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CN102046595A - 取代的4-氨基环己烷衍生物 - Google Patents

取代的4-氨基环己烷衍生物 Download PDF

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CN102046595A CN200980119483.4A CN200980119483A CN102046595A CN 102046595 A CN102046595 A CN 102046595A CN 200980119483 A CN200980119483 A CN 200980119483A CN 102046595 A CN102046595 A CN 102046595A
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Abstract

本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具有亲和性的化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。

Description

取代的4-氨基环己烷衍生物
本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。
对μ-阿片受体和ORL-1受体具有亲和性的环己烷衍生物在现有技术中是已知的。在这方面，例如可以参考下列文件的全部内容：WO2002/090317，WO2002/90330，WO2003/008370，WO2003/008731，WO2003/080557，WO2004/043899，WO2004/043900，WO2004/043902，WO2004/043909，WO2004/043949，WO2004/043967，WO2005/063769，WO2005/066183，WO2005/110970，WO2005/110971，WO2005/110973，WO2005/110974，WO2005/110975，WO2005/110976，WO2005/110977，WO2006/018184，WO2006/108565，WO2007/079927，WO2007/079928，WO2007/079930，WO2007/079931，WO2007/124903，WO2008/009415和WO2008/009416。
然而，已知的化合物在每一个方面都不令人满意，需要具有可比或更好性能的其他化合物。
因此，在适当的结合试验中，已知的化合物偶尔在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出对hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫氮杂
Figure BPA00001259484600011
二氢吡啶结合部位)或钠通道的某些亲和性，这能够分别地解释为心血管副作用的指征。另外，已知的许多化合物仅仅显示在水性介质中的微溶解性，这尤其能够不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化学稳定性常常是不充分的。因此，这些化合物有时没有显示出充分的pH、紫外线或氧化稳定性，它尤其可以不利地影响储存稳定性以及口服的生物利用率。另外，该已知的化合物在有些情况下具有不利的PK/PD(药物动力学/药效学)分布，这能够例如表现在效应的持续时间太长。
已知的化合物的代谢稳定性似乎也需要改进。改进的代谢稳定性能够意味着提高的生物利用率。与参与医药物质的吸收和排泄的转运分子的相互作用弱或缺乏应该被认为是改进的生物利用率和可能低的药物相互作用的指征。另外，与在医药物质的分解和排泄中牵涉的酶的相互作用应该也尽可能低，因为这种试验结果也指示，低或完全没有的药物相互作用可能被预期。
另外，已知的化合物有时仅仅显示出对κ-阿片受体的低选择性，这造成了副作用例如烦躁不安、镇静、多尿。另外，已知的化合物有时显示出很高的对μ-阿片受体的亲和性，这似乎与其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成瘾依赖性有关。
WO 01/87838公开了NK-1-受体拮抗剂。
J.Med.Chem.1996，9，911-920；J.Am.Chem.Soc.1950，72，2411-2417；以及Tetrahedron 2006，62，5536-5548尤其分别公开了偕取代的环己基-1，4-二胺，其中然而所述氨基全部被氢原子取代。
DE 28 39 891 A1尤其公开了乙酸4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-对-甲苯基环己基酯。
形成本发明的基础的目的是提供适合于药物目的且相比于现有技术的化合物具有优点的化合物。
该目的通过本专利权利要求的主题来获得。
已经令人惊讶地发现，能够制备对于μ-阿片受体和ORL 1受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物。
本发明涉及单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理相容性盐和/或溶剂化物的形式的通式(1)的化合物：
其中：
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；优选各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CN和-C1-8-脂族基；或者Y1和Y1′，或者Y2和Y2′，或者Y3和Y3′，或者Y4和Y4′共同地表示＝O；
Q  表示-R0、-C(＝O)-R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2或者-C(＝NH)-R0；
R0各自独立地表示-C1-8-脂族基、-C3-12-环脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基-C3-12-环脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C3-8-环脂族基-C1-8-脂族基、-C3-8-环脂族基-芳基或-C3-8-环脂族基-杂芳基；
R1和R2各自独立地表示-H或-R0；或者R1和R2共同形成环，且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-；前提条件是R1和R2两者优选不同时表示-H；
R3表示-R0；
R4各自独立地表示-H、-R0或-C(＝O)R0；
n表示0-12的整数，优选表示0；
X表示-O-、-S-或-NRA-，优选表示-NRA-；
RA表示-H、-R0、-S(＝O)0-2R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0或-C(＝O)N(R0)2；
RB表示-H、-R0、-C(＝O)H、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2-OR0、-S(＝O)1-2-NH2、-S(＝O)1-2-NHR0或-S(＝O)1-2-N(R0)2；或者RA和RB共同形成环并表示-(CH2)2-5-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR4CH2CH2-；前提条件是，当X表示-O-且同时n表示0时，RB不表示-H；
其中：
“脂族基”各自是支化或非支化的、饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂族烃残基；
“环脂族基”各自是饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂环族单环或多环烃残基，它的环碳原子的数目优选在特定范围内(即，“C3-C8-环脂族基”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；
其中对于“脂族基”和“环脂族基”而言，“单取代或多取代”被理解为指一个或多个氢原子被独立地选自下列之中的取代基单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或或完全取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NH-C(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；
“芳基”各自独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中，如果必要，该芳基残基能够与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合，并且各芳基可以未被取代的或单取代或多取代的形式存在，其中该芳基取代基能够是相同的或不同的，且能够在该芳基的任何需要和可能的位置；
“杂芳基”表示5-、6-或7-元环状芳族残基，其含有1、2、3、4或5个杂原子，其中该杂原子是相同的或不同的，是氮、氧或硫，并且该杂环可以是未被取代的或单取代的或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，该取代基能够是相同或不同的，且能够在杂芳基的任何所需和可能的位置上；且其中该杂环还能够是双环体系或多环体系的一部分；
其中对于“芳基”和“杂芳基”而言，“单取代或多取代”被理解为指，该环体系的一个或多个氢原子被选自下列之中的基团单取代或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子各自能够被氧化(N-氧化物)；
其中乙酸4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-对甲苯基环己基酯及其盐优选被排除在外。
在不同取代基例如Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′的组合以及残基的取代基例如-OR0、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)NHR0的组合中，取代基例如R0能够在一种物质内采用不同的含义用于两个或多个残基例如-OR0、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)NHR0。
根据本发明的化合物表现了对ORL 1受体和μ-阿片受体的有利结合。
在一个优选实施方案中，根据本发明的化合物具有至少0.1的ORL1/μ的亲和比。ORL1/μ比率被定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]。特别优选的是，如果ORL 1/μ比率等于至少0.2或至少0.5，更优选至少1.0或至少2.0，进一步优选至少3.0或至少4.0，最优选至少5.0或至少7.5，尤其至少10或至少15。在一个优选实施方案中，ORL 1/μ比率是在0.1-30，更优选0.1-25的范围。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有超过30，更优选至少50，进一步优选至少100，最优选至少200和特别是至少300的ORL 1/μ亲和比。
根据本发明的化合物优选具有最大500nM，更优选最大100nM，进一步优选最大50nM，最优选最大10nM和特别是最大1.0nM的对μ-阿片受体的Ki值。
测定对μ-阿片受体的Ki值的方法对于本领域技术人元来说是已知的。该测定优选如在实施例中所述那样进行。
令人惊奇地显示，具有对ORL 1-受体和μ-阿片受体的亲和性，其中由1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]定义的ORL 1与μ的比率在0.1-30，优选1-25的范围内的化合物具有与其他阿片受体配体相比具备显著优点的药理分布。
1.根据本发明的化合物在急性疼痛模型中显示了有时比得上通常的第三代阿片类的功效。然而，它们同时以与经典μ-阿片类相比的显著更好的相容性而著称。
2.与普通的第三代阿片类对比，根据本发明的化合物在单神经病疼痛模型和多神经病疼痛模型中显示出显著更高的功效，这可归因于ORL 1-成分和μ-阿片成分的协同作用。
3.与普通的第三代阿片类对比，根据本发明的化合物在神经病变动物中显示出抗痛觉超敏或抗痛觉过敏效应和抗伤害性效应的基本上(优选完全)分离。
4.与普通的第三代阿片类相对，在动物模型中，根据本发明的化合物显示出相比于急性疼痛对慢性炎症性疼痛(尤其鹿角菜胶或CFA诱导的痛觉过敏、内脏炎症性疼痛)的功效显著增加。
5.与普通的第三代阿片类对比，用根据本发明的化合物，在治疗有效剂量范围内，μ-阿片类的典型副作用(尤其呼吸抑制，阿片诱导的痛觉过敏，躯体依赖/戒断，精神依赖性/成瘾)显著地减低或优选没有观察到。
在一个方面，鉴于减低的μ-阿片副作用，以及在慢性，优选神经病性疼痛中的增加功效，在另一个方面，与纯μ-阿片类相比，混合ORL 1/μ激动剂因此以显著增加的安全界限而著称。这在疼痛疾病，优选慢性疼痛，更优选神经病性疼痛的治疗中显著增加的“治疗窗”。
优选的是，Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自独立地选自下列基团：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族基、-NH-C3-8-环脂族基、-NH-C1-6-脂族基-OH、-N(C1-6-脂族基)2、-N(C3-8-环脂族基)2、-N(C1-6-脂族基-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-NH-C1-6-脂族基-芳基、-NH-C1-6-脂族基-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-SH、-S-C1-6-脂族基、-S-C3-8-环脂族基、-S-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-S-C1-6-脂族基-芳基、-S-C1-6-脂族基-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-OH、-O-C1-6-脂族基、-O-C3-8-环脂族基、-O-C1-6-脂族基-OH、-O-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-O-C1-6-脂族基-芳基、-O-C1-6-脂族基-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-C(＝O)C1-6-脂族基、-O-C(＝O)C3-8-环脂族基、-O-C(＝O)C1-6-脂族基-OH、-O-C(＝O)C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-O-C(＝O)C1-6-脂族基-芳基、-O-C(＝O)C1-6-脂族基-杂芳基、-O-C(＝O)芳基、-O-C(＝O)杂芳基、-C1-6-脂族基、-C3-8-环脂族基、-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-C1-6-脂族基-芳基、-C1-6-脂族基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(＝O)C1-6-脂族基、-C(＝O)C3-8-环脂族基、-C(＝O)C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-C(＝O)C1-6-脂族基-芳基、-C(＝O)C1-6-脂族基-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族基、-CO2-C3-8-环脂族基、-CO2-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-CO2-C1-6-脂族基-芳基、-CO2-C1-6-脂族基-杂芳基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基；或者Y1和Y1′，或者Y2和Y2′，或者Y3和Y3′，或者Y4和Y4′共同表示＝O。优选的是，Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2和-OH。
在一个优选实施方案中，残基Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′之一不是-H，且剩余的残基表示-H。
特别优选的是，Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自表示-H。
Q优选表示-R0、-C(＝O)R0或-C(＝NH)R0。特别优选的是，Q表示-C1-8-脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝NH)-C1-8-脂族基、-C(＝NH)-芳基、-C(＝NH)-杂芳基、-C(＝NH)-C1-8-脂族基-芳基、或者-C(＝NH)-C1-8-脂族基-杂芳基.
特别优选的是，Q表示-C1-8-脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基-芳基、-C(＝O)-杂芳基或-C(＝NH)-杂芳基。
在该情况下，-芳基和-杂芳基能够各自是未取代的或者是单取代或多取代的，优选被各自独立地选自下列之中的取代基取代：-C1-8-脂族基、-OH、-OC1-8-脂族基、-C1-8-脂族基-O-C1-8-脂族基(例如-CH2-O-CH3)、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族基-芳基和-C1-8-脂族基-杂芳基。
在一个优选实施方案中，Q选自-C1-8-烷基、-苯基、-苄基、-吡咯基、-呋喃基、-噻吩基、吡啶基、-吲哚基、-苯并呋喃基和-苯并噻吩基，其中它们能够是各自未被取代或单取代或多取代的，优选被独立地选自下列之中的取代基取代：-C1-8-脂族基、-OH、-OC1-8-脂族基、-C1-8-脂族基-O-C1-8-脂族基、-CF3、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-杂芳基、-C1-8-脂族基-芳基和-C1-8-脂族基-杂芳基(例如-乙基-4-吡啶基)。特别优选的是，Q选自下列基团：
Figure BPA00001259484600081
R0各自独立地优选表示-C1-8-脂族基、-C3-12-环脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基-C3-12-环脂族基、-C1-8-脂族基-芳基或-C1-8-脂族基-杂芳基。在该情况下，-C1-8-脂族基-C3-12-环脂族基、-C1-8-脂族基-芳基或-C1-8-脂族基-杂芳基是指残基-C3-12-环脂族基、-芳基或-杂芳基分别通过二价桥基-C1-8-脂族基-键合。-C1-8-脂族基-芳基的优选实例是-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5和-CH＝CH-C6H5。
R1和R2各自独立地优选表示-H；-C1-6-脂族基；-C3-8-环脂族基、-C1-6-脂族基-芳基、-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基或-C1-6-脂族基-杂芳基；或者残基R1和R2一起形成环且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-，前提条件是R1和R2两者优选不同时表示-H。更优选的是，R1和R2各自独立地表示-H；-C1-5-脂族基；或者残基R1和R2一起形成环，且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4-CH2CH2-或-(CH2)3-6-、其中R4优选表示-H或-C1-5-脂族基，前提条件是R1和R2两者优选不同时表示-H。特别优选的是其中R1和R2各自独立地表示-CH3或-H，其中R1和R2不同时表示-H；或者R1和R2形成环且表示-(CH2)3-4-的化合物。其中R1和R2表示-CH3或其中R1表示-H和R2表示-CH3的化合物是最特别优选的。
特别优选的是，R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成下列官能团之一：
Figure BPA00001259484600091
R3优选表示-C1-8-脂族基、-C3-8-环脂族基、-芳基、-杂芳基；或表示分别经由-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-杂芳基或-C3-8-环脂族基。
特别优选的是，R3表示各自未被取代的或单取代或多取代的-乙基，-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-庚基，-环戊基，-环己基，-苯基，-苄基，-萘基，-蒽基，-苯硫基，-苯并噻吩基，-呋喃基，-苯并呋喃基，-苯并二氧戊环基，-吲哚基，-茚满基，-苯并二
Figure BPA00001259484600092
烷基，-吡咯基，-吡啶基，-嘧啶基或-吡嗪基；经由饱和的非支化的-C1-3-脂族基键合的、各自未取代或单取代或多取代的-C5-6-环脂族基，-苯基，-萘基，-蒽基，-苯硫基，-苯并噻吩基，-吡啶基，-呋喃基，-苯并呋喃基，-苯并二氧戊环基，-吲哚基，-茚满基，-苯并二烷基，-吡咯基，-嘧啶基，-三唑基或-吡嗪基。
更优选的是，R3表示分别未被取代的或单取代-或多取代的-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-呋喃基，-苯硫基，-萘基，-苄基，-苯并呋喃基，-吲哚基，-茚满基，-苯并二烷基，-苯并二氧戊环基，-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，-三唑基或-苯并噻吩基；经由饱和非支化的-C1-3-脂族基团键合的分别未被取代的或单取代或多取代的-苯基，-呋喃基或-噻吩基。
进一步优选的是，R3表示各自被取代或未被取代的-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-苯乙基，-苯硫基，-吡啶基，-三唑基，-苯并噻吩基或-苄基，特别优选表示-丙基，-3-甲氧基丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-3-甲基苯基，-3-氟苯基，-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)，-噻吩基，-苯并噻吩基，-4-氯苄基，-苄基，-3-氯苄基，-4-甲基苄基，-2-氯苄基，-4-氟苄基，-3-甲基苄基，-2-甲基苄基，-3-氟苄基，-2-氟苄基，-1-甲基-1，2，4-三唑基或-苯乙基。
尤其优选的是，R3表示-丁基，-乙基，-3-甲氧基丙基，-苯并噻吩基，-苯基，-3-甲基苯基，-3-氟苯基，-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，-苄基，-1-甲基-1，2，4-三唑基，-噻吩基或-苯乙基。
最优选的是，R3表示各自在环上未被取代或单取代或多取代的-苯基、-苄基或-苯乙基；未被取代或单取代-或多取代的-C1-5-脂族基、-C4-6-环脂族基、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基。
特别优选的是，R3表示-苯基、-苄基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基、-苯并咪唑基或-苄基，上述基团未被取代，或被下列基团单取代或多取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2；-乙基、-正丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基、-叔丁基、-正戊基、-异戊基、-新戊基、-正己基、-环戊基或-环己基，上述基团是未被取代的或被-OH、-OCH3或-OC2H5单取代或多取代，其中-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4-三唑基和-苯并咪唑基优选是未被取代的。
特别优选的是，R3表示未被取代或被-F、-Cl、-CN、-CH3单取代的-苯基；-噻吩基；未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，尤其-OCH3单取代或多取代的-乙基、-正丙基或-正丁基。
R4优选表示-H、-C1-5-脂族基、-C3-8-环脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-6-脂族基-芳基、-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-C1-6-脂族基-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基或-C(＝O)C1-6-脂族基，更优选-H或-C1-5-脂族基。
优选的是，n表示0-6的整数，更优选0、1、2或3，进一步优选为0或1，特别优选n＝0。
RB优选表示-H、-C1-6-脂族基、-C3-8-环脂族基、-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-C1-6-脂族基-芳基、-C1-6-脂族基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6-脂族基、-C(＝O)C3-8-环脂族基、-C(＝O)C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-C(＝O)C1-6-脂族基-芳基、-C(＝O)C1-6-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-杂芳基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)OH、-CO2-C1-6-脂族基、-CO2-C3-8-环脂族基、-CO2-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-CO2-C1-6-脂族基-芳基、-CO2-C1-6-脂族基-杂芳基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6-脂族基、-C(＝O)NHC3-8-环脂族基、-C(＝O)NHC1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-C(＝O)NHC1-6-脂族基-芳基、-C(＝O)NHC1-6-脂族基-杂芳基、-C(＝O)NH芳基、-C(＝O)NH杂芳基、-C(＝O)N(C1-6-脂族基)2、-C(＝O)N(C3-8-环脂族基)2、-C(＝O)N(C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基)2、-C(＝O)N(C1-6-脂族基-芳基)2、-C(＝O)N(C1-6-脂族基-杂芳基)2、-C(＝O)N(芳基)2、-C(＝O)N(杂芳基)2、-S(＝O)1-2-C1-6-脂族基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基、-S(＝O)1-2-C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-S(＝O)1-2-C1-6-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-C1-6-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-杂芳基-S(＝O)1-2-芳基、-S(＝O)1-2-杂芳基、-S(＝O)1-2-OC1-6-脂族基、-S(＝O)1-2-OC3-8-环脂族基、-S(＝O)1-2-OC1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-S(＝O)1-2-OC1-6-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-OC1-6-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-O芳基、-S(＝O)1-2-O杂芳基、-S(＝O)1-2-NH2、-S(＝O)1-2-NHC1-6-脂族基、-S(＝O)1-2-NHC3-8-环脂族基、-S(＝O)1-2-NHC1-6-脂族基-C3-8-环脂族基、-S(＝O)1-2-NHC1-6-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-NHC1-6-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-NH-芳基、-S(＝O)1-2-NH-杂芳基、-S(＝O)1-2-N(C1-6-脂族基)2、-S(＝O)1-2-N(C3-8-环脂族基)2、-S(＝O)1-2-N(C1-6-脂族基-C3-8-环脂族基)2、-S(＝O)1-2-N(C1-6-脂族基-芳基)2、-S(＝O)1-2-N(C1-6-脂族基-杂芳基)2、-S(＝O)1-2-N(芳基)2或-S(＝O)1-2-N(杂芳基)2。
特别优选的是，RB表示-H、-C1-8-脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-杂芳基、-C(＝O)NH-C1-8-脂族基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基、-S(＝O)1-2-芳基、-S(＝O)1-2-杂芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-芳基或-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-杂芳基。
