烷后，密封反应容器，加热至125℃，继续搅拌4天。然后将反应混合物倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到0.693g(68％)标题化合物，为深棕色油状物。MS：514.4(MH⁺)。

中间体13

[6-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将0.30g(0.68mmol)[6-乙炔基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例24)和0.116g(0.71mmol)1-叠氮基甲基-4-甲氧基-苯在3.0ml DMF中的溶液用0.013g(0.066mmol)(+)-L-抗坏血酸钠和0.129g(0.68mmol)碘化亚铜(I)在1.0ml H₂O中处理，将反应于RT搅拌2小时。然后，在高真空中蒸发除去溶剂，将残余物用H₂O/NH₄OH(25％)稀释，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至95∶5)纯化残余物，得到0.363g(88％)标题化合物，为淡棕色油状物。MS：605.4(MH⁺)。

中间体14

[6-(2-苄氧基-乙基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例6所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与2-苄氧基-乙基胺、[外消旋]-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、乙酸钯(II)和碳酸铯在甲苯中于回流下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：567.4(MH⁺)。

中间体15

6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸；3-甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸(互变异构体)

A)3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯

于20℃将260g(881mmol)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体1A)溶解在5l二氯甲烷中。历经40分钟分份加入325.6g(1321mmol)间-氯过苯甲酸(mCPBA)。将黄色的浑浊溶液于20-22℃搅拌30分钟，加热至30℃达5小时(IPC-HPLC，如果转化不充分，可以加入另外的mCPBA)，然后于RT过夜。将反应混合物用半饱和的Na₂CO₃洗涤两次(6l和4l)，然后用4l 5％NaCl水溶液洗涤。将有机相用150ml吗啉(1722mmol)处理并于RT搅拌45分钟(过氧化物检测阴性)。将浑浊的有机溶液用6l水洗涤两次，用Na₂SO₄干燥并过滤。用1l二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，得到油状物。加入1l 2-甲氧基-2-甲基-丙烷，届时开始结晶。将混悬液冷却至-10℃过夜。于-10℃ 10小时后，过滤混悬液，用冷的2-甲氧基-2-甲基-丙烷洗涤。在减压(45℃/10mbar)下干燥滤饼，得到222.7g(81％)标题化合物，为无色晶体。MS：312.0(MH⁺)。

B)6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯；3-甲基-6-氧代 -5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯(互变异构体)

将20g(64.25mmol)3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯溶解在400ml乙酸乙酯中。加入13.8ml(103mmol)2，4，6-三甲基吡啶，将溶液加热至60℃。历经1小时加入14.6ml(103mol)三氟乙酸酐。再反应2小时(IPC-HPLC)后，将反应混合物冷却至RT。缓慢加入13.1ml(321mmol)甲醇在16ml乙酸乙酯中的溶液，在此过程中获得混悬液。将该混悬液于RT搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去约200ml溶剂，将混悬液于RT搅拌30分钟。过滤晶体，用乙酸乙酯洗涤，在减压(50℃/10mbar)下干燥，得到18.04g(90％)标题化合物，为淡黄色粉末。MS：312.0(MH⁺)。

C)6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸；3-甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸(互变异构体)

将18g(57.8mmol)6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯/3-甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯(互变异构体)混悬在144ml THF中。加入34.7ml(69.4mmol)2M NaOH水溶液。将所得的溶液加热至40℃，在该温度下搅拌，直至转化完全(约7小时，IPC-HPLC)。将反应混合物冷却至RT。加入34.7ml 2M HCl水溶液(pH2)，届时获得混悬液。将该混悬液于RT搅拌2小时并过滤。用水洗涤滤饼，在减压(50℃/10mbar)下干燥，得到16.29g(95％)标题化合物，为无色晶体。MS：296.0(M-H^-)。

实施例1

[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

向0.42g(1.5mmol)3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(中间体1B)在15ml DMF中的溶液中加入0.60g(1.6mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