X优选表示-O-或-NRA-，尤其优选表示-NRA-。
如果X表示-O-，那么RB优选不表示-H。如果RB表示-H，那么n优选是1、2、3或4。如果X表示-O-，那么n优选表示0或1且RB优选表示-C1-8-脂族基或-C1-8-脂族基-芳基。
如果X表示-NRA-，那么RA表示-H、-R0、-S(＝O)0-2R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0或-C(＝O)N(R0)2；优选表示-H或-R0(尤其-C1-8-脂族基)；尤其优选表示-H或-CH3；或者RA与RB一起形成环并表示-(CH2)3-4-。
基团“RB-X-(CH2)n-”优选表示：
Figure BPA00001259484600121
Figure BPA00001259484600122
Figure BPA00001259484600125
以下示出了基团-(CH2)n-NH-C(＝O)-C1-8-脂族基-芳基的优选代表：
Figure BPA00001259484600126
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，RA＝RB。在根据本发明的化合物的另一个优选实施方案中，RA≠RB。
在根据本发明的化合物的一个特别优选的实施方案中，n＝0且X表示-NRA-。那么这涉及通式(1.1)的偕二取代的1，4-二胺：
Figure BPA00001259484600127
其中，两个氨基的至少一个，优选两个氨基不能同时被两个氢原子取代。
对于本说明书来说，烃残基被分为脂族烃残基和芳族烃残基。
脂族烃残基本身被分成非环状脂族烃残基(＝“脂族基”)和环状脂族烃残基，即脂环烃残基(＝“环脂族基”)。环脂族化合物可以是单环或多环的。脂环烃残基(“环脂族基”)包括纯脂族的碳环和脂族的杂环，即-除非特意地规定-“环脂族基”包括纯脂族的碳环(例如环己基)，纯脂族的杂环(例如哌啶基或哌嗪基)以及非芳族的多环(可能混合的)体系(例如十氢萘基，十氢喹啉基)。
芳族烃本身被分成碳环的芳族烃(＝“芳基”)和杂环芳族烃(＝“杂芳基”)。
多环的至少部分芳族体系的分类优选根据该多环体系的至少一个芳族环是否在环中具有至少一个杂原子(通常N、O或S)。如果至少一个这种杂原子存在于该环中，这优选是“杂芳基”(即使有或者没有杂原子的其他碳环芳族环或非芳族环可能作为该多环体系的其他存在的环存在)；如果这种杂原子不存在于该多环体系的可能几个芳族环的任何一个中，那么这优选是“芳基”(即使环杂原子存在于可能另外存在的该多环体系的非芳族环中)。
因此，在环式取代基内适用分类法中的以下优先权：杂芳基＞芳基＞环脂族基。
对于本说明书来说，单价和多价，即二价烃残基，在概念上不进行区分，即，根据上下文，“C1-3-脂族基”包括例如-C1-3-烷基、-C1-3-烯基和-C1-3-炔基以及例如-C1-3-亚烷基-、-C1-3-亚烯基-和C1-3-亚炔基。
脂族基优选分别是支化或非支化的、饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂族烃残基。在脂族基为单取代或多取代的时，该取代基彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。因此，“脂族基”包括能够是支化或直链的无环的饱和或不饱和烃残基，即烷基、烯基和炔基。在该情况下，烯基具有至少一个C＝C双键，而炔基具有至少一个C≡C三键。优选的未被取代的一价脂肪族基包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；而且包括-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH＝CHCH＝CH2。优选的未被取代的二价脂族基包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；而且包括-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的取代的单价脂族基包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3。优选的取代的二价脂族基包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。-甲基-、-乙基-、-正丙基-和-正丁基-是特别优选的。
环脂族基优选分别是饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂族的(即，非芳族的)单环或多环烃残基。环碳原子的数目优选在特定范围内(即，“C3-8-环脂族基”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)。对于本说明书来说，“C3-8-环脂族基”优选是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或不饱和、但不是芳族的环烃，其中一个或两个碳原子可彼此独立地被杂原子S、N或O置换。在环烷基为单取代或多取代的时，该取代基彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。有利地，C3-8-环脂族基选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基以及四氢吡喃基，二氧杂环己烷基，二氧戊环基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑啉酮基和吡咯烷基。
关于“脂族基”或“环脂族基”，“单取代或多取代”优选理解为是指一个或多个氢原子被下列基团单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或四取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。其中“取代脂族基”或“取代环脂族基”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基或环脂族基的化合物是优选的。特别优选的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(＝O)OH。
多取代的残基被理解为被多取代的那些残基，例如在不同或相同的原子上取代两次或三次，例如在相同的C-原子上被取代三次，如-CF3或-CH2CF3的情况下，或者在不同部位被取代，例如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。多取代可以用相同的或不同的取代基发生。取代基还可以本身被取代。因此，-O脂族基还尤其包括-OCH2CH2O-CH2CH2OH。优选的是，脂族基或环脂族基被-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2取代。最尤其优选的是，脂族基或环脂族基被-OH、-OCH3或-OC2H5取代。
优选的是，芳基分别地独立地表示具有至少一个芳族环但在该环中没有杂原子的碳环体系，其中该芳基残基可以与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合，且各芳基残基可以未被取代或单取代或多取代的形式存在，其中该芳基取代基是相同的或不同的且能够在芳基的任何需要或可能的位置上。优选的芳基是苯基、萘基、蒽基、菲基、fluoroanthenyl、芴基(fluoroenyl)、茚满基和四氢萘基。苯基和萘基是特别优选的。在芳基是单取代的或多取代的时，芳基取代基能够是相同或不同的，且是在芳基的任何需要和可能的位置上，且彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。优选的取代的芳基是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基和3，4-二甲基-苯基。
杂芳基优选表示5-、6-或7-元环状芳族残基，其含有1、2、3、4或5个杂原子，其中该杂原子是相同的或不同的，是氮、氧或硫，并且该杂环可以是未被取代的或单取代的或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，该取代基能够是相同或不同的，且能够在杂芳基的任何所需和可能的位置上；且其中该杂环还能够是双环体系或多环体系的一部分；“杂芳基”优先选自吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并
Figure BPA00001259484600161
二唑基，苯并噻唑基，苯并
Figure BPA00001259484600162
唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊环基，苯并二
Figure BPA00001259484600163
烷基，酞嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，异
Figure BPA00001259484600165
唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，吲嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基或
Figure BPA00001259484600166
二唑基，其中该键合能够经由杂芳基残基的任何需要和可能的环原子发生。在杂芳基是单取代的或多取代的时，该杂芳基取代基可以是相同的或不同的，能够是在杂芳基的任何需要和可能的位置上，且彼此独立地选自以下基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NH-C(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。
关于“芳基”或“杂芳基”，“单取代或多取代”理解为是指该环体系的一个或多个氢原子的单取代或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代。
特别优选的是彼此独立地选自下列之中的芳基和杂芳基的取代基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(＝O)R0、-CO2R0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2R0、-S(＝O)2NH2、-SO3H、＝O或-R0。优选的取代基是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(＝O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。其中“取代的芳基”或“取代的杂芳基”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基的化合物是优选的。尤其优选的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(＝O)OH。
根据本发明的化合物能够以单个立体异构体或它们的混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶剂化物的形式存在。
根据本发明的化合物可以是手性或非手性的，这取决于该取代型式。
取决于相对于环己烷环的取代，根据本发明的化合物能够是异构体，其中1，4位中的取代型式(1位：＞C(NR1R)R3；4位：＞CQ((CH2)nXRB)也能够被称为顺/反。“顺/反异构体”是立体异构体的一个亚组(构型异构体)。
在优选的实施方案中，顺式-异构体的非对映异构体过量合计为至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de，特别是至少99％de。在另一优选的实施方案中，反式-异构体的非对映异构体过量合计为至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de，特别是至少99％de。
适合的分离该异构体(非对映异构体)的方法是所属技术领域的专业人元所已知的。柱色谱法，制备HPLC和结晶方法可以作为例子给出。
如果根据本发明的化合物是手性的，那么它们优选作为外消旋物或以对映异构体的浓缩形式存在。在优选的实施方案中，S-对映异构体的对映异构体过量(ee)合计为至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee，特别是至少99％ee。在另一优选的实施方案中，R-对映异构体的对映对映异构体过量(ee)合计为至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee，特别是至少99％ee。
适合的分离该对映异构体的方法是本领域技术人元所已知的。使用手性固定相的制备HPLC以及转化为非对映异构体中间体的方法可以作为实例给出。转化为非对映异构体中间体的方法例如可以作为利用手性对映异构体纯的酸的成盐来进行。在分离这样形成的非对映异构体之后，该盐然后再次可以转化为游离碱或其他盐。
除非特意地规定，每一次提到的根据本发明的化合物包括任何所需混合比的所有异构体(例如立体异构体，非对映异构体，对映异构体)。
除非特意地规定，每一次提到的根据本发明的化合物包括游离化合物(即，不以盐的形式存在的形式)以及所有生理相容的盐形式。
对于本说明书来说，根据本发明的化合物的生理相容的盐作为各化合物的阴离子或酸与无机酸或有机酸的盐存在，它们是生理相容的-尤其在应用于人和/或哺乳动物时。
生理相容的特定的酸的盐的实例是下列酸的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，糖精酸，单甲基癸二酸，5-氧代-脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-，3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基苯甲酸，α-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水杨酸，马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐是特别优选的。
与阳离子或碱的生理相容的盐是作为阴离子的各化合物与至少一种(优选无机)阳离子的盐，它们是生理相容的，尤其在应用于人和/或哺乳动物时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐以及铵盐，尤其是(单-)或(二-)钠盐、(单-)或(二-)钾盐、镁盐或钙盐。
以下分别解释根据本发明的化合物的优选实施方案。除非特意地规定，相应地适用以前解释的各取代基(即例如R0-R4、Y1-Y4′、Q等)的所有定义和它们的各实施方案，因此将不再重复。
通式(1)的根据本发明的化合物的优选实施方案具有通式(2)：
Figure BPA00001259484600181
其中：
(hetero)aryl表示杂芳基或芳基；优选苯基；分别是未被取代的或单取代或多取代的，其中该取代基优选彼此独立地选自下列基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-R0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)-OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。
通式(2)的根据本发明的化合物的特别优选的实施方案具有通式(2.1)、(2.2)、(2.3)、(2.4)、(2.5)、(2.6)、(2.7)、(2.8)、(2.9)、(2.10)、(2.11)、(2.12)、(2.13)或(2.14)：
Figure BPA00001259484600191
Figure BPA00001259484600193
Figure BPA00001259484600203
Figure BPA00001259484600204
[Aliphat＝脂族基]
其中
RC表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3；以及在存在的情况下，
(hetero)aryl表示杂芳基或芳基；优选-苯基、-苄基或-2-吲哚基；分别是未被取代的或单取代或多取代的，其中该取代基优选彼此独立地选自下列基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NH-R0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)-OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2；以及
m表示0、1、2、3、4、5或6。
通式(2.14)的化合物的优选代表是例如化合物E-1到E-12：
Figure BPA00001259484600212
Figure BPA00001259484600213
Figure BPA00001259484600214
Figure BPA00001259484600215
Figure BPA00001259484600221
[Aliphat＝脂族基]
通式(1)的根据本发明的化合物的其他优选实施方案具有通式(3)：
Figure BPA00001259484600222
其中：
Q′表示-(CH2)0-4-、-C(＝O)-或-C(＝NH)-；以及
(hetero-)aryl表示杂芳基或芳基；优选苯基；分别是未被取代的或单取代或多取代的，其中该取代基优选彼此独立地选自下列基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-R0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)-OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。
通式(3)的根据本发明的化合物的特别优选的实施方案具有通式(3.1)，(3.2)，(3.3)，(3.4)，(3.5)，(3.6)，(3.7)或(3.8)：
Figure BPA00001259484600231
Figure BPA00001259484600232
Figure BPA00001259484600233
Figure BPA00001259484600234
Figure BPA00001259484600235
其中，当存在时，
D表示＝O或＝NH；
W表示-O-、-S-、-NR11-、-CR12＝CR13-、-CR12＝N-或-N＝CR13-；优选表示-O-、-S-或-NR11-；尤其优选表示-NR11-；
R5、R6、R6′、R11、R12和R13各自独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2；或者R5和R6，或者R6和R6′，或者R6′和R12一起形成五元或六元饱和、部分饱和或芳族的未取代或单取代或多取代的环，其可能包括一个或多个独立地选自N、S和O中的杂环原子；
A1表示-N＝或-CR7＝，
A2表示-N＝或-CR8＝，
A3表示-N＝或-CR9＝，
A4表示-N＝或-CR10＝；
前提条件是残基A1、A2、A3和A4的至多两个，优选残基A1、A2、A3和A4的0、1或2个表示-N＝；
R7、R8、R9和R10各自独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR14、-SR14、-SO2R14、-CN、-COOR14、-CONR14、-NR15R16、＝O或-R0；优选表示-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN或-NO2；
R14各自独立地表示-H或-R0；
R15和R16各自独立地表示-H或-R0；或者R15和R16一起表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
例如，如果W表示-CR12＝CR13-、-CR12＝N-或-N＝CR13-，那么优选产生了以下官能团：
Figure BPA00001259484600241
例如，如果R6和R6′一起形成不具有杂环原子的六元芳族环，那么分别产生了下列官能团：
Figure BPA00001259484600251
可由R5和R6或R6和R6′或R6′和R12一起形成五元或六元饱和、部分不饱和或芳族环能够包括一个或两个杂环原子，其彼此独立地选自N、S和O。而且，该环能够是未被取代的或者是单取代或多取代的，其中取代基优选彼此独立地选自下列基团：F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。
R5优选表示-H、-F、-Cl或-R0；更优选表示-H、-F、-C1-8-脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基或-C1-8-脂族基-O-C1-8-脂族基(例如-CH2OCH3)。
优选的是，R6和R6′一起形成六元饱和、部分不饱和或芳族环，它可以包括一个或两个彼此独立地选自N、S和O中的杂环原子。该形成的环可以是未被取代的或单取代的或多取代的，其中该取代基优选彼此独立地选自下列基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。
R11、R12和R13优选彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-R0和-OR0。特别优选的是，R11、R12和R13-在存在时-各自是-H。
通式(1)的根据本发明的化合物的其他优选实施方案具有通式(4)：
Figure BPA00001259484600261
其中：
(hetero)aryl表示杂芳基或芳基；优选苯基；分别是未被取代的或单取代或多取代的，其中该取代基优选彼此独立地选自下列基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-R0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)-OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；更优选选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2。
根据本发明的化合物通过取代基定义，例如通过R1、R2和R3(第一代的取代基)，它们本身可能被取代(第二代的取代基)。取决于该定义，取代基的这些取代基本身可以被再次取代(第三代的取代基)。例如，如果Y1＝-R0，其中-R0＝-C1-8-脂族基(第一代的取代基)，那么-C1-8-脂族基本身能够例如被-OR0取代，其中R0＝-芳基(第二代的取代基)。这获得了官能团-C1-8-脂族基-O芳基。-芳基然后能够进而被再次取代，例如被-Cl(第三代的取代基)取代。这然后总体获得获得了官能团-C1-8-脂族基-O芳基-Cl。
在优选的实施方案中，第三代的取代基不能再次被取代，即没有第四代的取代基。
在另一优选的实施方案中，第二代的取代基不能再次被取代，即没有第三代的取代基。换句话说，在该实施方案中，R0-Y4′的官能团可以分别被取代，但各取代基本身不能随后被再次取代。
在另一优选的实施方案中，第一代的取代基不能再次被取代，即，既没有第二代的取代基，也没有第三代的取代基。换句话说，在该实施方案中，R0-Y4′的官能团没有分别被取代。
根据本发明特别优选的通式(1)的化合物的实施方案是通式(2.2)的化合物：
Figure BPA00001259484600271
其中：
Q表示-C1-8-脂族基(优选-C1-8-烷基)、-芳基(优选-苯基)、-C1-8-脂族基-芳基(优选-C1-8-烷基-苯基)、-杂芳基(优选-吲哚基)、-C(＝O)-杂芳基(优选-C(＝O)-吲哚基)或-C(＝NH)-杂芳基(优选-C(＝NH)-吲哚基)；
R1表示-CH3；
R2表示-H或-CH3；或者
R1和R2共同形成环并表示-(CH2)3-4-；
X表示-O-或-NRA-；
RA表示-H或-C1-8-脂族基(优选-C1-8-烷基)；
RB表示-H、-C1-8-脂族基(优选-C1-8-烷基)、-C1-8-脂族基-芳基(优选-C1-8-烷基-苯基)、-C1-8-脂族基-杂芳基(优选-C1-8-烷基-吲哚基)、-C(＝O)-C1-8-脂族基(优选-C(＝O)-C1-8-烷基)、-C(＝O)-C1-8-脂族基-芳基(优选-C(＝O)-苄基)、-C(＝O)-C1-8-脂族基-杂芳基(优选-C(＝O)-C1-8-烷基-吲哚基)、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-芳基(优选-C(＝O)-环丙基-芳基)、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-杂芳基(优选-C(＝O)-环丙基-杂芳基)、-C(＝O)NH-C1-8-脂族基(优选-C(＝O)NH-C1-8-烷基)、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基(优选-S(＝O)2-C1-8-烷基)、-S(＝O)1-2-芳基(优选-S(＝O)2-苯基)、-S(＝O)1-2-杂芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-芳基(优选-S(＝O)2-环丙基-芳基)或者-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-杂芳基(优选-S(＝O)2-环丙基-杂芳基)；或者RA和RB共同形成环且表示-(CH2)3-4-；前提条件是，当X表示-O-且n同时表示0时，RB不表示-H；
RC表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3；以及
n表示0、1、2、3或4；
其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
下列组中的化合物是最特别优选的：
·1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)；
·1，4-双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)环己胺；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·N1，N1，N4-三甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；
·N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；
·1-苄基-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺；
·4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·4-(苄氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺；
·4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·4-氯-N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((1-丁基-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇；
·N(4-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基环己胺；
·4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺；
·4-(((1H-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺；
·N1，N1，N4，N4-四甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷-1，4-二胺；
·N-(4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基肉桂酰胺；
·N-(4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺；
·[4-苄基-4-(二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；
·3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(极性非对映异构体)；
·1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；
·1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构体)；
·(4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)；
·(1-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-甲基-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基甲基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)；
·(1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二盐酸盐(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙酸(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映异构体)；
·[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[3-[[[4-(二甲基-氨基)-1-甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·苄基-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-胺；2-羟基-丙烷-1，2，3-三羧酸；
·二甲基-[4-[甲基-(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(非极性的非对映异构体)；
·4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·2-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·4-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁-1-醇(极性非对映异构体)；
·3-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(苄基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-丁基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环己基-甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环己基]-二甲胺；
·[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-环己烷羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·环己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N，1-二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
以及它们的生理相容的盐和/或溶剂化物。
根据本发明的化合物例如作用于与不同疾病有联系的相关ORL1-受体，因此它们适合作为药品中的药物活性物质。
因此，本发明另外涉及药物，它含有至少一种根据本发明的化合物以及可能适合的添加剂和/或佐剂和/或可能的其他活性物质。
与在WO 03/008370作为示例性化合物公开的化合物相比较，根据本发明的化合物对μ-阿片或ORL 1-受体具有亲和性。然而，与这些化合物相比，它们显示出对κ-阿片受体的更高选择性，它造成副作用例如烦躁不安、镇静和多尿。另外，具有有利的ORL 1/μ亲和性，根据本发明的化合物显示出不太强的对μ-阿片受体的平衡亲和性。这是一个优点，因为μ-阿片受体与副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成瘾依赖性有关。因此，它们特别适合药物开发。
除至少一种根据本发明的化合物之外，根据本发明的药物可含有适合的添加剂和/或佐剂以及载体材料，填料，溶剂，稀释剂，着色剂和/或粘结剂，并且可以可注射的溶液、滴液或浆汁的形式作为液体药物给药，以颗粒、片剂、丸粒、贴片、胶囊、膏药/喷雾膏药或气溶胶的形式作为半固体药物给药。所要使用的佐剂等以及它们的量的选择取决于该药物是口服施用，还是经口(perorally)、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口含、直肠或局部(例如施用于皮肤、粘膜或眼睛内)施用。片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒、滴剂、浆汁和糖浆剂形式的制剂适合于口服，溶液、悬浮液、容易重构的干燥制剂以及喷雾剂适合于胃肠外、局部和吸入施用。可能添加有皮肤渗透促进剂的贮库、溶解形式或膏药中的根据本发明的化合物是适合于经皮施用的制剂。可以口服或经皮施用的制剂形式能够以缓释方式释放根据本发明的化合物。根据本发明的化合物还能够以胃肠外长期贮库形式例如植入物或植入泵的形式施用。原则上，技术人元已知的其它附加活性物质可以加入到根据本发明的药物中。
所要给药于患者的活性物质的量根据患者的体重、施用类型、疾病的指征以及严重度而变化。通常，施用0.00005到50mg/kg，优选0.001到0.5mg/kg的至少一种根据本发明的化合物。
对于根据本发明的药物的所有上述形式，特别优选的是，除了至少一种根据本发明的化合物之外，该药物还含有其他活性物质，尤其阿片类，优选强效阿片类，尤其吗啡，或麻醉剂，优选环己烯巴比妥或三氟溴氯乙烷。
在药物的优选形式中，所含有的根据本发明的化合物以纯非对映异构体和/或对映异构体的形式存在。
ORL 1-受体尤其在疼痛过程中被确定。根据本发明的药物因此能够用于制备治疗疼痛，尤其急性、神经病性或慢性疼痛的药物。
因此，本发明另外涉及根据本发明的化合物在制备治疗疼痛，尤其急性、内脏性、神经病性或慢性疼痛的药物中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于治疗焦虑病症、应激和应激相关的综合症、抑郁病、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆丧失(作为健脑药)、戒断症状、酒精和/或药品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管病、血压过低、高血压、耳鸣、瘙瘁症、偏头痛、听力损伤、肠运动不足、饮食性疾病、厌食、食欲过盛、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁，或者作为肌肉松弛药、抗惊厥药或麻醉剂，或用于与阿片止痛剂或麻醉剂共同给药治疗，用于多尿或抗尿钠排泄、焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和用于治疗与之相关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于减轻阿片类的成瘾潜力的用途。
在这种情况下，在上述用途之一中，能够优选的是，所使用的化合物作为纯非对映异构体和/或对映异构体、作为外消旋物或作为该非对映异构体和/或对映异构体的非等摩尔或等摩尔混合物存在。
本发明另外涉及治疗尤其具有上述适应症之一的、需要治疗疼痛，尤其慢性疼痛的非人哺乳动物或人的方法，包括给药治疗有效剂量的根据本发明的化合物或根据本发明的药物。
本发明进一步涉及如在以下说明书和实施例中所述的制备根据本发明的化合物的方法。
a)环己烷-1，4-二胺类的合成
Figure BPA00001259484600401
方法1：
式A-2的结构可以通过A-1酮类与胺类和Z-H酸反应剂的反应来产生。适合的Z-H反应剂是例如氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。
获得结构A-2的化合物的特别优选的途径是在酸的存在下，优选在醇中，在-40到60℃的温度下用金属氰化物和相应的胺转化酮类，优选在室温下用碱金属氰化物在甲醇中转化酮类。
获得结构A-2的化合物的另一特别优选的途径是用1，2，3-三唑和相应胺在？的存在下在脱水条件下转化酮类，优选使用分水器升高温下在惰性溶剂中或使用分子筛或其他脱水剂。类似地，类似于A-2的结构可以用苯并三唑或吡唑基团代替三唑基团来引入。
通常，A-3环己烷-1，4-二胺类还可以通过取代式A-2结构中的适合的Z离去基团来获得。适合的离去基团优选是氰基基团；1，2，3-三唑-1-基。其他适合的离去基团是1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等人，Synthesis 1989，66-69)。
获得结构A-3的化合物的特别优选的途径是用相应的有机金属化合物，优选格利雅化合物转化A-2氨基腈，优选在醚中，且优选在室温下。该有机金属化合物是市场上可买到的或可以使用已知的方法制备。获得结构A-3的化合物的另一特别优选的途径是用相应有机金属化合物，优选格利雅化合物转化A-2氨基三唑，优选在醚中，且优选在室温下。
该有机金属化合物是市场上可买到的或可以使用专业文献中已知的方法来制备。
方法2：
式A-4的结构可以通过让A-1酮类与伯胺和Z-H酸反应剂反应来制备。适合的Z-H反应剂是例如氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。
获得结构A-4的化合物的特别优选的途径是在酸的存在下，优选在醇中，在-40到60℃的温度下用金属氰化物和相应的胺转化酮类，优选在室温下用碱金属氰化物在甲醇中转化酮类。
获得结构A-4的化合物的另一特别优选的途径是用1，2，3-三唑和相应胺在？的存在下在脱水条件下转化酮类，优选使用分水器在升温下在惰性溶剂中或使用分子筛或其他脱水剂。类似地，类似于A-4的结构可以用苯并三唑或吡唑基团代替三唑基团来引入。
通常，A-5环己烷-1，4-二胺类还可以通过取代式A-4结构中的适合的Z离去基团来获得。适合的离去基团优选是氰基基团；1，2，3-三唑-1-基。其他适合的离去基团是1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等人，Synthesis 1989，66-69)。
获得结构A-5的化合物的特别优选的途径是用相应的有机金属化合物，优选格利雅化合物转化A-4氨基腈，优选在醚中，且优选在室温下。该有机金属化合物是市场上可买到的或可以使用已知的方法制备。获得结构A-5的化合物的其他特别优选的途径是用相应的有机金属化合物，优选格利雅化合物转化A-4氨基三唑，优选在醚中，且优选在室温下。
该有机金属化合物是市场上可买到的或可以使用专业文献中已知的方法来制备。
A-3类型的环己烷-1，4-二胺类也能使用本领域技术人元已知的方法来合成。(烷基)取代基的引入能够利用醛组分在还原胺化条件下进行。技术人元已知的这种方法能够是添加还原剂例如硼氢化钠用醛进行的转化。
b)(1，4-二氨基环己基)(杂芳基)甲酮的合成
A-7类型的取代的(1，4-二氨基环己基)(杂芳基)甲酮，X＝O可以由上述A-2原料，Z＝CN，使用本领域技术人元已知的方法来合成。通过用A-2，Z＝CN的三键来转化A-6类型的金属化杂环，获得了中间体A-7，X＝NH。然后，在酸条件下的水解将亚胺A-7，X＝O裂解。
c)4-烷氧基环己烷-1-胺类的合成
Figure BPA00001259484600431
A-10类型的取代的4-烷氧基环己烷-1-胺类能够由A-1原料使用本领域技术人元已知的方法来合成。通过金属化炔烃与A-1的反应获得的醇化物用相应的亲电子试剂例如R0X类型的亲电子试剂转化为A-8(其中X＝例如Br、I、OTos、OTf等)。A-9原醇(carbinol)转化为根据本发明的A-10类型的取代的4-烷氧基环己烷-1-胺类的方法可以在有机溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚中，在无机碱例如钠、钾或铯碳酸盐或磷酸钾的存在下，且在PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PPh3)2或氯化[1，3-双-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉基]-(3-氯吡啶基)钯
Figure BPA00001259484600432
的存在下，可能在附加配体例如三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦的存在下，可能在相转移催化剂例如四-正丁基氯化铵、四-正丁基氢氧化铵或四-正丁基碘化铵的存在下，并且在60-180℃的温度下以及微波辅助下进行。
d)4-氨基甲基-环己基-1-胺类的合成
A-14类型的取代的4-氨基甲基-环己基-1-胺类能够由A-1原料通过本领域技术人元已知的方法来合成。使用酮类如A-1，可通过用磷内
Figure BPA00001259484600442
盐(phosphorus ylide)进行维蒂希烯化来获得中间体A-11烯烃。式A-12的化合物然后能够由相应A-11前体在钴(II)-salen配合物的存在下通过氢氰化来获得(Carreira等人，Angew.Chem.Int.Ed.，46，2006，4519)。A-12中的腈基用还原剂例如氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化二异丁基铝、三(仲丁基)硼氢化锂或氢化铝锂，可能在路易斯酸如ZnCl2、Ni(OAc)2或CoCl2的存在下的转化获得了A-13胺。
方法1：
A-13类型的胺类可以使用本领域技术人元已知的方法酰化、磺酰化或氨基甲酰化为A-14的化合物。技术人元已知的这种方法能够是添加碱例如三乙胺用酸酐或酰氯进行的转化。
方法2：
A-13类型的胺类可以使用本领域技术人元已知的方法还原胺化为A-14的化合物。技术人元已知的这种方法能够添加还原剂例如硼氢化钠用醛进行转化。
d)(4-氨基环己基)甲醇的合成
Figure BPA00001259484600451
A-18类型的取代的(4-氨基环己基)甲醇可以由已知的A-15原料通过本领域技术人元已知的方法来合成。A-15酯类用碱例如二异丙基胺化锂(LDA)去质子化以及用例如R0-X类型的相应的亲电子试剂(其中X＝例如Br、I、OTos、OTf等)转化为A-16的方法在专业文献中有描述(Williams等人，J.Org.Chem.1980，45，5082；Shiner等人，J.Am.Chem.Soc.1981，103，436；Xia等人，Org.Lett.2005，7，1315.)。A-16的转化能够用还原剂例如氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化二异丁基铝、三(仲丁基)硼氢化锂
Figure BPA00001259484600452
或氢化铝锂，可能在路易斯酸如ZnCl2、Ni(OAc)2或CoCl2的存在下进行，而酮缩醛裂解使用技术人元已知的方法通过用酸去保护来进行。在这种情况下，X选自被芳基或烷基(饱和/不饱和)取代的烷基、烷基/亚烷基/烷叉基。根据技术人元已知的方法的羟基保护，例如通过用烷基乙烯基醚转化，获得了相应的A-17α-烷氧基乙基醚。
式A-18的结构可以通过A-17酮类与胺类和Z-H酸反应剂的反应来产生。适合的Z-H反应剂是例如氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。
获得这种氨基腈的特别优选的途径是在酸的存在下，优选在醇中，在-40到60℃的温度下用金属氰化物和相应的胺转化酮类，优选在室温下用碱金属氰化物在甲醇中转化酮类。
获得这种氨基腈的另一特别优选的途径是用1，2，3-三唑和相应胺在？的存在下在脱水条件下转化酮类，优选使用分水器在升温下在惰性溶剂中或使用分子筛或其他脱水剂。类似地，类似的结构可以用苯并三唑或吡唑基团代替三唑基团来引入。
残基R3的引入可以通过取代适合的Z离去基团例如象以上关于A-2转化为A-3所述那样来进行。
式A-18的化合物能够通过使用技术人元已知的方法利用酸脱保护来由相应的缩醛类或它们的盐释放。在这种情况下，PG选自技术人元已知的用于羟基的缩醛保护基，例如α-烷氧基乙基醚保护基。
e)4-吲哚基环己烷-1，4-二胺类的合成
方法1：
Figure BPA00001259484600461
步骤1：
酮基可以使用从专业文献中得知的方法转化为单甲基氨基腈，尤其应用与A-1合成有关的文献教科书(text)。
步骤2：
A-19氨基腈可以用相应的有机金属化合物，优选有机锂和格利雅化合物转化为A-20炔烃，优选在醚中，且优选在室温下。该有机金属化合物是市场上可买到的或可以使用已知的方法制备。
步骤3：
A-20炔烃衍生物可以按照F.Messina等人/Tetrahedron：Asymmetry 11(2000)1681-1685转化为受保护的A-21吲哚衍生物。
Step 4：
A-21吲哚衍生物能够使用从专业文献中得知的方法转化为A-22吲哚衍生物(参见Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene，WileyBlackwell；第四版)。
Step 5：
A-22吲哚衍生物可以使用技术人元已知的方法转化为A-23酰胺。技术人元已知的这种方法例如可以是通过添加偶联剂如羰基二咪唑用羧酸转化A-22。
A-22吲哚衍生物可以使用技术人元已知的方法转化为A-23磺酰胺。技术人元已知的这种方法例如可以是通过添加碱如三乙胺用磺酰氯转化A-22。
A-22吲哚衍生物可以使用技术人元已知的方法转化为A-23胺。技术人元已知的这种方法例如可以是通过添加还原剂如硼氢化钠用醛转化A-22。
方法2：
A-25类型的取代的环己胺可以通过与金属化炔烃反应由A-1原料合成。A-8′和A-9原醇转化为A-10′类型的取代的4-烷氧基环己烷-1-胺的方法可以在有机溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚中，在无机碱例如钠、钾或铯的碳酸盐或磷酸钾的存在下，且在PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PPh3)2或氯化[1，3-双-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉基]-(3-氯吡啶基)钯(II)
Figure BPA00001259484600482
的存在下，可能在附加配体例如三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三环己基膦或三-叔丁基膦的存在下，可能在相转移催化剂例如四-正丁基氯化铵、四-正丁基氢氧化铵或四-正丁基碘化铵的存在下，并且在60-180℃的温度下以及微波辅助下进行。或者，A-9′金属化杂环用A-1原料在有机溶剂中在24-100℃的温度下的转化也可以获得A-10′类型的原醇。A-10′后续环化为A-24铵盐能够在有机溶剂中在氟化剂的存在下在25到-100℃的温度下进行。A-24盐转化为根据本发明的A-25类型的取代的环己胺的方法能够用适合的亲核试剂或者在有机溶剂的存在下在0-180℃的温度下(也是微波辅助)进行。
f)N-杂芳基-1，4-二胺类的合成
Figure BPA00001259484600491
A-26和A-27类型的取代的环己胺可以由A-5原料合成。A-3′中间体由杂环(方法1)或氰酸盐(方法2)与适合的离去基团(例如，LG＝Cl或4-OMe-C6H4)反应来获得。剩余的离去基团能够连续地用适合的亲核试剂(Nu)置换，从而获得根据本发明的A-26和A-27类型的取代的环己胺。
g)预备步骤
通式A-1和A-15的化合物是市场上可买到的，或它们的制备可从现有技术中获知，或者能够以技术人元显而易见的方式从现有技术中获得。在这种情况下特别相关的是下面的引用：Jirkovsky等人，J.Heterocycl.Chem.，12，1975，937-940；Beck等人，J.Chem.Soc.Perkin 1，1992，813-822；Shinada等人，Tetrahedron Lett.，39，1996，7099-7102；Garden等人，Tetrahedron，58，2002，8399-8412；Lednicer等人，J.Med.Chem.，23，1980，424-430；Bandini等人，J.Org.Chem.67，15；2002，5386-5389；Davis等人，J.Med.Chem.35，1，1992，177-184；Yamagishi等人，J.Med.Chem.35，11，1992，2085-2094；Gleave等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.8，10，1998，1231-1236；Sandmeyer，Helv.Chim.Acta；2；1919；239；Katz等人；J.Med.Chem.31，6，1988；1244-1250；Bac等人，Tetrahedron Lett.1988，29，2819；Ma等人，J.Org.Chem.2001，66，4525；Kato等人，J.Fluorine Chem.99，1，1999，5-8。
关于根据本发明的化合物的合成的更多细节，另外参考下列文献的全部内容：WO2002/090317、WO2002/90330、WO2003/008370、WO2003/008731、WO2003/080557、WO2004/043899、WO2004/043900、WO2004/043902、WO2004/043909、WO2004/043949、WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2005/110970、WO2005/110971、WO2005/110973、WO2005/110974、WO2005/110975、WO2005/110976、WO2005/110977、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/079927、WO2007/079928、WO2007/079930、WO2007/079931、WO2007/124903、WO2008/009415和WO2008/009416。
实施例：
下列实施例用于对本发明作更详细的解释而非限制它。
所制备的化合物的收率没有优化。所有温度是未校正的。术语“醚”表示乙醚，“EE”表示乙酸乙酯和“DCM”表示二氯甲烷。“当量”表示物质的量当量，“mp”表示熔点或熔化范围，“decomp.”表示分解，“RT”表示室温，“abs.”表示绝对(无水)，“rac.”表示外消旋，“conc.”表示浓缩，“min”表示分钟，“h”表示小时，“d”表示天，“％vol.”表示体积百分率，“％m”表示质量百分率以及“M”是mol/l的浓度。
使用出自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱法的固定相。薄膜色谱试验用出自E.Merck，Darmstadt的硅胶60F 254 HPTLC薄层色谱板进行。色谱法试验用的流动溶剂的混合物比率总是以体积/体积给出。
实施例1：
1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)
a)1，4-双-二甲基氨基-4-苯基环己烷甲腈
甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物用盐酸(37％，0.2ml)酸化，并在用冰冷却和搅拌的同时与二甲胺(40％，11.5ml，91mmol)的水溶液混合。然后，将4-二甲基氨基-4-苯环己酮(2.17g，10mmol)和KCN(1.6g，24.6mmol)加入到该溶液中。15分钟之后形成了透明溶液。移走冰冷却，将该批料在RT下搅拌2.5小时，并在大约1小时后开始析出白色固体。通过用冰冷却再次将该批料冷却至大约0℃，保持1小时，以沉淀完全。然后通过多孔玻璃过滤器分离出沉淀，在真空中在40℃的浴温度下干燥。以1.83g(67％)的产量获得了标题化合物的非对映异构体混合物，熔点为82-92℃。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：29.3*，30.2，31.2，37.7，38.2，39.9，58.4*，60.2，62.4*，118.7，119.0，126.8，127.4，127.7，128.0，136.2*，137.7*
*扩展信号
b)1-[亚氨基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-N，N，N′，N′-四甲基-4-苯基-环己烷-1，4-二胺[极性较弱的非对映异构体和极性较强的非对映异构体]
在0℃下，在排除水分的情况下，将N-甲基吲哚[1.31g，10mmol，溶于干燥THF(10ml)]加入到正丁基锂(2.5N正己烷溶液，4ml，10mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液中。将该批料搅拌60分钟，同时保持冷却，在大约10分钟之后固体开始沉淀析出。然后在10分钟内添加前一步骤的非对映异构体的混合物[1.33g，5mmol，溶于干燥THF(10ml)]。在添加结束之后，除去该冷却，在达到RT之后，将该批料搅拌另外18小时。为了后处理，将该批料小心地与THF(5ml)和水(1ml)的混合物混合。然后，将饱和NaCl溶液(30ml)加入到该混合物中。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(4×20ml)。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至低容量。所获得的残留物(2.7g)通过色谱法[硅胶60g(10g)；乙酸乙酯(100ml)，乙酸乙酯/乙醇1∶1(100ml)，EtOH 50ml]提纯。极性较弱的非对映异构体因此以26％(526mg)的收率获得，极性较强的非对映异构体以32％(650mg)收率获得。
c)1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)
在煮沸热量下将极性较弱的非对映异构体(230mg，0.61mmol)溶于丙-2-醇(5ml)中，并与柠檬酸的热溶液[382mg，2mmol，溶于丙-2-醇(4ml)]混合。当将该溶液冷却到RT时，沉淀析出。将该批料在5℃下放置20小时以完全沉淀，然后通过多孔玻璃过滤器分离固体，进行干燥。双柠檬酸盐因此作为玻璃质固体以310mg(64％)的产量获得。
13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：25.5(丙-2-醇)，26.9，27.4，30.9，37.5，38.1，43.3，62.0(丙-2-醇)，62.7，66.1*，71.9，101.3*，110.1，119.7，120.7，122.1，126.3，128.6，128.8，132.1*，137.0，137.3，171.2，173.5，175.5
*广泛扩展信号
实施例2：
(4-二甲基氨基-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮(极性较弱的非对映异构体)
在示例性的合成化合物6，步骤b)的合成过程中，也作为混合物形成类拟的非极性化合物，将它(680mg)与2N HCl(20ml)混合，并在RT下搅拌18小时。固体析出。为了后处理，反应混合物用2N NaOH(30ml)在室温下碱化。水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至低容量。企图将所形成的粗产物再结晶(从乙酸乙酯和DMSO中)，没有导致杂质的分离。所获得的一部分粗产物通过色谱法[硅胶60G(10g)；环己烷/乙酸乙酯2∶8(100ml)]提纯。因此以59mg的量分离出熔点212-218℃的标题化合物。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：24.6，26.4*，29.9，32.3，37.9，45.6，59.9*67.6，110.1，110.6，120.3，122.7，124.9，125.8，126.5，127.3，127.6，134.4，138.2*，138.9，198.2
*扩展信号
实施例3：
1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)(极性较强的非对映异构体)
用煮沸热量将实施例1，步骤b)获得的极性较强的非对映异构体(248mg，0.66mmol)溶于丙-2-醇(5ml)中，并与柠檬酸的热溶液[382mg，2mmol，溶于热丙-2-醇(4ml)]混合。当将该溶液冷却到RT时，沉淀析出。将该批料在5℃下放置20小时以完全沉淀，然后通过多孔玻璃过滤器分离固体，进行干燥。该柠檬酸盐因此作为双柠檬酸盐以380mg(73％，熔点80℃)的产量获得。
13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm：24.0，25.4(丙-2-醇)，28.1，31.4，37.4，37.5，43.4，62.0，64.4(丙-2-醇)，67.8，71.8，103.4，110.2，119.7，121.0，122.4，126.2，128.8，129.2，129.3，130.2，136.2，137.8，170.9，171.2，175.6
实施例4：
(1，4-双-二甲基氨基-4-苯基环己基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮(极性较弱的非对映异构体)
将示例性的化合物1(250mg，0.62mmol)与2N HCl(10ml)混合，并在RT下搅拌3小时和在50℃(浴温度)下搅拌1小时。在该反应时间过程中，沉淀析出。为了后处理，该反应混合物首先用K2CO3在室温下中和，然后用2N NaOH(1ml)强烈地碱化。水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至低容量。所得残留物(240mg)通过色谱法[硅胶60G(10g)；环己烷/乙酸乙酯1∶1，(100ml)]提纯。因此，从仍然存在的起始产物中分离出标题化合物，并以120mg(48％)的产量获得，熔点为165-169℃(在从乙醇中再结晶出来之后)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：24.2，30.2，32.3，37.9，38.8，59.0，69.6，110.1，111.5，120.3，122.9，125.0，125.8，126.3，126.8，127.4，134.8，139.0，139.3，198.9
实施例5：
(1，4-双-二甲基氨基-4-苯基环己基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮(极性较强的非对映异构体)