(HATU)和0.62ml＝0.45g(4.5mmol)Et₃N；30分钟后，加入0.24g(1.6mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。1小时后，将反应混合物倒入碎冰中，用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 95∶5至4∶1)纯化残余物，得到0.56g(89％)标题化合物，为淡棕色油状物。MS：418.1(MH⁺)。

实施例2

[3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于实施例1所述的操作，使3-甲基-1-氧化-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(中间体1)与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，得到标题化合物，为淡棕色固体。MS：434.3(MH⁺)。

实施例3

[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于实施例1所述的操作，使6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸[通过用类似于针对中间体1B所述的操作皂化由6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体2)制备]与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，得到标题化合物，为淡棕色固体。MS：452.1(MH⁺，1Cl)。

实施例4

[4-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于实施例1所述的操作，使4-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸[通过用类似于针对中间体1B所述的操作皂化由4-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体3)制备]与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：452.1(MH⁺，1Cl)。

实施例5

[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲酮

用类似于针对实施例1和中间体1B所述的操作，使3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(中间体1B)与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲基酯(中间体6)反应，得到苯甲酸(S)-1-{1-[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为淡棕色固体。MS：448.1(MH⁺)。

实施例6

[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将1.25g(2.8mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)、0.069g(0.1mmol)[外消旋]-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、0.025g(0.1mmol)乙酸钯(II)和0.40g(2.9mmol)4-甲氧基-苄基胺在30ml甲苯中的混悬液于RT搅拌；加入1.08g(3.3mmol)碳酸铯，随后将反应混合物加热至回流。18小时后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到1.25g(82％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：553.3(MH⁺)。

实施例7

[6-氨基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

向1.48g(2.7mmol)[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例6)在75ml CH₂Cl₂中的溶液中加入12.2ml＝18.2g(160mmol)三氟乙酸，随后将反应混合物加热至回流。2小时后，将其倒入碎冰中，用碳酸钠溶液将pH调至8-9，将其用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至3∶1)纯化残余物，得到1.04g(90％)标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS：433.3(MH⁺)。

实施例8

[6-甲氧基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将0.55g(1.2mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)在10ml MeOH中的溶液用2.25ml(12.2mmol)甲醇钠溶液(5.4M的MeOH溶液)处理，将反应混合物加热至回流。18小时后，将其倒入碎冰中，用CH₂Cl₂/2-丙醇4∶1萃取三次；将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至4∶1)纯化残余物，得到0.41g(76％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：448.3(MH⁺)。

实施例9

[6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(互变异构体)

将0.20g(0.4mmol)[6-甲氧基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例8)在10ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃，逐滴加入0.89ml(0.9mmol)三溴化硼溶液(1M的CH₂Cl₂溶液)，随后将反应混合物温热至RT。3小时后，加入1.0ml MeOH，30分钟后，将其倒入碎冰中，用碳酸氢钠中和，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至3∶1)纯化残余物，得到0.077g(40％)标题化合物，为灰白色固体。MS：434.2(MH⁺)。

实施例10

N-乙酰基-N-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

实施例11

N-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

将0.22g(0.5mmol)[6-氨基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例7)在5ml丙酮中的溶液用0.35ml＝0.26g(2.5mmol)Et₃N处理，然后用0.19ml＝0.21g(2.0mmol)乙酸酐处理，随后将反应混合物加热至回流。22小时后，将其倒入碎冰中，用碳酸氢钠溶液将pH调至8-9，将其用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至3∶2)纯化残余物，得到0.12g(51％)淡黄色固体形式的N-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺[MS：475.2(MH⁺)]和0.098g(37％)黄色固体形式的N-乙酰基-N-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。MS：517.2(MH⁺)。