将示例性的化合物3(360mg，0.9mmol)与2N HCl(10ml)混合，并在70℃下(浴温度)搅拌4小时。为了后处理，该反应混合物首先用K2CO3在室温下中和，然后用2N NaOH(1ml)强烈地碱化。水溶液用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至低容量。所得残留物(240mg)通过色谱法[硅胶60G(10g)；环己烷/乙酸乙酯1∶1，(150ml)，乙酸乙酯(50ml)]提纯。因此，标题化合物以234mg(65％)的产量分离，熔点为109-111℃(在从丙-2-醇中再结晶出来之后)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：25.2，29.8，32.5，38.3，38.5，61.8，69.7，110.2，111.7，120.3，122.9，125.1，125.8，126.5，127.8，127.9，133.7，136.8，139.2，198.4
实施例6：
4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)环己胺(极性较强的非对映异构体)
a)4-二甲基氨基-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己烷甲腈
甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物用盐酸(37％，0.2ml)酸化，并用冰冷却和搅拌的同时与吡咯烷(7.5ml，91mmol)混合。然后将4-二甲基氨基-4-苯环己酮(2.17g，10mmol)加入到溶液中。将该批料搅拌10分钟，以尽可能完全地溶解该酮。然后添加KCN(1.6g，24.6mmol)。除去冰冷却，将该批料在RT下搅拌2天，在此期间白色固体析出。通过用冰冷却再次将该批料冷却至大约0℃，保持1小时，以沉淀完全。然后通过多孔玻璃过滤器分离出沉淀，在真空中在40℃的浴温度下干燥。A以2.7g(90％)的产量获得了标题化合物的非对映异构体混合物，熔点为136-142℃。
AS 09460：13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：23.4，23.5，29.1*，31.4，32.3*，37.7，38.2，48.0，48.1，58.8*，60.3*，61.8*.62.2*，119.7，120.0，126.7，126.8，127.4，127.7，127.9，136.4*，137.5*
*扩展信号
b)4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)环己胺(极性较强的非对映异构体)
在0℃下，在排除水分的情况下，将N-甲基吲哚[1.31g，10mmol，溶于干燥THF(10ml)]加入到正丁基锂(2.5N正己烷溶液，4ml，10mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液中。将该批料搅拌60分钟，同时保持冷却，在大约10分钟之后固体开始析出。然后在20分钟内添加前一步骤的非对映异构体的混合物[1.49g，5mmol，溶于干燥THF(20ml)]。在添加结束之后，除去该冷却，在达到RT之后，将该批料搅拌另外18小时。为了后处理，将该批料小心地与THF(5ml)和水(1ml)的混合物混合。然后，将饱和NaCl溶液(30ml)加入到该混合物中。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(4×20ml)。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至低容量。所获得的残留物(2.78g)通过色谱法[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯(200ml)，乙酸乙酯/乙醇1∶1(50ml)]提纯。极性较强的非对映异构体因此能作为粘性物质以6％(140mg)的收率分离。非极性的非对映异构体作为混合物获得。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：24.2，26.0，29.8，31.7，38.2，44.9，61.3，64.2，104.9，109.8，119.9，121.4，122.7，126.5，127.0，127.6，127.7，137.0，137.3，138.3，175.2
实施例7：
(4-二甲基氨基-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮(极性较强的非对映异构体)
示例性的化合物6，步骤b)(99mg，0.23mmol)与2N HCl(3ml)混合，并在RT下搅拌18小时。在添加酸之后，该溶液立即变成橙色。为了后处理，反应混合物用2N NaOH(5ml)在室温下碱化。水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至低容量。所得残留物(84mg)通过色谱法[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯(120ml)]提纯。标题化合物因此以68mg(68％)的收率分离，熔点为134℃。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：24.1，26.3*，29.9，32.4，38.3，45.3，61.6*，67.9，110.2，111.1，120.3，122.9，125.0，125.9，126.5，127.8，127.9，134.1，136.9*，139.1，198.1
*扩展信号
实施例8：
N，N，N′-三甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺(非极性的非对映异构体)
a)4-二甲基氨基-1-甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
将40％甲胺水溶液(8.7mL，69mmol)和溶于甲醇(15mL)的4-二甲基氨基-4-苯环己酮(3.13g，14.4mmol)加入到冷却到0℃的4N盐酸(3.75mL)和甲醇(2.25mL)的溶液中。然后将该反应混合物与氰化钾(2.25g，34mmol)混合，并在RT下搅拌5天。为了后处理，将该混合物与水(60mL)混合，用醚(3×50mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：3.48g(94％)，非对映异构体混合物
1H-NMR(DMSO-d6)：1.31(1H，m)；1.64(1H，m)；1.79(2H，m)；1.93(6H，d)；2.03(2H，m)；2.22and 2.34(3H，dd)；2.77(1H，m)；2.63and2.77(1H，m)；7.33(5H，m)。
b)N，N，N′-三甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺(非极性的非对映异构体)
苯基锂(8.4mL，15mmol，1.8M二丁醚溶液)在氩气中提供，并在RT下一滴一滴地与前一步骤获得的非对映异构体混合物(1.29g，5mmol)在乙醚(15mL)中的溶液混合。在此期间，将反应混合物的温度升高至35℃，固体析出。将反应混合物在回流下(浴50℃)煮沸30分钟，然后在冰浴中(0-10℃)用20％NH4C1溶液(10mL)水解，分离有机相。水相用醚(2×30mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
该残留物通过快速色谱法(50g硅胶)用氯仿/甲醇(20∶1→9∶1→1∶1+1％TEA)进行分离。
产量：283mg(18％)非极性的非对映异构体，油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.64(2H，m)；1.86(3H，s)；1.92(6H，s)；2.09(6H，m)；7.25(2H，m)；7.35(6H，m)；7.49(2H，m)。
实施例9：
N，N，N′-三甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺(极性非对映异构体)
类拟的极性非对映异构体还可以在示例性化合物8步骤b)的提纯过程中分离。收率：306mg(20％)极性非对映异构体。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.47(2H，m)；1.87(5H，m)；1.95(6H，s)；2.13(4H，m)；7.10(1H，m)；7.23(5H，m)；7.34(4H，m)。
实施例10：
N，N，N′，N′-四甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺(非极性的非对映异构体)
将示例性的化合物8(242mg，0.78mmol)和福尔马林(1.1mL，37％水溶液)在乙腈(10mL)中的溶液与氰基硼氢化钠(200mg，3.2mmol)分批混合，并在RT下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，并在RT下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaOH(10mL)中，然后用醚(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(1∶1)提纯。
产量：230mg(92％)
熔点：117-118℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.76(4H，wide)；1.96(12H，s)；2.28(4H，wide)；7.15(2H，m)；7.27(8H，m)。
实施例11：
N，N，N′，N′-四甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺(极性的非对映异构体)
将示例性的化合物9，步骤b)(223mg，0.72mmol)和福尔马林(1.0mL，37％水溶液)在乙腈(10mL)中的溶液与氰基硼氢化钠(182mg，2.9mmol)分批混合，并在RT下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，并在RT下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaOH(10mL)中，然后用醚(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(9∶1)提纯。
收率：160mg(69％)
熔点：197-198℃
1H-NMR(CD3OD)：1.47(4H，d)；1.91(12H，s)；2.75(4H，d)；7.32(2H，m)；7.46(8H，m)。
实施例12：
1-苄基-N，N，N′，N′-四甲基-4-苯基-环己烷-1，4-二胺(非极性的非对映异构体)
a)1，4-双-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
在冰冷却的情况下，将40％二甲胺水溶液(14mL，110.5mmol)、4-二甲基氨基-4-苯环己酮(5.00g，23.04mmol)和氰化钾(3.60g，55.3mmol)加入到4N盐酸(14mL)和甲醇(5mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2天，然后在添加水(200mL)之后，用醚(4×150mL)萃取。在将该溶液浓缩至低容量之后，将残留物溶解在二氯甲烷(200mL)中，用硫酸镁干燥过夜，过滤，在真空中除去溶剂。该腈作为油获得，通过该油进行结晶。
产量：5.87g(90％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.36(1H，m)；1.61(1H，m)；1.61(2H，m)；1.92(8H，m)；2.16(4H，m)；2.28(3H，s)；2.44(1H，m)；2.59(1H，m)；7.35(5H，m)。
b)1-苄基-N，N，N′，N′-四甲基-4-苯基-环己烷-1，4-二胺(非极性的非对映异构体)
将前一步骤的标题化合物(5.84g，20.5mmol)溶于THF(115mL)中，并在用冰冷却的同时逐滴与氯化苄基镁2M(36mL，71.57mmol)混合。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与20％氯化铵溶液(15mL)和水(10mL)混合，用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的有机相用水(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩至低容量。
残留物通过快速色谱法用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)提纯。
产量：770mg(11％)非极性的非对映异构体
1H-NMR(DMSO-d6)：1.57(4H，m)；1.72(2H，m)；1.79(6H，s)；2.19(6H，s)；2.23(2H，m)；2.63(2H，s)；7.26(10H，m)。
实施例13：
1-苄基-N，N，N′，N′-四甲基-4-苯基-环己烷-1，4-二胺(极性非对映异构体)
类拟的极性非对映异构体还可以在示例性化合物12步骤b)的提纯过程中分离。
残留物通过快速色谱法用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)提纯。非极性的非对映异构体以清洁状态获得。该极性非对映异构体以不纯的状态分离，再次通过快速色谱法用乙腈/甲醇/1N NH4Cl(9∶1∶1)提纯。产量：600mg(9％)极性非对映异构体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(2H，t)；1.70(2H，m)；1.85(6H，s)；1.90(2H，m)；2.14(2H，m)；2.26(6H，s)；2.48(2H，s)；7.00(6H，m)；7.18(4H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：27.1；28.6；36.3；36.8；37.8；57.0；60.5；125.2；125.8；127.1；127.2；130.2；136.9；138.7。
实施例14：
4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
a)[4-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
在-30℃下，在氩气中将溶于无水THF(15mL)的甲基·炔丙基醚(1.47g，21.0mmol)滴加到丁基锂在己烷(8.4mL，21.0mmol)中的2.5M溶液中。然后在-30℃下，添加4-二甲基氨基-4-苯环己酮(4.34g，20.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液和溶于无水THF(2.5mL)的溴化锂(0.87g，10mmol)。将反应混合物加热至-5℃，一滴一滴地与甲基碘(4.25g，30mmol)在无水DMSO(25mL)中的溶液混合，并在50℃下搅拌2小时。为了后处理反应混合物，在冰浴冷却下添加水(30mL)，用环己烷(4×50mL)萃取。有机相用20％氯化铵溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(20∶1)提纯。
产量：2.34g(39％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.57(2H，m)；1.96(10H，m)；2.25(2H，m)；3.18(3H，s)；3.27(3H，m)；4.05(2H，s)；7.37(5H，m)。
b)[4-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
在氩气中，将2-碘苯胺(328mg，1.5mmol)、前一步骤的标题化合物(452mg，1.5mmol)和碳酸钠(795mg，7.5mmol)溶于无水DMF(10mL)中。然后添加催化剂204mg，0.3mmol)，并将该溶液在100℃下搅拌24小时。为了后处理，将黑色反应溶液在真空中浓缩至干燥，将残留物溶于CHCl3中，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)提纯。
产量：71mg(12％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.62(2H，m)；2.22(10H，m)；2.63(2H，m)；3.00(3H，s)；3.10(3H，m)；4.46(2H，s)；6.95(2H，m)；7.28(1H，d)；7.46(6H；m)；10.72(1H，s)。
c)4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
将前一步骤的标题化合物(217mg，0.55mmol)溶于热乙醇(4mL)中，并与柠檬酸(106mg，0.55mmol)在热乙醇(2mL)中的溶液混合。在冰箱中静置2小时并添加醚之后，将所形成的固体抽气，并在真空中干燥。
产量：165mg(51％)
熔点：184-186℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.61(2H，m)；2.22(4H，m)；2.37(6H，s)；2.52(4H，m)；3.01(3H，s)；3.08(3H，m)；4.45(2H，s)；6.99(2H，m)；7.25(1H，d)；7.50(4H，m)；7.65(2H，m)；10.73(1H，s)。
实施例15：
4-(苄氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺
a)[4-苄氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
在-30℃下，在氩气中将溶于无水THF(5mL)的甲基·炔丙基醚(0.36g，5.2mmol)滴加到丁基锂在己烷(2.1mL，5.2mmol)中的2.5M溶液中。然后在-30℃下，添加4-二甲基氨基-4-苯环己酮(1.08g，5.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液和溶于无水THF(2.0mL)的溴化锂(0.22g，2.5mmol)。将反应混合物被加热至-5℃，逐滴与苄基溴(1.28g，7.5mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液混合，并在50℃下搅拌2小时。为了后处理反应混合物，在冰浴冷却下添加水(10mL)，用环己烷(4×20mL)萃取。有机相用20％氯化铵溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(40∶1)提纯。
产量：541g(29％)，非极性化合物
1H-NMR(DMSO-d6)：1.67(2H，m)；1.94(6H，s)；2.04(4H，m)；2.30(2H，m)；3.19(3H，s)；4.09(2H，s)；4.60(2H，s)；7.31(10H，m)。
b)4-(苄氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺
在氩气中，将2-乙酰氨基-碘苯胺(359mg，1.37mmol)、前一步骤的标题化合物(519mg，1.37mmol)和碳酸钠(726mg，6.85mmol)溶于无水DMF(10mL)中。然后添加催化剂(PEPPSI，190mg，0.28mmol)，并将该溶液在100℃下搅拌24小时。为了后处理，将黑色反应溶液在真空中浓缩至干燥，将残留物溶于CHCl3中，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(50∶1)提纯。
收率：210mg(33％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.67(2H，m)；1.61(2H，m)；2.10(6H，bs)；2.38(2H，m)；2.70(2H，m)；3.11(3H，s)；4.13(2H，s)；4.57(2H，s)；7.02(2H，m)；7.30(12H，m)；10.78(1H，s)。
实施例16
4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
a)[4-乙氧基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
在-30℃下，在氩气中将溶于无水THF(15mL)的甲基·炔丙基醚(1.47g，21.0mmol)滴加到丁基锂在己烷(8.4mL，21.0mmol)中的2.5M溶液中。然后在-30℃下，添加4-二甲基氨基-4-苯环己酮(4.34g，20.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液和溶于无水THF(2.5mL)的溴化锂(0.87g，10mmol)。将反应混合物被加热至-5℃，逐滴与乙基碘(4.68g，30mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液混合，并在50℃下搅拌2小时。为了后处理反应混合物，在冰浴冷却下添加水(30mL)，用环己烷(4×50mL)萃取。有机相用20％氯化铵溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(20∶1)提纯。
产量：3.92g(62％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.12(3H，t)；1.58(2H，m)；1.96(10H，m)；2.25(2H，m)；3.17(3H，s)；3.51(2H，q)；4.04(2H，s)；7.37(5H，m)
b)[4-乙氧基-4-(3-甲氧基甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
在氩气中，将N-(2-碘-苯基)-乙酰胺(522mg，2.0mmol)、前一步骤的标题化合物(631mg，2.0mmol)和碳酸钠(1.06g，10.0mmol)溶于无水DMF(10mL)中。然后添加催化剂(PEPPSI，272mg，0.4mmol)，并将该溶液在100℃下搅拌24小时。为了后处理，将黑色反应溶液在真空中浓缩至干燥，将残留物溶于CHCl3中，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用CHCl3/MeOH(50∶1)提纯。
产量：249mg(31％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.11(3H，t)；1.61(2H，m)；1.99(8H，m)；2.19(2H，m)；2.48(2H，m)；3.12(5H，m)；4.53(2H，s)；6.99(2H，m)；7.27(2H，d)；7.47(5H，m)；10.61(1H，s)。
c)4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
将前一步骤的标题化合物(188mg，0.462mmol)溶于热乙醇(4mL)中，并与柠檬酸(89mg，0.462mmol)在热乙醇(2mL)中的溶液混合。在冰箱中静置2小时并添加醚之后，将所形成的固体抽气，并在真空中干燥。
产量：152mg(55％)
熔点：166-167℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.12(3H，t)；1.57(2H，m)；2.17-2.35(10H，m)；2.58(4H，m)；2.70(2H，m)；3.11(3H，m)；4.51(2H，s)；6.98(2H，m)；7.24(2H，d)；7.43(4H，m)；7.62(2H，m)；10.67(1H，s)。
实施例17
N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
a)二甲基-(4-亚甲基-1-苯基-环己基)-胺
叔丁醇钾(0.550g，4.74mmol)在无水醚(10mL)中在氩气中提供，并添加甲基三苯基溴化
Figure BPA00001259484600631
(1.89g，4.74mmol)。然后，将混合物加热至40℃，保持30分钟。在该反应时间之后，小心地滴加溶于无水THF(10mL)的4-二甲基氨基-4-苯环己酮(1.00g，4.60mmol)，并将反应溶液加热至50℃，保持5小时。将反应批料在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩至干燥。将该残留物溶解在二
Figure BPA00001259484600632
烷(50mL)中，并与HCl/二
Figure BPA00001259484600633
烷(5mL)混合。然后，对沉淀的固体抽气，用醚洗涤。该分离的盐酸盐用2N NaOH碱化，并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。
产量：0.86g(61％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.82(2H，m)；1.99(2H，m)；2.30(2H，m)；2.43(6H，d)；3.01(2H，m)；4.67(2H，s)；7.55(3H，m)；7.72(2H，m).
b)4-二甲基氨基-1-甲基-4-苯基-环己烷甲腈
将R-R-钴(II)-salen配合物物(Jacobsen′s配体，26.0mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，与乙酸(29μL，0.08mmol，2eq.)混合，并在开口烧瓶内搅拌30分钟。然后将该批料在真空中浓缩至低容量，过量乙酸与甲苯一起共沸除去。所制备的钴(III)催化剂在无水乙醇(5mL)中在氩气中提供。在2分钟之后，添加溶于乙醇(8mL)的前一步骤的标题化合物(0.860，3.99mmol)、对-甲苯磺酰氰(714mg，5.58mmol)，随后添加苯基硅烷(0.49mL，3.99mmol)。然后再次添加乙醇(5mL)，将该反应溶液在室温下搅拌3天。将该批料在真空中浓缩至干燥，残留物通过快速色谱法(2×常规硅胶，1×超细硅胶)用乙酸乙酯提纯。进一步研究表明，通过柱色谱法上超细硅胶用氯仿/甲醇(20∶1)的单次提纯是足够的。
Yield：0.130g，(13％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.09(2H，m)；1.16(3H，s)；1.78(2H，m)；1.87(2H，m)；1.92(6H，s)；2.56(2H，m)；7.32(5H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：25.4；29.8；33.1；33.7；37.8；60.3；124.5；126.5；127.5；127.7；135.4。
c)(4-氨基甲基-4-甲基-1-苯基-环己基)-二甲胺
LiAlH4(38.0mg，0.81mmol)在无水THF(5mL)中在氩气中提供，与溶于无水THF(5mL)的前一步骤的标题化合物(0.130g，0.54mmol)缓慢混合，并在回流下将该反应混合物搅拌3小时。然后在冰冷却下添加THF(10mL)和水(4mL)，并将该混合物再次搅拌30分钟。用赛力特(celite)硅藻土滤出沉淀，用二氯甲烷(50mL)洗涤。将该滤液在真空中浓缩至干燥。
产量：0.12g(90％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.72(3H，s)；0.99(2H，m)；1.13(2H，t，NH2)；1.50(2H，m)；1.84(2H，m)；1.90(6H，s)；2.04(2H，m)；2.39(2H，t)；7.24(5H，m)。
d)N-(4-二甲基氨基-1-甲基-4-苯基-环己基甲基)-乙酰胺
将前一步骤的标题化合物(0.120g，0.48mmol)溶于无水THF(2.5mL)中，并与三乙胺(72.0μL，0.53mmol)和乙酰氯(42.0mg，38.0μl，0.53mmol)混合。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该批料在真空中浓缩至干燥，将残留物溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用饱和NaHCO3溶液(2x10mL)和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，再在真空中浓缩至低容量。
产量：109mg(77％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.71(3H，s)；0.96(2H，m)；1.17(2H，m)；1.47(2H，m)；1.84(3H，s)；1.91(6H，s)；2.11(2H，m)；3.02(2H，d)7.30(5H，m)；7.69(1H，t)。
e)N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
将前一步骤的标题化合物(102mg，0.35mmol)溶于热乙醇(4mL)中。将柠檬酸(67.0mg，0.35mmol)溶于热乙醇(1.0mL)中，并添加。将该批料随后在室温下搅拌2小时。因为没有沉淀析出，将该溶液在真空中浓缩至低容量。该残留物在醚中搅拌，再次在真空中浓缩，然后在真空中干燥。所需柠檬酸盐作为多孔质固体获得。
产量：167mg(98％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.62(3H，s)；0.92(2H，m)；1.45(2H，m)；1.83(3H，s)；2.07-2.60(14H，m)；3.07(2H，d)7.46(5H，m)；7.72(1H，t).