实施例12

N-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺

向0.13g(0.2mmol)N-{5-甲基-6-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(中间体4)在2.0ml THF中的溶液中加入0.2ml(0.2mmol)氟化四丁基铵溶液(1M的THF溶液)，随后将反应混合物加热至回流。4天后，蒸发溶剂，用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至4∶1)纯化粗产物，得到0.069g(64％)标题化合物，为黄色无定形固体。MS：511.3(MH⁺)。

实施例13

1，4-二甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮

于RT用两滴DMF处理0.16g(0.5mmol)1，4-二甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(中间体5)在5ml CH₂Cl₂中的溶液；然后，加入0.05ml＝0.074g(0.6mmol)草酰氯，将反应混合物于RT搅拌30分钟。在高真空中蒸发除去溶剂后，将残余物再次溶解在10ml CH₂Cl₂中，将溶液冷却至0℃；然后，在搅拌的同时加入0.29ml＝0.21g(2.1mmol)Et₃N，然后加入0.081g(0.5mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。随后将反应混合物温热至RT。3小时后，将其倒入碎冰中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH98∶2至95∶5)纯化残余物，得到0.20g(85％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：448.2(MH⁺)。

实施例14

[3-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于实施例1所述的操作，使3-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸[通过用类似于针对中间体1B所述的操作皂化由3-氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体7)制备]与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：438.2(MH⁺，1Cl)。

实施例15

[3，5-双-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于实施例1所述的操作，使3，5-双-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸[通过用类似于针对中间体1B所述的操作皂化由3，5-双-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体8)制备]与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：548.3(MH⁺)。

实施例16

[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-6-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：495.3(MH⁺)。

实施例17

[3-甲基-6-嘧啶-5-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。MS：496.2(MH⁺)。

实施例18

[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例6所述的操作，使三氟-甲磺酸4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯(中间体10)与[外消旋]-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、乙酸钯(II)和4-甲氧基-苄基胺反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：553.4(MH⁺)。

实施例19

[2-氨基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

类似于制备实施例7所述的操作，使[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例18)与三氟乙酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：433.5(MH⁺)。

实施例20

[6-(3-氯-[1，2，4]三唑-1-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将充分搅拌着的0.17g(1.59mmol)3-氯-1H-[1，2，4]三唑在1.0ml 1-甲基-吡咯烷-2-酮中的溶液于RT用0.058g(1.32mmol)氢化钠(55％，在矿物油中)处理。30分钟后，加入0.20g(0.44mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)，将反应混合物加热至150℃。24小时后，将其倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至95∶5)纯化残余物，得到0.11g(48％)标题化合物，为黄色油状物。MS：519.3(MH⁺，1Cl)。

实施例21

[3，6-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例1所述的操作，使3，6-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸[通过用类似于针对中间体1B所述的操作皂化由3，6-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体11)制备]与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。MS：472.1(MH⁺，2Cl)。

实施例22

[3-氯-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例8所述的操作，使[3，6-二氯-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例21)与甲醇钠在甲醇中于50℃反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：468.3(MH⁺，1Cl)。

实施例23

[3-氯-6-羟基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；5-氯-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(互变异构体)

用类似于制备中间体10C所述的操作，使[3-氯-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例22)与三溴化硼在CH₂Cl₂中于RT反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：454.3(MH⁺，1Cl)。

实施例24

[6-乙炔基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将0.65g(1.27mmol)[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体12)在12mlEtOH/THF(5∶1)中的溶液于RT用0.35g(2.53mmol)碳酸钾处理。4小时后，将反应混合物倒入碎冰中，用盐酸(2M)将pH调至3-4，将混合物用CH₂Cl₂萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到0.439g(79％)标题化合物，为棕色固体。MS：442.3(MH⁺)。

实施例25

[3-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例20所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与1H-[1，2，4]三唑和氢化钠在1-甲基-吡咯烷-2-酮中于回流反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：485.3(MH⁺)。

实施例26

[6-(2-氨基-乙基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例6所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与乙烷-1，2-二胺、[外消旋]-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、乙酸钯(II)和碳酸铯在甲苯中于回流反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：476.3(MH⁺)。

实施例27

[6-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将0.14g(0.25mmol)[6-(2-苄氧基-乙基氨基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体14)在6.0ml MeOH中的溶液于RT用0.49ml(0.49mmol)盐酸(1.0M的MeOH溶液)处理，然后用0.026g(0.025mmol)Pd-C(10％)处理。将反应混合物在氢气气氛中剧烈搅拌3小时。通过dicalite过滤后，蒸发除去溶剂，然后将残余物溶解在H₂O/Na₂CO₃中，用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至95∶5)纯化残余物，得到0.091g(77％)标题化合物，为黄色无定形固体。MS：477.3(MH⁺)。

实施例28

[5-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(用类似于制备实施例1所述的操作由5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯[Wu，G.G.；Wong，Y.-S.；Poirier，M.Organic Letters(1999)，1(5)，745-747]、4-吡咯烷-1-基-哌啶、Et₃N和HATU在DMF中制备)与3，4-二氯苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中反应，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。MS：418.1(MH⁺，2Cl)。

实施例29

[3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与2-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中反应，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。MS：418.2(MH⁺)。

实施例30

[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与2-氯-5-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二烷/水中反应，得到标题化合物，为淡棕色无定形固体。MS：452.2(MH⁺，1Cl)。

实施例31

[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与2-氟-5-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中反应，得到标题化合物，为棕色无定形固体。MS：436.3(MH⁺)。

实施例32

[3-甲基-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

将在3.2ml三氟乙酸中的0.30g(0.50mmol)[6-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体13)于回流搅拌23小时。然后将反应混合物倒入碎冰中，用Na₂CO₃水溶液将pH调至8-9，将混合物用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至4∶1)纯化残余物，得到0.19g(77％)标题化合物，为灰白色固体。MS：485.4(MH⁺)。

实施例33

[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二烷/水中反应，得到标题化合物，为棕色无定形固体。MS：448.1(MH⁺)。

实施例34

[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与4-氟-3-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中反应，得到标题化合物，为棕色无定形固体。MS：436.4(MH⁺)。

实施例35

[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中反应，得到标题化合物，为棕色无定形固体。MS：448.2(MH⁺)。

实施例36

[5-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与2-氟-3-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

实施例37

[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例1A所述的操作，使(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(参见实施例28)与3-氟-5-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

实施例38

偶联：将2.5g(8.4mmol)6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸/3-甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸(互变异构体)(中间体15C)混悬在37.5ml乙腈和6.25ml DMF的混合物中。加入1.48g(8.8mmol)羰基二咪唑(CDI)。将该混悬液于RT搅拌过夜。加入1.43g(9.25mmol)4-(1-吡咯烷基)-哌啶，届时获得黄色的混悬液，其迅速变成无色的混悬液。于RT 3小时后(IPC-HPLC)，加入0.586ml三乙胺(4.2mmol)。于RT 2小时后，加入25ml水。在旋转蒸发器上除去乙腈，在此期间获得黄色溶液，其变成无色的混悬液。将该混悬液于RT搅拌1小时并且于0℃搅拌1小时。过滤该混悬液。用冷水洗涤滤饼，在减压(50℃/10mbar)下干燥，得到3.02g粗品标题化合物，为无色粉末。

消化：将15.78g粗品标题化合物混悬在158ml水中。将该混悬液加热至100℃达20分钟，缓慢冷却至RT过夜。将混悬液进一步冷却至0-5℃达1小时，过滤。用冷水洗涤滤饼，在减压(50℃/10mbar)下干燥，得到13.76g(72％)标题化合物，为无色粉末。MS：434.4(MH⁺)。

实施例39

[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例1A所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与2-氨基嘧啶-5-基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中于80℃反应，得到标题化合物，为深棕色油状物。MS：511.4(MH⁺)。