实施例18
4-氯-N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
a)4-氯-N-(4-二甲基氨基-1-甲基-4-苯基-环己基甲基)-苯磺酰胺
将实施例17，步骤c)的标题化合物(0.160g，0.65mmol)溶于无水THF(3.4mL)中，与三乙胺(97μL，0.714mmol)和4-氯苯磺酰氯(151mg，0.71mmol)混合，在室温下搅拌1天。将该批料在真空中浓缩至干燥，残留物通过快速色谱法提纯：第一柱用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)，第二柱用乙酸乙酯。
产量：70mg(26％)
1H-NMR(DMSO-d6)：非常差的谱分辨率
b)4-氯-N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
将前一步骤的标题化合物(0.070g，0.17mmol)溶于热异丙醇(4mL)中。将柠檬酸(32.0mg，0.17mmol)溶于热异丙醇(1.0mL)中，再添加。将该批料在室温下搅拌2小时。因为没有沉淀析出，将该溶液在真空中浓缩至低容量。该残留物在醚中搅拌，再次在真空中浓缩，然后在真空中干燥。所需柠檬酸盐作为多孔质固体获得。
产量：58mg(57％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.64(3H，m)；0.90-1.04(6H，m)；1.54(2H，m)；1.92(2H，m)；2.31(6H，s)；2.73(4H，m)；7.47-7.84(5H，m)；10.8(2H，wide)。
实施例19
N-((1-丁基-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
a)(4-丁叉基-1-苯基-环己基)-二甲胺
叔丁醇钾(2.75g，23.7mmol)在无水醚(50mL)中在氩气中提供，并与丁基三苯基溴化
Figure BPA00001259484600661
(9.45g，23.7mmol)混合。将该批料加热至40℃，保持30分钟。然后小心地滴加溶于无水THF(50mL)的4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(5.00g，23.0mmol)(放热反应)。将该批料加热至50℃，保持6.5小时，并在室温下搅拌过夜。然后将批料在真空中浓缩至干燥，溶解在二
Figure BPA00001259484600662
烷(20mL)中，再与HCl/二
Figure BPA00001259484600663
烷(5mL)混合。在此过程中，沉淀析出。将沉淀滤出，用醚(10mL)清洗，然后用2N NaOH碱化，再用二氯甲烷萃取(2×40mL)。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。
产量：4.60g(77％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83(3H，t)；1.27(2H，m)；1.94(9H，m)；2.09(5H，m)；2.29(2H，m)；5.04(1H，t)；7.23(1H，m)；7.36(4H，m)。
b)1-丁基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
钴(III)催化剂(297mg，0.456mmol)在无水乙醇(100mL)中在氩气中提供。然后添加溶于乙醇(40mL)中的前一步骤的标题化合物(11.6g，45.3mmol)，然后添加对-甲苯磺酰氰(13.0g，68.0mmol)、苯基硅烷(5.6mL，45.3mmol)和乙醇(10mL)。温度上升至35℃，因此，该混合物用冰水冷却。将批料在室温下搅拌72小时，然后在真空中浓缩至干燥。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(20∶1)提纯。该预提纯物质通过MPLC柱色谱法用氯仿/甲醇(50∶1，20∶1)再次提纯。
产量：0.233g(1.8％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83(3H，t)；1.08(2H，m)；1.27(6H，m)；1.75(2H，m)；1.93(8H，m)；2.63(2H，m)；7.36(5H，m)。
c)(4-氨基甲基-4-丁基-1-苯基-环己基)-二甲胺
将前一步骤的标题化合物(247mg，0.856mmol)溶于无水THF(5mL)中。然后在氩气中添加LiAlH4(64mg，1.71mmol)，将该批料加热至沸腾，保持5.5小时。为了后处理，将THF(12mL)和H2O(5mL)加入到该批料中，随后搅拌30分钟。将该批料用多孔玻璃过滤器与硅藻土(2cm)过滤，用二氯甲烷(50mL)和氯仿(50mL)冲洗，再在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(20∶1，9∶1，甲醇)提纯。
产量：70mg(28％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.80(3H，t)；1.08(9H，m)；1.45(2H，m)；1.93(10H，m)；2.45(2H，m)；7.31(5H，m)。
d)N-(1-丁基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基甲基)-4-氯苯磺酰胺
在氩气中，将前一步骤的标题化合物(65.0mg，0.225mmol)溶于无水THF(5mL)中，与三乙胺(33.5μL，0.247mmol)混合。然后将4-氯苯磺酰氯(52.0mg，0.247mmol)加入到该批料中。将该批料在室温下搅拌过夜。然后将它在真空中浓缩至干燥。将该残留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)和饱和NaCl溶液(2×10mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。
产量：103mg(98％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.76(3H，t)；0.97(8H，m)；1.44(2H，m)；1.87(10H，m)；2.63(2H，m)；7.35(5H，m)；7.52(1H，t)；7.68(2H，m)；7.85(2H，m)。
e)N-((1-丁基-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐
将前一步骤的标题化合物(103mg，0.22mmol)溶于热乙醇(3mL)中。将柠檬酸(42mg，0.22mmol)溶于热乙醇(1mL)中，再添加。该批料冷却到室温，然后在真空中浓缩至干燥。
产量：128mg(88％)
熔点：多孔质固体？
1H-NMR(DMSO-d6)：0.86(3H，t)；0.94(6H，m)；1.10(2H，m)；1.50(2H，m)；1.86(2H，m)；2.28(6H，s)；2.51-2.64(6H，m)；7.52(6H，m)；7.72(2H，t)；7.87(2H，m)。
实施例20：
(-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇(非极性的非对映异构体)
a)1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯
将4-氧代环己烷羧酸乙酯(28.9g，169mmol)、乙二醇(36.7g，33.0mL，592mmol)和对-甲苯磺酸(380mg，2.0mmol)在甲苯(90mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入醚(150mL)中，并用水和5％碳酸氢钠溶液(各150mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至低容量。因为粗产物(26.8g)以纯式获得，因此它可以直接进行进一步转化。
产量：26.8g(74％)，无色油
b)8-(4-苯基丁基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯
在-78℃下，在氩气中，将正丁基锂(2.5g，15.7mL，39.2mmol)的2.5M溶液缓慢滴加到二异丙胺(3.96g，5.50mL，39.2mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU，10.0g，9.42mL，78.2mmol)和前一步骤的标题化合物(8.40g，39.2mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液相继地滴加到该混合物中。将该反应溶液进一步在该温度下搅拌2小时，之后滴加1-溴-4-苯基丁烷(10.0g，47.0mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液。将该所得溶液在室温下搅拌过夜。然后添加饱和氯化铵溶液(50mL)然，用醚(2×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在真空中浓缩至低容量。该粗产物(17.7g)通过快速色谱法(400g，20×7.5cm)用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)提纯。
产量：10.3g(76％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.12(t，3H，J＝7.1Hz)；1.39-1.62(m，12H)；1.91-2.03(m，2H)；2.54(t，2H，J＝7.4Hz)；3.82(s，4H)；4.05(q，2H，J＝7.1Hz)；7.12-7.17(m，3H)；7.22-7.28(m，2H)。
c)[8-(4-苯基丁基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇
在氩气中，在65℃下，将前一步骤的标题化合物(10.2g，33.5mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加到氢化铝锂(2.50g，67.0mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中，并在该温度下搅拌3小时，此后，转化完全。在冷却之后，将该反应混合物与水(4.5mL)和4N氢氧化钠溶液(1.1mL)混合，滤出所形成的沉淀。将该残留物用四氢呋喃(2×60mL)洗涤，将滤液在真空中浓缩至低容量。因为产物以纯式获得，因此它能够直接进行进一步转化。
产量：9.44g(93％)，浅黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.14-1.32(m，6H)；1.34-1.39(m，2H)；1.40-1.57(m，6H)；2.57(t，2H，J＝7.4Hz)；3.17(d，2H，J＝5.2Hz)；3.82(s，4H)；4.36(t，1H，J＝5.2Hz)；7.13-7.19(m，3H)；7.24-7.29(m，2H)。
d)4-羟甲基-4-(4-苯基丁基)环己酮
将前一步骤的标题化合物(9.40g，30.9mmol)在丙酮(150mL)中的溶液与1N盐酸(32mL)混合，并在室温下搅拌过夜。用1N氢氧化钠溶液将该反应溶液调节至pH 8，然后在真空中浓缩至低容量。该残留物与水(50mL)混合，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在真空中浓缩至低容量。因为产物以纯态获得，因此它能够直接进行进一步转化。
产量：7.96g(99％)，浅黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.19-1.67(m，10H)；2.22(t，4H，J＝6.8Hz)；2.59(t，2H，J＝7.5Hz)；3.30(d，2H，J＝5.2Hz)；4.54(t，1H，J＝5.1Hz)；7.13-7.21(m，3H)；7.24-7.29(m，2H)。
e)4-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-4-(4-苯基丁基)环己酮
将前述步骤的标题化合物(7.95g，30.5mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液与甲苯磺酸吡啶
Figure BPA00001259484600701
盐(100mg)和乙基乙烯基醚(2.64g，3.51mL，36.6mmol)混合，并在室温下搅拌过夜。反应溶液然后相继地用5％碳酸氢钠溶液、水(各2×50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在真空中浓缩至低容量。该粗产物(8.87g)通过快速色谱法(400g，20×7.5cm)用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)提纯。
产量：6.97g(69％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.09(t，3H，J＝7.0Hz)；1.17(d，3H，J＝5.3Hz)；1.21-1.32(m，2H)；1.43-1.50(m，2H)；1.52-1.70(m，6H)；2.20-2.26(m，4H)；2.59(t，2H，J＝7.5Hz)；3.24(d，1H，J＝9.4Hz)；3.34-3.42(m，2H)；3.49-3.59(m，1H)；4.62(q，1H，J＝5.3Hz)；7.14-7.29(m，5H)。
f)1-二甲基氨基-4-(1-乙氧基乙氧基甲基)-4-(4-苯基丁基)环己烷甲腈
首先，将40％二甲胺溶液(3.74mL，24.2mmol)加入到4N盐酸(1.52mL，6.1mmol)和甲醇(1.7mL)的冰冷却的混合物中，然后将前述步骤的标题化合物(2.04g，6.1mmol)和氰化钾(953mg，14.6mmol)加入到上述混合物中。将所形成的悬浮液在室温下搅拌4小时。该悬浮液与水(100mL)混合，然后用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：2.30g(97％)，浅黄色油
vH-NMR(DMSO-d6)：1.08(dt，3H，J＝2.5，7.0Hz，1.075(t，1.5H，J＝7.0Hz)；1.085(t，1.5H，J＝7.0Hz)；1.14-1.18(m，3H)；1.19-1.39(m，6H)；1.41-1.68(m，6H)；1.89-2.00(m，2H)；2.22(s，2.6H)；2.23(s，3.4H)；2.53-2.62(m，2H)；3.10(d，0.5H，J＝9.3Hz)；3.13(d，0.5H，J＝9.2Hz)；3.22-3.29(m，1H)；3.33-3.39(m，1H)；3.47-3.59(m，1H)；4.56-4.63(m，1H)；7.13-7.29(m，5H)。
g)[4-(1-乙氧基乙氧基甲基)-1-苯基-4-(4-苯基丁基)环己基]二甲胺
在氩气中，将前述步骤的标题化合物(非对映异构体混合物，2.30g，5.9mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液缓慢滴加到冰冷却的氯化苯基镁(2.03g，7.4mL，14.8mmol)在四氢呋喃中的2M溶液中，然后在室温下搅拌过夜。将该反应溶液与饱和氯化铵溶液和水(各20mL)混合，进行相分离，水相用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在真空中浓缩至低容量。2.73g的粗产物作为非对映异构体混合物形成，其通过MPLC(LiChroprep Si60 15-25μm，230g，3.6×46cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)完全分离。
非极性的非对映异构体：
产量：918mg(35％)，浅黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.00(t，3H，J＝7.1Hz)；1.06(d，3H，J＝5.3Hz)；1.10-1.20(m，2H)；1.21-1.29(m，2H)；1.32-1.48(m，2H)；1.51-1.62(m，2H)；1.90(s，6H)；1.92-1.99(m，4H)；2.59(t，2H，J＝7.6Hz)；2.98(d，1H，J＝9.3Hz)；3.11(d，1H，J＝9.3Hz)；3.21-3.29(m，2H)；3.39-3.50(m，2H)；4.48(q，1H，J＝5.3Hz)；7.13-7.37(m，10H)。
h)(-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇(非极性的非对映异构体)
将前述步骤的标题化合物(非极性的非对映异构体)(469mg，1.1mmol)在丙酮(50mL)中的溶液与2N盐酸(2mL)混合，并在室温下搅拌18小时。用1N氢氧化钠溶液将该反应溶液调节至pH 8，在真空中浓缩至低容量，该残留物溶解在水(50mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在真空中浓缩至低容量。该粗产物(381mg)通过快速色谱法(18g，20×2.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)提纯。
产量：325mg(81％)，白色固体
熔点：105-106℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.00-1.14(m，2H)；1.18-1.28(m，2H)；1.29-1.41(m，4H)；1.49-1.60(m，2H)；1.81-1.85(m，1H)；1.90(s，6H)；1.94-2.06(m，3H)；2.59(t，2H，J＝7.7Hz)；3.02(d，2H，J＝5.2Hz)；4.21(t，1H，J＝5.2Hz)；7.13-7.37(m，10H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：22.4；28.1；28.2；32.2；34.1；34.3；35.9；36.7；37.9；60.1；66.2；125.5；125.7；126.0；127.2；127.3；128.1；128.2；137.4；142.4。
LC-MS(方法：ASCA-7MIN-80degrees.M)：m/z：[M+1]+＝366.6，Rt 2.38min。
实施例21：
(-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇(极性非对映异构体)
a)[4-(1-乙氧基乙氧基甲基)-1-苯基-4-(4-苯基丁基)环己基]二甲胺
在实施例20，步骤g)的合成步骤中，极性非对映异构体在色谱分离过程中以纯态获得。
极性非对映异构体：700mg(27％)，浅黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.96-1.23(m，14H)；1.36-1.57(m，4H)；1.90(s，6H)；1.92-2.00(m，4H)；2.45-2.47(m，1H)；3.16-3.21(m，1H)；3.35-3.43(m，1H)；3.51-3.61(m，1H)；4.61(q，1H，J＝5.2Hz)；7.09-7.38(m，10H)。
b)(-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇(极性非对映异构体)
将前述步骤的标题化合物(622mg，1.42mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液与冰醋酸(3.0mL)和水(1.5mL)混合，首先在回流下搅拌8小时。因为反应仍然不完全，因此将该混合物在50℃下搅拌过夜，然后再次在回流下搅拌8小时。尽管转化仍然不够完全，但将反应溶液在真空中浓缩至低容量，并将该残留物在甲苯(3×10mL)中溶解数次，每次再次在真空中浓缩至低容量。将该残留物溶解在5％碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在真空中浓缩至低容量。因为粗产物仍然含有起始物质，所以通过快速色谱法(400g，20×7.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)将其分离(77mg)。首先获得了仅仅245mg的极性很强的目标化合物。其他产物(220mg)通过用甲醇(500mL)洗涤柱子来分离。
产量：465mg(86％)，白色固体
熔点：123℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.90-1.03(m，2H)；1.11(br s，4H)；1.35-1.53(m，4H)；1.92(br s，10H)；2.47(d，2H，J＝8.2Hz)；3.25(d，2H，J＝4.9Hz)；4.35(t，1H，J＝4.7Hz)；7.09-7.15(m，3H)；7.18-7.24(m，3H)；7.28-7.39(m，4H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：22.3；28.1；28.2；35.2；35.7；37.6；38.9；59.9；65.3；125.4；126.1；127.4；128.0；128.1；142.3。
实施例22：
[4-苄基-4-(二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
步骤1：
4-苄基-1-(二甲基氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)环己烷甲腈
在冰冷却下，将40％二甲胺水溶液(2.8mL，22.1mmol)、4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)环己酮(1.13g，4.60mmol)和氰化钾(0.70g，11.0mmol)加入到4N盐酸(3mL)和甲醇(1.05mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2天，然后在添加水(200mL)之后，用醚(4×150mL)萃取。在将该溶液浓缩之后，将残留物溶解在二氯甲烷(200mL)中，用硫酸镁干燥过夜，过滤，在真空中除去溶剂。该腈作为油获得，通过该油进行结晶。
产量：1.06g(77％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.23(2H，m)；1.74(2H，m)；2.16(6H，s)；2.24(6H，s)；2.32(2H，m)；2.68(2H，s)；7.16(5H，m)。
步骤2：
[4-苄基-4-(二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺
将步骤1的标题化合物(0.88g，2.94mmol)溶于THF(35mL)中，并在冰冷却下逐滴与2M氯化苯基镁溶液(5.1mL，10.2mmol)混合。将反应溶液加热至沸腾，保持8小时。为了后处理，在冰冷却下将该溶液与20％NH4Cl溶液(0.6mL)和水(0.4mL)混合，用醚(3×25mL)萃取，该醚溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，再在真空中浓缩至低容量。残留物通过柱色谱法用EtOH/EE(1∶20)提纯。获得了两个级分，其中根据LCMS，尤其，极性较强的级分(300mg)含有所需物质。
产量：90mg(9％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.23(4H，m)；1.39(2H，m)；1.82(2H，s)；1.89(6H，s)；2.09(6H，s)；2.10(2H，m)；2.73(2H，s)；7.25(10H，m)。
实施例23：
(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-二甲胺
步骤1：
5-氰基-2-氧代-5-苯基-环己烷羧酸乙酯
在搅拌下，在0-5℃下经3小时将NaNH2(100g，2560mmol)分批添加到苄基氰(35.6g，304mmol)和溴丙酸乙酯(126g，694mmol)在干燥甲苯(1070mL)中的溶液中。然后，将该混合物加热至沸腾，保持6小时(反应首先是放热的，因此必须断续地除去加热浴)。然后将该混合物冷却到0℃，用乙酸(240mL)和水(120mL)的混合物猝灭。分离甲苯相，水相用甲苯(2×200mL)萃取，合并的有机相用NaHCO3溶液(2×200mL)和水(2×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥。然后在真空中除去溶剂。
产量：70.8mg(86％)，棕色固体
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(3H，t)；2.24-2.88(6H，m)；4.19(2H，q)；7.50(5H，m)。
步骤2：
4-氧代-1-苯基-环己烷甲腈
在DC控制下，将乙酸(810mL)和浓盐酸(354mL)的混合物中的步骤1的标题化合物(70.8g，261mmol)加热至沸腾，保持3.5小时。然后将该混合物冷却到0-5℃，用水稀释(1L)，用NaCl饱和，用乙酸乙酯(3×300mL)冷萃取。将乙酸乙酯相用水洗涤，再在真空中浓缩至低容量。固体残留物再一次溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗涤，再浓缩至干燥。
产量43.3g(83％)，黄色固体
该残留物不用进一步提纯而可用于用乙二醇转化。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.41(6H，m)；2.71(2H，m)；7.40(3H，m)；7.60(2H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：35.3；38.1；42.3；121.7；125.6；128.2；129.0；139.2；206.7。
步骤3：
8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在分水器中，将步骤2的标题化合物(43.3g，217mmol)和乙二醇(27.4g，435mmol)在添加了对-甲苯磺酸(1.87g，10.9mmol)的甲苯(430mL)中在回流下煮沸3小时。在反应结束之后，将该混合物冷却，用NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。
产量：48.8g(96％)，固体
1H-NMR(DMSO-d6)：1.85(4H，m)；2.13(4H，m)；3.92(4H，s)；7.44(5H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：32.1；34.0；42.5；63.8；106.1；122.1；125.5；128.0；128.9；139.9。
步骤4：
C-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲胺
在保护气体中，将步骤3的标题化合物(10.0g，41.1mmol)在干燥THF(70mL)中的溶液慢慢地加到LiAlH4(1.87g，49.3mmol)在干燥THF(25mL)中的混合物中。然后将混合物在回流下搅拌3小时。在反应混合物已经冷却之后，在冰冷却下滴加用少量THF稀释的水(1.87mL，104mmol)的溶液，随后搅拌10分钟。然后滴加用少量THF稀释的15％NaOH水溶液(1.87mL，8.17mmol)，然后再次添加水(5.6mL)。所形成的沉淀用硅藻土过滤，在真空中除去溶剂。胺作为残留物保留。
产量：7.96g，(78％)，黄色油
13C-NMR(DMSO-d6)：29.9；31.0；42.7；53.9；63.5；108.3；125.5；126.8；128.2；143.8。
步骤5：
二甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-胺
将步骤4的标题化合物(5.40g，21.8mmol)溶于乙腈(150mL)中，形成了浑浊的溶液。添加37％甲醛水溶液(30.6mL，407mmol)。然后将该批料在RT下搅拌20分钟，然后与氰基硼氢化钠(5.76g，91.7mmol)混合。反应之后是在氯仿/甲醇(9∶1)中DC。在4小时之后，用乙酸将该溶液调节至pH7，再在真空中浓缩至低容量。将残留物溶解在氯仿中，用NaHCO3溶液洗涤，水相用醚萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。该粗产物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(50∶1→20∶1→9∶1)提纯。