实施例40

[6′-氨基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-6-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：510.4(MH⁺)。

实施例41

[6′-羟基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-6-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-醇反应，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：511.2(MH⁺)。

实施例42

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈

实施例43

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸酰胺

将充分搅拌着的0.30g(0.66mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)和0.098g(2.0mmol)氰化钠在5.0ml 1-甲基-吡咯烷-2-酮中的混悬液于150℃加热16小时。冷却至RT后，将反应混合物倒入碎冰/NaCl-溶液(饱和的H₂O溶液)中，用CH₂Cl₂萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至4∶1)纯化残余物，得到0.086g(29％)5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈，为淡黄色固体，MS：443.4(MH⁺)；和0.045g(15％)5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸酰胺，为淡黄色固体，MS：461.4(MH⁺)。

实施例44

[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与2-甲氧基嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡棕色无定形固体。MS：526.2(MH⁺)。

实施例45

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯

向脱气的7.00g(15.5mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)在180ml MeOH/EtOAc 1∶1中的溶液中加入0.70g(0.86mmol)(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和5.4ml＝3.92g(38.7mmol)Et₃N。将该反应混合物在高压釜中、在一氧化碳气氛中于130℃/70bar搅拌30小时。然后，将其蒸发，将残余物溶解在H₂O/EtOAc中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH1∶0至4∶1)纯化残余物，得到4.61g(63％)标题化合物，为淡棕色泡沫状物。MS：476.2(MH⁺)。

实施例46

[6-羟基甲基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

向0.24g(0.51mmol)5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(实施例45)在5.0ml EtOH中的溶液中分三份加入0.093g(4.27mmol)硼氢化锂。将反应混合物于RT搅拌48小时，然后倒入碎冰中，用盐酸(25％)将pH调至2-3，随后用固体NaHCO₃中和该混合物。然后，将其用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到0.097g(43％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：448.1(MH⁺)。

实施例47

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸

向0.315g(0.66mmol)5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(实施例45)在10ml THF/MeOH 1∶1中的溶液中加入1.32ml氢氧化锂(1M的H₂O溶液)，将反应混合物于RT搅拌28小时。然后蒸发掉溶剂，将残余物溶解在H₂O/CH₂Cl₂中，用盐酸和固体NaHCO₃中和，然后用CH₂Cl₂/2-丙醇3∶1萃取四次；将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到0.188g(62％)标题化合物，为灰白色固体。MS：462.3(MH⁺)。

实施例48

[3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：484.2(MH⁺)。

实施例49

[3-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例1A所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二

烷/水中于120℃反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：484.2(MH⁺)。

实施例50

[3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体5C所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：498.2(MH⁺)。

实施例51

[3-甲基-6-吡嗪-2-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

向脱气的0.20g(0.44mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)在8.0ml DMF中的溶液中加入0.051g(0.044mmol)四-(三苯膦)-钯，将反应混合物于RT搅拌20分钟。然后，加入0.49g(1.32mmol)2-三丁基锡烷基-吡嗪，将反应加热至100℃。6小时后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至9∶1)纯化残余物，得到0.11g(50％)标题化合物，为黄色油状物。MS：496.2(MH⁺)。

实施例52

[6-(2-羟基-嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备中间体10C所述的操作，使[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例44)与三溴化硼在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：512.2(MH⁺)。

实施例53

[3-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例1A所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑反应，得到标题化合物，为深棕色油状物。MS：498.2(MH⁺)。

实施例54

[6-(2，4-二羟基-嘧啶-5-基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

向脱气的0.20g(0.44mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入0.138g(0.88mmol)2，4-二羟基-嘧啶-5-硼酸、0.051g(0.044mmol)四-(三苯膦)-钯和0.031g(0.088mmol)2-(二环己基膦基)联苯，然后加入0.071g(0.67mmol)碳酸钠和3.4ml H₂O。最后，将反应混合物温热至80℃。48小时后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 1∶0至4∶1)纯化残余物，得到0.035g(15％)标题化合物，为灰白色固体。MS：528.2(MH⁺)。