产量：5.40g(67％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(2H，m)；1.56(2H，m)；1.77(2H，m)；1.91(6H，s)；2.14(2H，m)；2.28(2H，s)；3.80(4H，m)；7.16-7.39(5H，m)。
步骤6：
4-二甲基氨基甲基-4-苯基-环己酮
将步骤5的标题化合物(5.40g，19.6mmol)溶于5％H2SO4(300mL)中，并在室温下搅拌1天。该溶液然后用醚洗涤三次，丢弃醚相。水相在冰冷却下用5N NaOH碱化，用二氯甲烷萃取三次。有机相用少量水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：4.89g(100％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.92(6H，s)；1.94-2.00(2H，m)；2.07-2.25(4H，m)；2.39-2.46(4H，m)；7.23(1H，m)；7.37(2H，m)；7.48(2H，m)。
步骤7：
1-二甲基氨基-4-二甲基氨基甲基-4-苯基-环己烷甲腈
在冰冷却下，将40％二甲胺水溶液(12.8mL，21.1mmol)滴加到4N盐酸(5mL)和甲醇(3mL)的混合物中。然后相继地添加步骤6的标题化合物(4.89g，21.1mmol)和KCN(3.30g，50.7mmol)。将该混合物在RT下搅拌3天。为了后处理，将该批料与水(10mL)混合，用乙醚(3×20mL)萃取。将乙醚相在真空中浓缩至低容量，将该残留物溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。
产量：5.16g(86％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.28(2H，m)；1.69(2H，m)；1.94(6H，s)；2.05(2H，m)；2.15(6H，s)；2.26(2H，m)；2.37(2H，s)；7.19(1H，m)；7.35(4H，m)。
步骤8：
(4-二甲基氨基甲基-1，4-二苯基-环己基)-二甲胺
在氮气氛围中，在冰冷却下，在10℃下，将2M苯基氯化镁在THF(3.5mL，7.0mmol)中的溶液慢慢地滴加到步骤7的标题化合物(1.00g，3.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。将该溶液在RT下搅拌20小时。然后添加20％NH4Cl溶液(5mL)和水(2mL)，该溶液用醚(3×5mL)萃取。将合并的有机相用水(2mL)和饱和NaCl溶液(2mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量。通过快速色谱法使用氯仿/甲醇(20∶1)提纯残留物，获得了产物的盐，用1N NaOH释放产物，用氯仿萃取，用Na2SO4干燥，并在真空中从其中脱除溶剂。产量：336mg(28％)非极性的非对映异构体，多孔质固体
1H-NMR(CDCl3)：1.39(2H，m)；1.65-1.78(2H，m)；1.82(6H，s)；1.96(6H，s)；2.20(2H，s)；2.28-2.41(4H，m)；7.15-7.44(10H，m)。
实施例24：
(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)
提供在干燥THF(20mL)中的实施例8的标题化合物(202mg，0.656mmol)，并与TEA(97μL，0.702mmol)混合。然后添加肉桂酰氯(116mg，0.702mmol)。将该批料在室温下搅拌20小时。在该反应时间之后，将该批料在真空中浓缩至干燥。将该残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×20mL)和饱和NaCl溶液(2×20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(20∶1)提纯。
产量：95mg(33％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.61(2H，bs)；1.97(5H，bs)；2.45(1H，m)；2.49(4H，m)；2.94(3H，bs)；3.23(1H，s)；3.35(1H，s)；3.35(2H，m)；7.02(1H，m)；7.25(2H，m)；7.34(9H，m)；7.46(2H，m)；7.57(2H，m)。
实施例33：
(4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)
步骤1：
4-苄基-4-二甲基氨基甲基-1-甲基氨基-环己烷甲腈
将40％甲胺水溶液(15.3mL，121mmol)和溶于甲醇(25mL)的4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)环己酮(6.20g，25.3mmol)加入到冷却至0℃的4N盐酸(6.6mL)和甲醇(4.00mL)的溶液中。然后将该反应混合物与氰化钾(4.00g，60mmol)混合，并在室温下搅拌5天。为了后处理，将该混合物与用水稀释(180mL)混合，用醚(3×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。
产量：5.80g(81％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.35(5H，m)；1.58(8H，m)；2.25(6H，m)；2.65(4H，m)；4.35(1H，m)；7.14(3H，m)；7.28(2H，m)。
步骤2：
(4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)
在氩气中，在室温下，将苯基锂(33mL，60mmol，1.8M二丁醚溶液)一滴一滴地与步骤1获得的标题化合物(5.70g，20mmol)在乙醚(60mL)中的溶液混合。在此期间，将反应溶液的温度升高至35℃，固体析出。将该反应混合物在回流下搅拌30分钟，然后在冰浴中用20％NH4Cl溶液(40mL)水解，分离有机相。水相用醚(3×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。该残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(20∶1→9∶1→1∶1→1％TEA)提纯。极性的非对映异构体以清洁形式获得。非极性的非对映异构体以不纯的状态分离。
产量：1.40g(21％)，极性非对映异构体
1H-NMR(DMSO-d6)：1.13(2H，m)；1.74(4H，m)；1.89(3H，m)；1.96(4H，m)；2.23(6H，s)；2.68(2H，s)；7.15(4H，m)；7.26(2H，m)；7.33(2H，m)；7.48(2H，m)。
实施例34
(1-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-甲基-二甲胺(极性非对映异构体)
将实施例33的标题化合物(1.40g，4.16mmol)和福尔马林(5.8mL，37％水溶液)在乙腈(40mL)中的溶液分批与氰基硼氢化钠(1.03g，16.6mmol)混合，并在室温下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaOH(40mL)中，然后用醚(3×40mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯提纯(甲醇→甲醇+2％TEA)。
产量：200mg(14％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.10(2H，m)；1.56(2H，m)；1.89(6H，s)；2.00(2H，m)；2.04(2H，s)；2.11(2H，m)；2.25(6H，s)；2.58(2H，m)；7.19(10H，m)。
实施例37：
[4-(二甲基氨基甲基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
在氮气氛围中，在冰冷却下，在0-10℃下，将2M苯基氯化镁在THF(3.5mL，7.0mmol)中的溶液慢慢地滴加到实施例23，步骤7的标题化合物(1.00g，3.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。将该溶液在RT下搅拌20小时。然后添加20％NH4Cl溶液(5mL)和水(2mL)，该溶液用醚(3×5mL)萃取。将合并的有机相用水(2mL)和饱和NaCl溶液(2mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩至低容量。用氯仿/甲醇的快速色谱法(20∶1→9∶1→4∶1→1∶1→1∶1+1％NH3→MeOH+1％NH3)获得了20∶1的非极性的非对映异构体的盐酸盐，用1N NaOH释放，用氯仿萃取，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量。用MeOH+1％NH3获得了极性非对映异构体。因为第一谱也在这里指示盐，极性非对映异构体也用1N NaOH释放，用氯仿萃取，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：81mg(7％)极性非对映异构体，多孔质固体
1H-NMR(DMSO-d6)：1.59(2H，breit)；1.77-1.86(2H，m)；1.89(6H，s)；1.95(6H，s)；1.97-2.05(2H，m)；2.25(2H，m)；2.39(2H，s)；7.07-7.37(10H，m)。
实施例42：
(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)
步骤1：
4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-环己烷甲醛
在氩气中，在0℃下，将溶于无水THF(25mL)的叔丁醇钾(2.15g，19.2mmol)滴加到(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BPA00001259484600801
(6.58g，19.2mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中。所得红色溶液在30分钟之后在0℃下与4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)环己酮(3.0g，12.76mmol)在无水THF(25mL)中的溶液混合，并在RT下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残留物与1M硫酸(50mL)混合，再搅拌2小时。分离在此过程中析出的沉淀物，滤液(pH 1)用醚(6×30mL)洗涤。用5N NaOH将该水溶液调节至pH 11，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：3.20g(100％)，棕色油
非对映异构体混合物1∶1
1H-NMR(DMSO-d6)：1.20(1H，m)；1.62(2H，m)；1.75(3H，m)；1.93(6H，s)；2.37(3H，m)；7.12(3H，m)；7.40(1H，m)；9.50(0.5H，s)；9.62(0.5H，s)。
步骤2：
4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己烷甲醛
在氩气中，在0℃下，将步骤1的标题化合物(2.73g，10.95mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液与叔丁醇钾(1.47g，13.14mmol)和甲基碘(747L，12mmol)混合。在30分钟之后，将该批料加热至RT，然后搅拌过夜(固体析出)。反应混合物与饱和NaCl溶液(50mL)混合，然后用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH20∶1提纯。
产量：1.39g(51％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.85(1.5H，s)；1.00(1.5H，s)；1.50(1H，m)；1.54-1.77(4H，m)；1.89-1.95(7H，m)；2.11-2.31(2H，m)；7.11(3H，m)；7.38(1H，m)；9.36(0.5H，s)；9.44(0.5H，s)。
步骤3：
4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己烷甲醛肟
将步骤2的标题化合物(1.38g，5.53mmol)和盐酸羟胺(576mg，8.3mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液与Amberlyst A 21(3.9g)混合，并在RT下搅拌16小时。滤出离子交换剂，将溶液浓缩至低容量，该残留物用1N NaOH碱化。将水相用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：1.54g(100％)
步骤4：
[4-氨基甲基-1-(3-氟苯基)-4-甲基-环己基]-二甲胺
在氩气中，将氢化铝锂(440mg，11.6mmol)悬浮于无水THF(50mL)中，一滴一滴地与步骤3的标题化合物(1.54g，5.53mmol)在无水THF(20mL)中的溶液混合，并在回流下煮沸4小时。然后在10℃下，将该批料用水(10mL)水解，用硅藻土过滤。在真空中除去THF，该残留物用1N NaOH调节到pH 11，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用MeOH+2％NH3提纯。
产量：435mg(30％，非极性的非对映异构体)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.85(3H，s)；1.03(2H，m)；1.29(2H，m)；1.83(2H，m)；1.91(6H，s)；2.08(2H，m)；2.17(2H，s)；7.09(3H，m)；7.38(1H，m)。
产量：510mg(35％，极性非对映异构体)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.72(3H，s)；1.00(2H，m)；1.49(2H，m)；1.78(2H，m)；1.91(6H，s)；2.07(2H，m)；2.38(2H，s)；7.09(3H，m)；7.39(1H，m)。
步骤5：
(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)
将步骤4的标题化合物(极性非对映异构体)(250mg，0.94mmol)和Hünig碱(169μL，1.0mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液与肉桂酰氯(166mg，1.0mmol)混合，并在RT下搅拌24小时。该有机溶液用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH 4∶1提纯。
产量：295mg(80％)，多孔质固体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.77(3H，s)；1.03(2H，m)；1.53(2H，m)；1.87(2H，m)；1.93(6H，s)；2.12(2H，m)；3.17(2H，d)；6.76(1H，d)；7.07(3H，m)；7.37(5H，m)；7.56(2H，m)；7.96(1H，t)。
实施例48：
[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
步骤1：
N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-丁酰胺
提供在无水THF(15mL)中的实施例8的标题化合物(308mg，1.0mmol)，并与TEA(165μL，1.2mmol)和丁酰氯(103mg，1.2mmol，V＝124μL)混合。将批料在室温下搅拌20小时，然后在真空中浓缩至干燥。将该残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×20mL)和饱和NaCl溶液(2×20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(50∶1)提纯。
产量：206mg(53％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.76(3H，t)；1.41(2H，q)；1.60(2H，m)；1.95(6H，s)；2.22(4H，t)；2.33(2H，m)；2.82(3H，s)；7.20-7.39(10H，m)。
步骤2：
[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(200mg，0.528mmol)溶于无水THF(15mL)中。在氩气中添加LiAlH4(39mg，1.06mmol)。然后将批料在回流下煮沸7小时。然后将该批料冷却到室温，在冰冷却下与THF(12mL)和H2O(5mL)混合，随后搅拌30分钟。将该批料用多孔玻璃过滤器与硅藻土过滤，随后用二氯甲烷(50mL)冲洗。将合并的滤液在真空中浓缩至低容量。
产量：194mg(100％)，浅黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.74(3H，t)；1.12(4H，m)；1.73(4H，wide)；1.83(6H，s)；1.90(3H，s)；1.92(1H，s)；1.96(2H，wide)；2.25(4H，wide)；7.25(2H，m)；7.38(8H，m)。
实施例49
[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
提供在无水乙腈(30mL)中的实施例9的标题化合物(308mg，1.0mmol)和丁醛(72mg，1.0mmol，V＝89μL)，并与氰基硼氢化钠(250mg，4.0mmol)混合。该批料在室温下搅拌45分钟，然后与浓乙酸(大约500μL)混合，进一步在室温下搅拌45分钟。为了后处理，将该批料在真空中浓缩至干燥。该残留物与2N NaOH混合，然后用醚(3×20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(9∶1)提纯。
产量：111mg(30％)，油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.86(3H，t)；1.30(6H，m)；2.05(12H，m)；2.35(5H，m)；7.29(10H，m)。
实施例50：
[40-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
步骤1：
N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-苯甲酰胺
提供在无水THF(15mL)中的实施例8的标题化合物(308mg，1.0mmol)，并与TEA(165μL，1.2mmol)和苯甲酰氯(168mg，1.2mmol，V＝147μL)混合。将批料在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩至干燥。将该残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×20mL)和饱和NaCl溶液(2×20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(20∶1)提纯。
产量：169mg(41％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.75(2H，m)；1.98(6H，s)；2.38(3H，m)；2.55(2H，m)；2.69(4H，s)；7.24-7.41(13H，m)；7.54(2H，d)。
步骤2：
[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
在氩气中，将步骤1的标题化合物(160mg，0.387mmol)溶于无水THF(15mL)中，再与LiAlH4(29mg，0.775mmol)混合。将该批料在回流下煮沸7小时，然后冷却至室温。在冰冷却下，将THF(5mL)和H2O(5mL)加入到该批料中，随后搅拌30分钟。将该批料用多孔玻璃过滤器与硅藻土过滤，随后用二氯甲烷(50mL)冲洗。合并的滤液在真空中浓缩至低容量。
产量：149mg(97％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.78(3H，s)；1.85(10H，s)；2.33(4H，m)；3.14(2H，bs)；7.04-7.20(4H，m)；7.31(2H，m)；7.40(9H，m)。
实施例51：
[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
步骤1：
N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-苯甲酰胺
提供在无水THF(15mL)中的实施例9的标题化合物(308mg，1.0mmol)，并与TEA(165μL，1.2mmol)和苯甲酰氯(168mg，1.2mmol，V＝147μL)混合。将批料在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩至干燥。将该残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×20mL)和饱和NaCl溶液(2×20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(20∶1)提纯。
产量：304mg(74％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.63(2H，m)；1.92-2.00(10H，m)；2.52(1H，m)；2.76(3H，s)；7.16(1H，m)；7.28(4H，m)；7.39-7.49(10H，m)。
步骤2：
[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
在氩气中，将步骤1的标题化合物(290mg，0.702mmol)溶于无水THF(15mL)中，再与LiAlH4(52mg，1.40mmol)混合。将该批料在回流下煮沸7小时，然后冷却至室温。将该批料用多孔玻璃过滤器与硅藻土过滤，随后用二氯甲烷(50mL)冲洗。合并的滤液在真空中浓缩至低容量。
产量：250mg(89％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.43(1H，m)；1.72-1.76(1H，m)；1.89(3H，s)；1.99(6H，s)；2.42(3H，wide)；3.25(2H，bs)；7.16-7.39(15H，m)。
实施例66：
2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]乙酸(极性非对映异构体)
步骤1：
[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]乙酸叔丁基酯
将实施例9的标题化合物(246mg，0.8mmol)和溴乙酸叔丁基酯(132μl，0.9mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液与碳酸钾(124mg，0.9mmol)混合，并在RT下搅拌20小时。然后在真空中除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(2×10mL)和饱和NaCl溶液(2×10mL)洗涤，再用Na2SO4干燥。将有机溶液在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用氯仿/MeOH 20∶1提纯。
产量：133mg(39％)
1H-NMR(CDCl3)：1.44(9H，s)；1.78(2H，bs)；1.95(2H，bs)；2.09(6H，s)；2.21(3H，s)；2.43(4H，m)；2.92(2H，s)；7.16-7.31(10H，m)。
步骤2：
2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]乙酸(极性非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(130mg，0.3mmol)溶于苯甲醚(0.5mL)和三氟乙酸(2.5mL)中，并在RT下搅拌20小时。然后将该混合物在真空中浓缩至干燥，将1N NaOH搅拌到固体残留物中，将固体过滤，水洗，再在真空中干燥。
产量：69mg(63％)
熔点：270-273℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.70(3H，br)；1.96(6H，s)；2.00(3H，s)；2.25(2H，m)；2.45(4H，m)；3.32(2H，s)；7.14(2H，m)；7.25(8H，m)。
按照如在实施例66中所述的说明获得下列化合物，只是使用在表1-1中列举的原料(educt)。
表1-1：
实施例68
[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
步骤1：
[8-(4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-二甲胺
在氮气氛围中提供镁(3.65g，150mmol)和碘晶体，并加热。然后添加无水醚(10mL)，并滴加4-溴茴香醚(18.8mL，150mmol)在无水醚(150mL)中的溶液，使得该醚轻微沸腾。随后，将所形成的溶液在RT下搅拌1小时，然后一滴一滴地与8-二甲基氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(10.5g，50.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液混合，再将该溶液加热至37-40，直到在添加过程中沸腾为止。沉淀析出，并将该批料在RT下搅拌过夜。在冰冷却下，将该溶液与NH4Cl溶液混合，分离各相，水相用醚萃取三次，合并的有机相用饱和NaCl溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。残留物用乙酸乙酯/甲醇(20∶1→9∶1→4∶1→1∶4→MeOH)进行快速色谱法，获得所需产物。
产量：6.80g(47％)
步骤2：
4-二甲基氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己酮
将步骤1的标题化合物(6.80g，23mmol)溶于醚(100mL)中，与5％H2SO4(100mL)混合，将该溶液在RT下强力地搅拌2天。分离各相，并丢弃醚相。水相用5N NaOH在冰冷却下碱化，用醚萃取三次，合并的有机相然后用水洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。
产量：4.20g(73％)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.00(6H，s)；2.01-2.14(4H，m)；2.42-.48(2H，m)；2.53-2.63(2H，m)；3.76(3H，s)；6.93(2H，d)；7.34(2H，d)。
步骤3：
4-二甲基氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基氨基-环己烷甲腈
在冰冷却下，将40％甲胺水溶液(3.50mL，40.1mmol)滴加到4N盐酸(1.98mL)和甲醇(3mL)的混合物中。然后添加步骤2的标题化合物(2.00mg，8.09mmol)在甲醇(30mL)中的溶液和氰化钾(1.32g，20.3mmol)。将该混合物在RT下搅拌3天，然后在添加水(10mL)之后，用醚萃取4×。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：2.23g(96％)，不纯产物，在粗品状态下进一步转化。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.29(1H，m)；1.61(1H，m)；1.69-1.86(4H，m)；1.90(6H，d)；1.93-2.04(2H，m)；2.28(3H，dd)；2.75(1H，dq)；3.75(3H，d)；6.90(2H，d)；7.23(2H，dd)。
步骤4：
[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
在RT下，在氩气中提供苯基锂(12.9mL，23.3mmol，1.8M二丁醚溶液)，一滴一滴地与步骤3的标题化合物(2.23g，7.76mmol)在无水乙醚(30mL)中的溶液混合。在此期间，将反应溶液加热至35℃，固体析出。将该反应混合物在回流下(浴50℃)搅拌1小时，然后在冰浴(0-10)中用20％NH4Cl溶液(20mL)水解，再分离有机相。水相用醚(3×50mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。通过使用乙酸乙酯/甲醇的的快速色谱法(100g硅胶)(20∶1→9∶1→MeOH→MeOH+2％NH3)非极性的非对映异构体在含有起始物质、酮和最后为极性非对映异构体的混合级分中获得。含有非极性的非对映异构体的混合级分再次通过用二氯甲烷/甲醇的快速色谱法来提纯(50∶1→20∶1→9∶1→4∶1)。
产量：232mg(9％)非极性的非对映异构体
1H-NMR(CDCl3)：1.71(2H，m)；1.98(4H，m)；1.99(6H，s)；2.11(1H，m)；2.19-2.41(5H，m)；3.81(3H，s)；6.91(2H，m)；7.27(3H，m)；7.37(2H，m)；7.48(2H，m)。
实施例69
[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
该极性非对映异构体还能够在实施例68的标题化合物的合成过程中作为步骤4的一部分来分离。
产量：177mg(7％)极性非对映异构体
1H-NMR(CDCl3)：1.58-1.92(4H，m)；2.03(4H，m)；2.07(6H，s)；2.10-2.18(2H，m)；2.29(2H，m)；3.80(3H，s)；6.87(2H，d)；7.14(1H，m)；7.20-7.33(6H，m)。
按照如在实施例68和69中所述的说明获得下列化合物，只是使用如在表1-2中所列举的溴化物或相应的格利雅试剂以及腈类。
表1-2：
腈类：
8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(CN-A)
8-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(CN-B)
Figure BPA00001259484600891
Figure BPA00001259484600901
实施例74：
[4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将实施例69的标题化合物(111mg，0.33mmol)和福尔马林(0.45mL，37％水溶液)在乙腈(3mL)中的溶液与氰基硼氢化钠(83mg，1.32mmol)混合，并在RT下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，并将该混合物在RT下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaCl(5mL)中，然后用醚(3×5mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇(1∶2→MeOH)提纯。
产量：82mg(71％)
1H-NMR(CDCl3)：1.62-2.05(4H，m)；2.07(12H，s)；2.37(4H，m)；3.79(3H，s)；(6.77(3H，s)；6.83(2H，d)；7.20(3H，m)；7.28(4H，m)。
实施例75
[4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将实施例68的标题化合物(96mg，0.28mmol)和福尔马林(0.39mL，37％水溶液)在乙腈(3mL)中的溶液与氰基硼氢化钠(72mg，1.15mmol)混合，并在RT下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，并将该混合物在RT下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaCl(5mL)中，然后用醚(3×10mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇提纯(2∶1→1∶1→1∶1+2％NH3)。
产量：62mg(62％)
1H-NMR(CDCl3)：1.59(4H，m)；1.92(6H，s)；1.93(6H，s)；2.48(4H，m)；3.81(3H，s)；6.90(2H，m)；7.20-7.41(7H，m)。
按照如在实施例74和75中所述的说明获得下列化合物，只是使用在表1-3中列举的原料。
表1-3：
Figure BPA00001259484600911
Figure BPA00001259484600921
实施例76：
[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
步骤1：
4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲醛
在氩气中，在0℃下，将溶于无水THF(100mL)的叔丁醇钾(8.41g，75mmol)滴加到(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BPA00001259484600922
(25.7g，75.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。所得红色溶液在30分钟之后在0℃下与4-二甲基氨基-4-苯基-环己酮(10.9g，50.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液混合，并在RT下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残留物与1N硫酸(150mL)混合，再搅拌2小时。分离在此过程中析出的沉淀物，滤液(pH 1)用醚(6×100mL)洗涤。用5N NaOH将该水溶液调节至pH 11，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：11.6g(100％)，棕色油
非对映异构体混合物1∶1
1H-NMR(DMSO-d6)：1.18(1H，m)；1.59-1.91(5H，m)；1.92(6H，s)；2.36(3H，m)；7.23-7.38(5H，m)；9.48(0.5H，s)；9.62(0.5H，s)。
步骤2：
4-二甲基氨基-1-甲基-4-苯基-环己烷甲醛
在氩气中，在0℃下，将步骤1的标题化合物(11.6g，50.0mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的溶液与叔丁醇钾(6.50g，58.0mmol)和甲基碘(3.42mL L，55.0mmol)混合。在30分钟之后，将该批料加热至RT，然后搅拌过夜(固体析出)。反应混合物用水和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH 20∶1提纯。
产量：5.90g(48％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83(1.5H，s)；1.00(1.5H，s)；1.08(1H，m)；1.55-1.82(5H，m)；1.88(3H，s)；1.92(3H，s)；2.14-2.32(2H，m)；7.27(5H，m)；9.36(0.5H，s)；9.45(0.5H，s)。
步骤3：
4-二甲基氨基-1-甲基-4-苯基-环己烷甲醛肟
将步骤2的标题化合物(5.90g，24.0mmol)和盐酸羟胺(2.50mg，36.0mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液与Amberlyst A 21(17.0g)混合，并在RT下搅拌20小时。滤出离子交换剂，将溶液浓缩至低容量，该残留物用1N NaOH碱化。将水相用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。
产量：6.25g(100％)
步骤4：
[4-氨基甲基-4-甲基-1-苯基环己基]-二甲胺
在氩气中，将氢化铝锂(1.82g，48.0mmol)悬浮于无水THF(200mL)，一滴一滴地与步骤3的标题化合物(6.25g，24.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液混合，并在回流下煮沸4小时。然后在10℃下，将该批料用水(20mL)水解，用硅藻土过滤。在真空中除去THF，该残留物用1N NaOH调节到pH 11，再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用MeOH+1％NH3提纯。
产量：1.44g(24％，非极性的非对映异构体)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.86(3H，s)；1.03(2H，m)；1.29(2H，m)；1.84(2H，m)；1.91(6H，s)；2.10(2H，m)；2.16(2H，s)；7.24(1H，m)；7.32(4H，m)。
产量：1.53g(26％，极性非对映异构体)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.72(3H，s)；1.00(2H，m)；1.49(2H，m)；1.83(2H，m)；1.90(6H，s)；2.05(2H，m)；2.39(2H，s)；7.23(1H，m)；7.34(4H，m)。
步骤5：
[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将吲哚-3醛(203mg，1.4mmol)和步骤4获得的非极性的非对映异构体(345mg，1.4mmol)溶于无水THF(10mL)中，与Na2SO4(2.0g)混合，并在RT下搅拌24小时。然后添加二氯乙烷(10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(423g，2.0mmol)，并在RT下搅拌另外24小时。为了后处理，在真空中除去溶剂，残留物与EE(20mL)、水(20mL)和10％硫酸(达到pH 1)混合，再分离各相。水相用5N NaOH调节到pH11，再用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH 1∶1+1％NH3提纯。
产量：397mg(76％)，多孔质固体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(3H，s)；1.14(2H，m)；1.32(2H，m)；1.89(8H，bs)；2.05(2H，m)；2.22(2H，s)；3.75(2H，s)；6.9-7.54(10H，m)；10.75(1H，s)。
实施例77：
[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将吲哚-3醛(203mg，1.4mmol)和实施例76步骤4获得的极性非对映异构体(345mg，1.4mmol)溶于无水THF(10mL)中，与Na2SO4(2.0g)混合，并在RT下搅拌24小时。然后添加二氯乙烷(10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(423g，2.0mmol)，并在RT下搅拌另外24小时。为了后处理，在真空中除去溶剂，残留物与乙酸乙酯(20mL)、水(20mL)和10％硫酸(达到pH 1)混合，再分离各相。水相用5N NaOH调节到pH11，再用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH(1∶1+1％NH3)提纯。
产量：370mg(70％)
熔点：55-56℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.78(3H，s)；1.02(2H，m)；1.57(3H，m)；1.79(2H，m)1.86(6H，s)；2.02(2H，m)；2.44(2H，s)；3.89(2H，s)；6.97(1H，t)；7.06(1H，t)；7.22-7.32(7H，m)；7.64(1H，d)；10.82(1H，s)。
实施例78：
[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将实施例76的标题化合物(300mg，0.8mmol)和福尔马林(1.2mL，37％水溶液)在乙腈(10mL)中的溶液分批与氰基硼氢化钠(201mg，3.2mmol)混合，并在RT下搅拌2小时。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，并将该混合物在RT下搅拌45小时。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaOH(10mL)中，然后用醚(3×20mL)萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH(1∶1)提纯。产量：189mg(56％)
根据LMR和LCMS，这是羟甲基化合物，将其溶于1N NaOH(2mL)和THF(2mL)中，并在回流下搅拌2小时。该混合物然后用醚(2×20mL)萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用EE/MeOH(1∶1+1％NH3)提纯。产量：119mg(38％)
1H-NMR(CDCl3)：1.04(3H，s)；1.32(4H，m)；1.87(2H，m)；2.05(6H，s)2.14(2H，s)；2.15(3H，s)；2.34(2H，m)；3.63(2H，s)；6.78(1H，s)；7.08(1H，t)；7.17(1H，t)；7.30-7.41(6H，m)；7.62(1H，d)；7.99(1H，s)。
实施例79：
[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将实施例77的标题化合物(300mg，0.8mmol)和福尔马林(1.2mL，37％水溶液)在乙腈(10mL)中的溶液分批与氰基硼氢化钠(201mg，3.2mmol)混合，并在RT下搅拌2小时。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，再在RT下搅拌45小时。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaOH(10mL)中，然后用醚(3×20mL)萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用EE/MeOH(1∶1.5mL)提纯，无色固体沉淀析出，并将这分离。根据NMR和LCMS，这是该羟甲基化合物。
将母液浓缩至低容量(240mg)，这也是羟甲基化合物。
产量：299mg(89％)
将该羟甲基化合物(240mg，0.57mmol)溶于1N NaOH(2mL)和THF(2mL)中，并在回流下煮沸2小时。该混合物然后用醚(2×20mL)萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过快速色谱法用EE/MeOH(1∶1+1％NH3)提纯。
产量：181mg(82％)
1H-NMR(CDCl3)：0.88(3H，s)；1.13(2H，m)；1.74(2H，m)；1.80(4H，m)2.10(6H，s)；2.29(3H，s)；2.44(2H，s)；3.78(2H，s)；7.10-7.40(9H，m)；7.85(1H，d)；8.24(1H，s)。
实施例80：
[3-[[[4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体)
该羟甲基化合物作为实施例79的合成的一部分以中间产物形成。
产量：299mg(89％)
1H-NMR(CDCl3)：0.41(2H，m)；0.62(2H，m)；0.65(3H，s)；1.27(2H，m)1.61(2H，m)；1.75(6H，s)；2.28(2H，s)；2.47(3H，s)；3.64(2H，s)；5.63(2H，s)；7.01(2H，m)；7.14-7.40(7H，m)；7.76(1H，d)
实施例86：
[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将实施例103的标题化合物(200mg，0.31mmol)溶于甲胺在乙醇(2mL)中的33％溶液中，并用微波在100℃下搅拌30分钟和在120℃下搅拌60分钟。然后，对析出的沉淀物抽气，并在真空中干燥。产量：89mg(64％)
熔点：250-252℃
1H-NMR(DMSO)：1.65(2H，m)；1.96(6H，s)；2.41(4H，m)；2.60(6H，s)；3.06(5H，m)；6.21(2H，m)；7.16-7.43(10H，m)。
实施例87：
[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
作为实施例86的标题化合物的合成的一部分，将母液在真空中浓缩至低容量，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯提纯。
产量：25mg(15％)
熔点：181-182℃
1H-NMR(DMSO)，temp：100℃：1.70(2H，m)；1.99(6H，s)；2.24(2H，m)；2.38(2H，m)；2.56(2H，m)；2.67(3H，d)；2.96(3H，s)；3.76(3H，s)；6.71(1H，m)；6.98(3H，m)；7.15-7.38(10H，m)。
按照如在实施例86和87中所述的说明获得下列化合物，只是使用在表1-4中列举的原料。
表1-4：
Figure BPA00001259484600971
实施例94：
[4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
步骤1：
4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己醇(非极性的和极性非对映异构体)
在氩气氛中，在-78℃下，将正丁基锂(8.39mmol，3.35mL，己烷中2.5M)慢慢地加入到甲基吲哚(1.00g，7.62mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的溶液中。形成无色沉淀。在10分钟之后，将该溶液加热至室温。然后用大约3分钟将二氧化碳引入到反应混合物中。形成无色溶液。在5分钟之后，在真空中在室温下完全除去挥发性成分(水浴温度≤30℃)。再次将无色固体残渣溶于无水四氢呋喃(20mL)中。将该浅黄色反应混合物被冷却到-78℃，滴加叔丁基锂(8,39mmol，5.59mL，1.5M戊烷溶液)。形成橙色溶液。将这在-20℃下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。然后滴加4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)环己酮[1.97g，8.39mmol，在无水四氢呋喃(20mL)中]，并将该所得溶液搅拌2小时。然后将饱和氯化铵水溶液(50mL)滴加到该反应混合物中，搅拌10分钟，将该混合物加热至0℃并搅拌20分钟。向其添加2N氯化氢水溶液(50mL)，并搅拌10分钟(轻气体产生)。然后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和5N氢氧化钠溶液(20mL)将乳状悬浮液的pH值碱化。在10分钟之后，分离各相。有机相含有无色固体。分离各相。水相用二氯甲烷/甲醇20∶1(3×50mL)萃取。将有机溶液合并。在真空中完全除去挥发性成分。剩余浅棕色粉末用甲醇(5×75mL)提取。残留物仅仅由非极性的非对映异构体6b/7b(450mg，1.23mmol，16％)组成。将提取物在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解在甲醇(大约30mL)中。浅色固体没有溶解。该浅色固体利用多孔玻璃过滤器分离，然后在真空中干燥。获得了980mg(2.67mmol，35％)的无色粉末。这由两种非对映异构体组成。
母液通过色谱法分离[硅胶60(150g)；三氯甲烷/乙醇50∶1(500mL)，19∶1(500mL)，9∶1(300mL)，5∶1(300mL)，1∶1(300mL)，在所有情况下有0.5％三乙胺，更好地从三氯甲烷/乙醇100∶1开始]。所获得的两种非对映异构体的级分必需从甲醇中再结晶出来。获得93mg(0.25mmol，3％)的极性较弱的非对映异构体(mp 197-202℃)和146mg(0.40mmol，5％)的极性较强的非对映异构体(179-188℃)。
13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，极性较弱的非对映异构体)：9.5(1C)，28.4(2C)，32.5(2C)，37.8(2C)，58.2(1C，br)，69.4(1C)，102.7(1C)，111.0(1C)，113.0(1C，d，J＝21Hz)，113.4(1C，d，J＝21Hz)，117.3(1C)，117.8(1C)119.9(1C)，122.6(1C，d，J＝2Hz)，128.9(1C，J＝8Hz)，129.8(1C)，133.9(1C)，142.1(1C，br)，142.7(1C，d，J＝5Hz)，161.9(1C，d，J＝242Hz)
13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，极性较强的非对映异构体)：9.0(1C)，26.9(2C，br)，33.5(2C)，37.6(2C)，55.9(1C，br)，68.5(1C)，102.3(1C)，110.9(1C)，113.5(1C，sbr)，115.8(1C，sbr)，117.2(1C)，117.8(1C)120.0(1C)，125.0(1C，sbr)，126.6(1C)，130.0(1C，br)，133.7(1C)，141.1(1C，br)，162.4(1C，d，J＝244Hz)，n.b.(1C)
步骤2：
1-(3-氟苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-7，7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷氟化物
在-78℃下，将步骤1获得的醇(两种非对映异构体，2.20g，6.00mmol)悬浮于无水二氯甲烷(50mL)中。相继地添加三乙胺(3.65g，36.02mmol，4.99，0.73g/ml)、DMAP(16mg，0.12mmol)和DAST(2.90g，18.01mmol，2.36mL，1.23g/ml)。将该溶液在-78℃下搅拌1小时。然后在10小时内(过夜)将反应混合物加热至室温。然后添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，再搅拌15分钟(直到气体放出结束为止)。然后添加氢氧化钠溶液(5N，20mL)，并搅拌10分钟。分离各相。
将该红棕色有机相在真空中浓缩至干燥。然后，将所获得的棕色固体溶于甲醇(50mL)中。将水相也在真空中浓缩至干燥。浅色残留物用甲醇(5×75mL)提取。将合并的甲醇溶液在真空中浓缩至干燥。该残留物先后用二氯甲烷(2×30mL)和甲醇(5×75mL)提取。浅色固体保留。将甲醇提取物在真空中浓缩至干燥。剩余1.20g(3.26mmol，54％)的浅色固体状的产物。将二氯甲烷提取物在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解在甲醇(5mL)中，并静置。白色固体析出。这样获得了0.43g(1.16mmol，19％)的产物(mp 175℃)。
13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm)：11.2(1C)，29.8(2C)，30.3(2C)，40.6(2C)，81.2(1C，d，J＝2Hz)，83.2(1C)，111.5(1C)，114.4(1C)，116.7(1C，d，J＝23Hz)，117.6(1C，d，J＝21Hz)，119.11(1C)，119.13(1C)121.7(1C)，123.4(1C)，125.6(1C，J＝3Hz)，128.8(1C)，131.0(1C，d，J＝8Hz)，132.2(1C，d，J＝7Hz)，135.8(1C)，162.3(1C，d，J＝244Hz)
步骤3：
[4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将步骤2的标题化合物(500mg，1.36mmol)悬浮于乙腈/甲醇(1∶1.20mL)中。然后添加二甲胺(2M四氢呋喃溶液，14mL，27.15mmol)并在室温下搅拌2天。将该溶液在80℃(油浴温度)下搅拌6小时，然后施加于粗硅胶上，通过快速色谱法分离[硅胶60(150g)；三氯甲烷/乙醇50∶1(1000mL)，19∶1(500mL)，9∶1(1000mL)，在所有情况下含有0.5％三乙胺]。首先分离极性较弱的非对映异构体。另外，分离250mg的固体混合物。将固体混合物溶于甲醇(10mL)，添加50mg的氢氧化钾并搅拌10分钟。在真空中完全除去挥发性成分。浅色残留物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。在真空中从该萃取物中释放出挥发性成分。分离出135mg(0.34mmol，25％)的极性较强的非对映异构体(mp65-73℃)。
13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，极性较强的非对映异构体)：10.7(1C)，28.8(2C，br)，29.3(2C，br)，37.7(2C)，38.7(2C)，58.7(1C，br)，60.5(1C，br)，107.0(1C，br)，110.5(1C)，112.9(1C，d，J＝21Hz)，113.7(1C，d，J＝21Hz)，117.5(1C)，117.7(1C)，120.4(1C)，122.9(1C，br)，128.9(1C，d，J＝8Hz)，129.0(1C)，132.5(1C，sbr)，134.5(1C)，141.4(1C，br)，161.9(1C，d，J＝243Hz)
实施例97：
[4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
在实施例94步骤3的标题化合物的合成过程中，也形成了非极性的非对映异构体。分离出152mg(0.39mmol，29％)(mp 126-132℃)。
13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，极性较弱的非对映异构体)：10.7(1C)，29.6(2C，br)，29.7(2C，br)，37.8(2C)，38.7(2C)，60.0(1C，br)，60.6(1C，br)，107.0(1C，br)，110.5(1C)，113.0(1C，d，J＝21Hz)，114.2(1C，d，J＝21Hz)，117.5(1C)，117.8(1C)，120.4(1C)，123.5(1C，br)，129.1(1C)，129.1(1C，d，J＝6Hz)，132.2(1C，br)，134.6(1C)，140.4(1C，br)，162.2(1C，d，J＝242Hz)
按照如在实施例94和97中所述的说明获得下列化合物，只是使用在表1-5中列举的原料。
表1-5：
吲哚类
甲基吲哚
5-氟-3-甲基-1H-吲哚(IN-A)
酮类：
4-二甲基氨基-4-苯环己酮(BB-A)
4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)环己酮(BB-B)
4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)环己酮(BB-C)
Figure BPA00001259484601011
Figure BPA00001259484601031
Figure BPA00001259484601041
*对于最后一步。
按照如在实施例86中所述的说明获得下列化合物，只是使用如在表1-6中所列举的胺类和原料，以及在高沸点胺的情况下，不用溶剂进行操作。
表1-6：
实施例100：
[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将实施例9的标题化合物(616mg，2.0mmol)和氰酸4-甲氧基苯基酯(895mg，6.0mmol)在无水丙酮(20mL)中的溶液在RT下搅拌3天。然后在真空中除去溶剂，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH(20∶1)提纯。
产量：1.16g(92％)
1H-NMR(CDCl3)：1.77(4H，m)；1.89(6H，s)；2.50(4H，m)；3.07(3H，s)；3.76(6H，s)；6.84-7.36(18H，m)。
实施例103：
[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将实施例8的标题化合物(154mg，0.5mmol)和氰酸4-甲氧基苯基酯(885mg，1.5mmol)在无水丙酮(10mL)中的溶液在RT下搅拌3天。然后在真空中除去溶剂，剩余残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)提纯。