实施例55

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺

用类似于制备实施例1所述的操作，使5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(实施例47)与乙醇胺、Et₃N和HATU在DMF中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：505.2(MH⁺)。

实施例56

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸吡啶-3-基酰胺

用类似于制备实施例1所述的操作，使5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(实施例47)与3-氨基吡啶、Et₃N和HATU在DMF中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：538.2(MH⁺)。

实施例57

4-{[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

用类似于制备实施例1所述的操作，使5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(实施例47)与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯、Et₃N和HATU在DMF中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：644.3(MH⁺)。

实施例58

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺

用类似于制备实施例1所述的操作，使5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(实施例47)与甲胺(在EtOH中的溶液)、Et₃N和HATU在DMF中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：475.2(MH⁺)。

实施例59

4-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

用类似于制备实施例1所述的操作，使5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸(实施例47)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯、Et₃N和HATU在DMF中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：630.3(MH⁺)。

实施例60

5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸哌啶-4-基酰胺

用0.39ml(1.56mmol)在二

烷中的HCl(4M)处理0.20g(0.31mmol)4-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例59)在10ml MeOH中的溶液，然后将反应混合物于RT搅拌。18小时后，将其蒸发，倒入碎冰中，用碳酸钠溶液将pH调至8-9，然后将混合物用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 95∶5至4∶1)纯化残余物，得到0.127g(75％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：544.3(MH⁺)。

实施例61

[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮

用类似于制备实施例60所述的操作，使4-[5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例59)与HCl/二

烷在甲醇中反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：530.2(MH⁺)。

实施例62

[3-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例20所述的操作，使[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)与吡啶-3-醇和氢化钠在1-甲基-吡咯烷-2-酮中于回流反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：511.4(MH⁺)。

实施例63

1，5-二甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮

用类似于制备实施例13所述的操作，使1，3-二甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸[通过以下方法制备：i)用类似于制备中间体5F所述的操作，使6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯；3-甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯(互变异构体，中间体15B)与碘甲烷、碳酸铯在DMF中反应；ii)用类似于制备中间体5G所述的操作，将由此形成的1，3-二甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯用氢氧化锂在THF/MeOH中皂化]与草酰氯/DMF在CH₂Cl₂中反应，然后用4-吡咯烷-1-基-哌啶处理，得到标题化合物，为无色固体。MS：448.2(MH⁺)。

实施例64

[6-巯基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[3-甲基-6-硫代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(互变异构体)

将0.45g(1.0mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)溶解在10.0ml DMF中，然后加入0.18g(2.50mmol)硫化氢钾(potassium hydrogen sulfide)，将混合物加热至110℃。2小时后，将其冷却至RT，倒入碎冰中，用AcOH(2M的H₂O溶液)将pH调至7-8，将混合物用CH₂Cl₂萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至95∶5)纯化残余物，得到0.198g(44％)标题化合物，为灰白色固体。MS：450.2(MH⁺)。

实施例65

[6-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-四唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用0.099g(1.52mmol)叠氮化钠处理0.20g(0.44mmol)[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例3)在2.0ml DMF中的溶液，将反应混合物加热至150℃。48小时后，将其倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用闪式柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 98∶2至4∶1)纯化残余物，得到0.095g(47％)标题化合物，为无色油状物。MS：459.4(MH⁺)。

实施例66

[6-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例27所述的操作，将[6-(2-苄氧基-乙氧基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮[通过以下方法制备：i)用类似于制备中间体5F所述的操作，使6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯；3-甲基-6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯(互变异构体，中间体15B)与苄基-2-溴乙基醚、碳酸铯、碘化钾在DMSO中反应；ii)用类似于制备中间体5G所述的操作，将由此形成的6-(2-苄氧基-乙氧基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯用氢氧化锂在THF/MeOH中皂化；iii)用类似于制备实施例13所述的操作，使由此形成的6-(2-苄氧基-乙氧基)-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羧酸与草酰氯/DMF在CH₂Cl₂中反应，然后用4-吡咯烷-1-基-哌啶处理]用氢、Pd-C在MeOH/HCl中处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS：478.2(MH⁺)。

实施例67

[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1-氧化-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮

用类似于制备实施例1所述的操作，使5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1-氧化-吡啶-2-羧酸[通过以下方法制备：i)用类似于制备中间体1A所述的操作，使5-溴-3-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯与2-氟-5-三氟甲基-苯基-硼酸、(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)和碳酸钠在二烷/水中反应；ii)用类似于制备中间体1C所述的操作，将由此形成的5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯用3-氯-过苯甲酸在二氯甲烷中氧化；iii)用类似于制备中间体5G所述的操作，将由此形成的5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1-氧化-吡啶-2-羧酸甲酯用氢氧化锂在THF/MeOH中皂化]与4-吡咯烷-1-基-哌啶、Et₃N和HATU在DMF中反应，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。MS：452.2(MH⁺)。

实施例A

含有下列成分的薄膜包衣片可以用常规方式制备：

成分	/片
			核芯：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚乙烯吡咯烷酮K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg

硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
			(核芯重量)	120.0mg	350.0mg
薄膜衣：
			羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
			滑石粉	1.3mg	2.6mg
氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg
			二氧化碳	0.8mg	1.6mg

将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，压制，分别得到120或350mg的核芯。将核芯用上述薄膜衣的水溶液/混悬液包衣。

实施例B

含有下列成分的胶囊剂可以用常规方式制备：

成分	/胶囊
		式(I)化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石粉	5.0mg

将各组分过筛并混合，填充到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量至pH 5.0
		注射液用水	加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)混合物中。用乙酸将pH调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的溢量(overage)装入小瓶中，灭菌。

实施例D

含有下列成分的软明胶胶囊可以用常规方式制备：

胶囊内容物
		式(I)化合物	5.0mg
黄蜡	8.0mg
		氢化豆油	8.0mg
部分氢化的植物油	34.0mg
		豆油	110.0mg
胶囊内容物重量	165.0mg
		明胶胶囊
明胶	75.0mg
		甘油85％	32.0mg
Karion 83	8.0mg(干物质)
		二氧化钛	0.4mg
氧化铁黄	1.1mg

将活性成分溶解在温热的熔化的其它成分中，将混合物填充到适宜大小的软胶囊中。根据常规操作处理填充后的软明胶胶囊。

实施例E

含有下列成分的小药囊可以用常规方式制备：

式(I)化合物	50.0mg
		乳糖，细粉	1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400.0mg

羧甲基纤维素钠	14.0mg
		聚乙烯吡咯烷酮K 30	10.0mg
硬脂酸镁	10.0mg
		矫味添加剂	1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯比咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入小药囊中。

Claims

1.式(I)的化合物

其中

或

是

或者

是

条件是任选被取代的苯基不具有硝基取代基；

m是0、1、2、3或4；

R⁵是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、卤代C_1-6烷基或杂烷基；

R¹⁴是氢、C_1-6烷基或杂烷基；

或者其互变异构体或前药或药学上可接受的盐；

条件是含有至少一个不直接与羰基或杂原子键合的氮原子；且

不含有直接与杂原子键合的氮原子；并且条件是排除[4-异丁基-6-(2-异丙基-苯基)-哒嗪-3-基]-(3-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮和(3-苄基-哌嗪-1-基)-[4-异丁基-6-(2-异丙基-苯基)-哒嗪-3-基]-甲酮；其中，除非另有说明，否则

术语“杂环基”意指4至7个环原子的、其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是0至2的整数)的杂原子、其余环原子是C的非芳族的单环基团；

术语“杂芳基”意指具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子、其余环原子是C的5或6个环原子的芳族单环基团；

术语“任选被取代的C_3-7环烷基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的C_3-7环烷基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基；

术语“任选被取代的苯基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基；

术语“任选被取代的杂环基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的杂环基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基；

术语“任选被取代的杂芳基”意指任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的杂芳基：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羟基C_3-6链烯基、羟基C_3-6炔基、C_1-6烷氧基C_3-6链烯基、C_1-6烷氧基C_3-6炔基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、杂烷氧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和酰基氨基；

术语“杂烷基”意指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C_1-6烷基：硝基、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C_1-6烷基取代的氨基；

术语“杂烷氧基”意指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C_1-6烷氧基：硝基、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C_1-6烷基取代的氨基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X-Y是C(NR⁶R⁷)＝N、CR⁸＝N或C(O)-NR⁹。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X-Y是C(NH₂)＝N、CH＝N、C(Cl)＝N、C(O)-NH、C(吡啶基)＝N、C(三唑基)＝N、C(NH((CH₂)₂OH))＝N、C(NH₂-嘧啶基)＝N、C(CH₂OH)＝N、C(吡嗪基)＝N、C(C(O)NH(吡啶基))＝N或C(O)-N(CH₃)。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中X-Y是C(NH₂)＝N、C(NH₂-嘧啶基)＝N、C(吡嗪基)＝N、C(三唑基)＝N或C(O)-NH。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中

是哌啶-1-基或[1，4]二氮杂环庚烷-1-基。

6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中

是哌啶-1-基。

7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中m是1。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R⁴是任选被取代的杂环基或杂烷基。

9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R⁴是羟基C_1-6烷基、任选被取代的吡咯烷-1-基或任选被取代的哌啶-1-基。

10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R⁴是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述哌啶-1-基和吡咯烷-1-基任选被羟基C_1-6烷基或羟基取代。

11.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中R⁴是吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基或4-羟基-哌啶-1-基。

12.根据权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中

是4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或4-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基。

13.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中R¹是C_1-6烷基、卤素或任选被取代的苯基，且R²是氢或卤素。

14.根据权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中R¹是C_1-6烷基，且R²是氢。

15.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中R¹是甲基，且R²是氢。

16.根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中R³是苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任选被一个或两个独立地选自三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。

17.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中R³是3-三氟甲基苯基。

18.根据权利要求1至17中任意一项所述的化合物，其中R¹³是氢、C_1-6烷基、杂烷基、吡啶基、任选被取代的哌啶基、任选被取代的哌嗪基，且R¹⁴是氢。

19.根据权利要求1至18中任意一项所述的化合物，其中R¹³是氢、甲基、羟基乙基、1-羧酸-叔丁酯-哌啶-4-基、吡啶-3-基、1-羧酸-叔丁酯-哌嗪-4-基、哌啶-4-基或哌嗪-4-基，且R¹⁴是氢。

20.根据权利要求1所述的化合物，其是

[3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-氯-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，

[6-羟基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；或其互变异构形式5-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，或

[3-氯-6-羟基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；5-氯-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；

21.制备式(I)化合物的方法，

其包括使式(II)化合物

与式(III)化合物反应的步骤，

其中

m、R¹、R²、R³、R⁴、X-Y如权利要求1中所定义。

22.药物组合物，其包含权利要求1-20中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

23.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

24.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质用于治疗和/或预防能用CCR-2受体拮抗剂、CCR-3受体拮抗剂或CCR-5受体拮抗剂治疗的疾病。

25.权利要求1-20中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防能用CCR-2受体拮抗剂、CCR-3受体拮抗剂或CCR-5受体拮抗剂治疗的疾病。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述疾病是外周动脉阻塞性疾病、严重肢体缺血、动脉粥样硬化易损斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹疾病、局限性回肠炎、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化性血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡或者哮喘。

27.上文所述的发明，特别是涉及新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。