产量：226mg(72％)
1H-NMR(CDCl3)：1.80(4H，m)；1.96(6H，s)；2.28(2H，m)；2.43(2H，m)；3.04(3H，s)；3.80(6H，s)；6.89-7.40(18H，m)。
按照如在实施例24中所述的说明获得下列化合物，只是使用如在表1-7中列举的酰化剂和磺酰化剂以及胺类。
表1-7：
Figure BPA00001259484601071
Figure BPA00001259484601091
按照如在实施例48步骤2中所述的说明获得下列化合物，只是使用如在表1-8中列举的酰胺。
表1-8：
BB-1：
N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-烟酰胺
将实施例9的标题化合物(308mg，1.0mmol)和三乙胺(334μl，2.4mmol)在无水THF(15mL)中的溶液与烟酰氯盐酸盐(214mg，1.2mmol)混合，并在RT下搅拌3天。然后在真空中脱除溶剂，剩余残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH 1∶1提纯。
产量：300mg(73％)，多孔质固体
1H-NMR(DMSO)：1.67(2H，m)；1.92(2H，m)；1.98(8H，s)；2.48(2H，m)；2.80(3H，s)；7.15-7.41(10H，m)；7.52(1H，m)；7.92(1H，m)；8.69(2H，m)。
Figure BPA00001259484601101
实施例120：
2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构体)
步骤1：
乙酸[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-甲酯
提供在无水DMF(10mL)中的实施例9的标题化合物(463mg，1.50mmol)，并与碳酸钾(347mg，1.65mmol)和溴乙酸甲酯(157μL，1.65mmol)混合。将批料在室温下搅拌3天，然后在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，然后将该有机相用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)提纯。
产量：338mg(59％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.73(4H，m)；1.96(6H，s)；2.04(3H，s)；2.31(4H，m)；2.96(2H，m)；3.58(3H，s)；7.17(2H，m)；7.28(8H，m)。
步骤2：
2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(322mg，0.85mmol)溶于无水THF(15mL)中，在氩气中与LiAlH4(64mg，1.69mmol)混合，并在回流下煮沸3小时。然后将该批料冷却到室温，在冰冷却下与THF(10mL)和H2O(5mL)混合，随后搅拌30分钟。将该批料用带有硅藻土的多孔玻璃过滤器过滤，随后用二氯甲烷(50mL)洗涤该硅藻土。将合并的滤液在真空中浓缩至低容量。将该粗产物与水(10mL)混合，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)提纯。
产量：213mg(71％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.72(4H，m)；1.95(6H，s)；2.06(3H，s)；2.19(2H，m)；2.29(4H，m)；3.39(2H，m)；4.25(1H，m)；7.17(2H，m)；7.27(8H，m)。
实施例122：
2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)
将实施例66的标题化合物(293mg，0.8mmol)溶于无水DMF(10mL)中，再与N-羟基苯并三唑水合物(135mg，0.88mmol)和TEA(1.11mL，8.0mmol)混合。在30分钟之后，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(460mg，2.4mmol)和甲胺(440μL，0.88mmol，2M THF溶液)，并在RT下搅拌过夜。将该溶液过滤，再在真空中浓缩至低容量。通过使用乙酸乙酯/MeOH的快速色谱法(4∶1→1∶1)，获得了产物的盐，用1N NaOH释放出产物，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，再于真空中脱除溶剂。
产量：182mg(60％)
1H-NMR(DMSO)：1.47(2H，m)；1.96(7H，s)；1.99(3H，s)；2.24(3H，m)；2.42(2H，m)；2.64(6H，m)；7.24(9H，m)；7.60(1H，m)。
按照如在实施例122中所述的说明获得下列化合物，只是使用在表1-9中列举的酸和胺类。
表1-9：
Figure BPA00001259484601131
实施例127：
2-[[4-(二甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对映异构体)
步骤1：
乙酸4[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-甲酯
提供在无水DMF(10mL)中的实施例8的标题化合物(463mg，1.50mmol)，并与碳酸钾(347mg，1.65mmol)和溴乙酸甲酯(157μL，1.65mmol)混合。将批料在室温下搅拌3天，然后在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，然后将该有机相用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)提纯。
产量：234mg(41％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.72(4H，m)；1.84(6H，s)；1.93(3H，s)；2.27(4H，m)；2.87(2H，m)；3.48(3H，s)；7.26(2H，m)；7.38(8H，m)。
步骤2：
2-[[4-(二甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(228mg，0.60mmol)溶于无水THF(10mL)中，在氩气中与LiAlH4(45mg，1.20mmol)混合，并在回流下煮沸3小时。然后将该批料冷却到室温，在冰冷却下与THF(10mL)和H2O(5mL)混合，随后搅拌30分钟。将该批料用带有硅藻土的多孔玻璃过滤器过滤，随后用二氯甲烷(50mL)洗涤该硅藻土。将合并的滤液在真空中浓缩至低容量。该粗产物与水(10mL)混合，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相然后用Na2SO4干燥，再于真空中浓缩至低容量。该残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇提纯(9∶1→4∶1)。
产量：174mg(82％)
熔点：144-149℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.73(4H，m)；1.84(6H，s)；1.96(3H，s)；2.09(2H，m)；2.27(4H，m)；3.23(2H，m)；4.14(1H，m)；7.25(2H，m)；7.38(8H，m)。
实施例128：
[4-[[4，6-双(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
步骤1：
N-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N，N′，N′-三甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺
提供在无水THF(3mL)中的氰尿酰氯(86mg，0.49mmol)，与实施例8的标题化合物(150mg，0.49mmol)在无水THF(6mL)中的溶液和N-乙基二异丙胺(80μL，0.49mmol)混合，并在RT下搅拌16小时。将该溶液在真空中浓缩至低容量，将残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。粗产物通过快速色谱法用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)提纯。
产量：67mg(30％)
13C-NMR(CDCl3)：30.4，31.4，33.6，38.0，59.3，66.4，126.4，126.7，127.0，127.1，127.7，128.2，137.6，143.1，165.4，168.0，169.1
步骤2：
[4-[[4，6-双(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(57mg，0.12mmol)溶于二甲胺在THF(2.0mL，4mmol)中的2M溶液中，并用微波在120℃下搅拌2小时。将反应溶液在真空中浓缩至低容量，将剩余残留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×5mL)和饱和NaCl溶液(5mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩至低容量。粗产物通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH(20∶1)提纯。
熔点：195-197℃
产量：45mg(76％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.62(2H，m)；1.98(6H，s)；2.39(2H，m)；2.46(2H，m)；2.91(12H，s)；3.13(3H，s)；7.15(1H，m)；7.22-7.38(9H，m)。
实施例130：
4-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁-1-醇(极性非对映异构体)
步骤1：
N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-叔丁基琥珀酸酯
提供在无水二氯甲烷(5mL)中的实施例131的标题化合物(100mg，0.244mmol)，与三氟乙酸酐(135μL，0.976mmol)混合，并搅拌10分钟。将叔丁醇(2mL)加入到该批料中，随后搅拌30分钟。然后将该批料与10％NaOH混合，分离各相。该有机相用H2O(1×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。
产量：80mg(70％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.38(9H，s)；1.53(2H，m)；1.78(2H，m)；1.92(6H，s)；2.37(3H，m)；2.62(2H，m)；2.93(3H，s)，7.11-7.27(6H，m)；7.36(4H，m)。
步骤2：
4-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁-1-醇(极性非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(836mg，1.8mmol)溶于无水THF(15mL)中。在氩气中添加LiAlH4(136mg，3.6mmol)，在回流下煮沸2小时，冷却到室温，并搅拌过夜。在冰冷却下，将THF(2mL)和H2O(2mL)加入到该批料中，随后搅拌30分钟。让该批料通过带有硅藻土的多孔玻璃过滤器，随后用二氯甲烷(50mL)洗涤该硅藻土，提纯有机相，在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法用氯仿/甲醇(9∶1)提纯。
产量：405mg(59％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.39(4H，m)；1.74(3H，m)；1.96(6H，s)；2.01(3H，s)；2.11(2H，m)；2.30(3H，m)；3.36(2H，m)；4.41(1H，m)；7.18(2H，m)；7.28(8H，m)。
实施例131：
3-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非对映异构体)
将琥珀酸酐(0.97g，9.27mmol)加热至130℃，使之熔融。然后添加实施例9的标题化合物(1.00g，3.24mmol)，并将该混合物在该温度下进一步加热7小时。该批料通过快速色谱法用氯仿/甲醇(9∶1→4∶1→1∶1→1∶2→甲醇)提纯。
产量：1.08g(81％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.55(2H，m)；1.81(2H，m)；1.94(6H，s)；2.37(4H，m)；2.62(2H，m)；2.76(1H，m)；2.94(3H，s)；7.14(3H，m)；7.17(2H，m)；7.26(1H，m)；7.38(4H，m)。
实施例146：
[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
步骤1：
N-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-N，N′，N′-三甲基-1，4-二苯基-环己烷-1，4-二胺
将实施例9的标题化合物(462mg，1.5mmol)、2，4-二氯-1，3，5-三嗪(225mg，1.5mmol)和二异丙基乙胺(248μL，1.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。然后在真空中脱除溶剂，剩余残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH(9∶1)提纯。
产量：166mg(26％)
1H-NMR(CDCl3)：1.97(4H，m)；2.06(6H，s)；2.47(4H，bs)；3.01(2H，breit)；3.34(3H，s)；7.14-7.40(10H，m)；8.29(1H，s)。
步骤2：
[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将步骤1的标题化合物(166mg，0.39mmol)、4-甲氧基苯酚(56mg，0.45mmol)和氢化钠(18mg，0.45mmol，60％矿物油分散体)在无水二烷(10mL)中在RT下搅拌4小时。然后在真空中脱除溶剂，剩余残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，通过快速色谱法用乙酸乙酯/MeOH(4∶1)提纯。
产量：126mg(63％)，多孔质固体
1H-NMR(CDCl3)：1.84(4H，m)；2.03(6H，s)；2.60(4H，breit)；3.23(3H，s)；3.80(3H，s)；6.87-7.38(14H，m)；8.37(1H，s)。
实施例149：
[4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺
步骤1：
4-氰基-4-苯基-壬二酸-二甲酯
提供在叔丁醇(60mL)中的苯基乙腈(11.7g，100mmol)和丙烯酸甲酯(47mL，500mmol)，并加热至沸腾。然后移除热源。首先缓慢、然后快速地滴加溶于叔丁醇(23mL)的Triton B(苄基三甲基氢氧化铵，40％甲醇溶液，15.2mL)。在滴加之后，将该批料加热至沸腾，保持4小时。将反应混合物冷却至室温过夜。为了后处理，将该批料与甲苯(100mL)和水(70mL)混合，分离有机相，用水(70mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。在用Na2SO4干燥之后，蒸馏掉溶剂。在约235℃的温度下通过球管蒸馏来进行提纯。产物作为无色、粘性的物质分离。
产量：22.5g(75％)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.32(8H，m)；3.51(6H；s)；7.40(5H，m).
13C-NMR(DMSO-d6)：22.47；27.16；39.28；44.11；113.82；118.55；120.83；121.78；129.10；164.44。
步骤2：
5-氰基-2-氧代-5-苯基-环己烷羧酸甲酯
将4-氰基-4-苯基壬二酸二甲酯(19.8g，68mmol)溶于干燥四氢呋喃(480mL)中。然后分批添加叔丁醇钾(13.2g，120mmol)。在该添加过程中，反应混合物变色为橙色。然后将批料在回流下煮沸5小时。在沸腾的期间形成了棕色溶液。将反应混合物冷却至室温过夜。然后，在冰冷却下，将2.5N乙酸(230mL)缓慢地滴加到反应混合物中。然后将该批料与甲苯(100mL)混合，分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)、H2O(3×50mL)和NaCl溶液(1×100mL)洗涤。在用Na2SO4干燥之后，在真空中馏出溶剂。浅黄色固体保留。
产量：16.1g(92％)
熔点：75-77℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.23-2.74(6H，m)；3.74(3H；s)；7.35-7.60(5H，m)；12.08(1H，bs).
13C-NMR(DMSO-d6)：26.95；30.18；34.04；51.90；94.79；121.90；125.46；128.05；128.85；138.92；169.95；171.09。
步骤3：
4-氧代-1-苯基-环己烷甲腈
将5-氰基-2-氧代-5-苯基环己烷羧酸甲酯(16.1g，63mmol)溶于10％硫酸(218mL)和浓乙酸(502mL)中，并在100℃下搅拌21小时。为了后处理，在冰冷却下将该批料小心地用水稀释(400mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相用水(6×100mL)、饱和NaHCO3溶液(10×100mL)和饱和NaCl溶液(1×100mL)彻底地洗涤。在用Na2SO4干燥之后，在真空中馏出溶剂。
产量：8.91g(72％)
熔点：106-107℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.38-2.48(6H，m)；2.70(2H；m)；7.36(1H，m)；7.44(2H，m)；7.62(2H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：35.31；38.10；42.33；121.73；125.65；128.19；129.02；139.17；208.79。
步骤4：
8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈
将步骤3的标题化合物(8.91g，44.73mmol)溶解在甲苯(300mL)中，并与乙二醇(6mL，106.8mmol)混合。在添加对-甲苯磺酸(0.128g，0.745mmol)之后，将批料在分水器中加热至沸腾，保持3.5小时。反应过程之后是DC。在反应批料冷却之后，甲苯溶液用(5×60mL)、饱和NaCl溶液(3×40mL)萃取，再用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂之后，获得了黄色固体状的酮缩醛。
产量：11.6g(100％)
熔点：108-110℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.86(4H，m)；2.01-2.30(4H；m)；3.92(4H，s)；7.38-7.53(5H，m).
13C-NMR(DMSO-d6)：32.10；34.07；42.49；63.86：106.11；122.14；125.51；128.16；129.02；139.90。
步骤5：
8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸
将步骤4的标题化合物(10.9g，46.9mmol)溶于乙二醇(92mL)中，与NaOH(4.00g，100mmol)混合，然后加热到在回流下沸腾。在20小时之后再也不能检测到腈。为了后处理，将该批料与冰(约250g)混合，用醚(90mL)覆盖，再缓慢通过添加半浓缩HCl(118mL)来酸化。水相用醚(3×70mL)萃取，合并的有机萃取物用饱和NH4Cl溶液(2×70mL)洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空中浓缩至低容量。通过将剩余的残留物从甲苯中再结晶出来，所需羧酸作为结晶固体获得。产量：7.42g(59％)
熔点：134-139℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.64(4H，m)；1.91(2H；m)；2.41(2H，m)；3.86(4H，s)；7.36(5H，m)；12.52(1H，bs)。
13C-NMR(DMSO-d6)：31.51；32.05；49.19；63.65：107.23；125.70；126.94；128.39；142.82；175.53。
步骤6：
8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸-苄基-甲基酰胺
在0℃下，将步骤5的标题化合物(8.00g，30.48mmol)溶于二氯甲烷(240mL)中，与1，3-二异丙基碳化二亚胺(4.44g，5.44mL，35.52mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(5.44g，35.5mmol)混合。在冰冷却下将反应混合物搅拌5分钟，然后添加N-苄基甲胺(3.87g，4.12mL，32.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。为了后处理，将该批料在真空中浓缩至干燥。残留物通过快速色谱法用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)提纯。
产量：7.31g(66％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.61(4H，m)；1.68(4H，m)；2.35(3H，m)；3.85(6H，s)；7.28(10H，br，m)。
步骤7：
苄基-甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-胺
将步骤6的标题化合物(1.20g，3.28mmol)溶于无水四氢呋喃(160mL)中，在氩气中添加LiAlH4(0.25g，6.59mmol)，并在回流下搅拌5小时。然后将该批料冷却至室温，并搅拌过夜。该批料在冰冷却下用THF(20mL)和H2O(20mL)水解，随后搅拌30分钟。将该批料用带有硅藻土的多孔玻璃过滤器过滤，随后用THF和二氯甲烷(50mL)洗涤，在真空中浓缩至低容量。残留物通过快速色谱法和环己烷/甲醇(1∶1)提纯。
产量：0.50g(43％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.35(2H，m)；1.38(2H，m)；1.72(5H，m)；2.20(2H，d)；2.48(2H，m)；3.22(2H，s)；3.84(4H，m)；7.25(8H，m)，7.44(2Hd)。
步骤8：
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-苯基-环己酮
将步骤7的标题化合物(3.40g，9.67mmol)与5％硫酸(300mL)混合，并在室温下搅拌48小时。为了后处理，反应混合物与醚(100mL)混合，分离各相，水相用醚(2×100mL)萃取。水相然后用5N NaOH碱化，再用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。
产量：2.74g(92％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.79(3H，s)；2.07(2H，m)；2.16(5H，m)；2.22(1H，m)；3.26(2H，s)；7.22(6H，m)；7.37(2H，t)，7.55(2H，d)。
步骤9：
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1-甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
将40％甲胺水溶液(5.40mL，42.7mmol)和溶于甲醇(10mL)的步骤8的标题化合物(2.74g，8.91mmol)加入到冷却至0℃的4N盐酸(2.33mL)和甲醇(1.40mL)的溶液中。然后将该反应混合物与氰化钾(1.40g，21.1mmol)混合，并在室温下搅拌1天。为了后处理，将该混合物与水(30mL)混合，用醚(3×50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。
产量：2.69g(90％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.11(2H，m)；1.68(1H，m)；1.72(2H，m)；1.78(1H，m)；1.86(2H，s)；1.92(2H，m)；2.22(2H，d).2.28(1H，m)；2.38(2H，m)；2.67(1H，m)；3.17(1H，m)；3.29(2H，m)；7.25(10H，m)。
步骤10：
{4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基}-甲胺
在氩气中提供苯基锂(12.9mL，23.2mmol，1.8M二丁醚溶液)，一滴一滴地与THF(15mL)中的步骤9的标题化合物(2.69g，7.74mmol)混合，并将反应溶液在回流下搅拌1小时。在冰浴冷却下，反应混合物用饱和NH4Cl溶液(27mL)水解，分离各相。水相用醚(3×50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。残留物通过Chromatotron和二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(9∶1)→甲醇来分离。分离出1.20g的酮。所需产物作为非对映异构体混合物获得，并照此进一步转化。
产量：0.360g(12％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.75(1H，m)；1.79(3H，s)；1.92(1H，m)；2.02(3H，m)；2.17(6H，m)；2.46(1H，m)；2.61(2H，m)；7.25(13H，m)；7.54(2H，m)。
步骤11：
[4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺
将步骤10的标题化合物(非对映异构体混合物)(0.350g，0.878mmol)和福尔马林(1.23mL，37％水溶液)在乙腈(15mL)中的溶液分批与氰基硼氢化钠(0.250g，3.86mmol)混合，并在室温下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，随后将该混合物在室温下搅拌45分钟。为了后处理，将该溶剂在真空中脱除，将残留物溶解在2N NaOH(40mL)中，然后用醚(3×40mL)萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。剩余残留物通过Chromatotron和环己烷/乙酸乙酯(1∶1)提纯。不能分离该非对映异构体。
产量：70mg(19％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.60(4H，m)；1.72(3H，s)；1.82(6H，s)；2.14(2H，m)；2.49(4H，s)；3.19(2H，s)；6.93(2H，m)；7.21(5H，m)；7.40(8H，m)。
实施例153：
[4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲基-胺(极性非对映异构体)
将溶于无水THF(2.0mL)中的实施例146，步骤1的标题化合物(100mg，0.236mmol)、苄胺(55μL，0.5mmol)和二异丙基乙胺(50μL，0.3mmol)在密闭容器内在70℃下搅拌5小时。然后在真空中脱除溶剂，剩余残留物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再通过快速色谱法用乙酸乙酯烷/MeOH提纯(4∶1→1∶1)。产物仍然含有苄胺，将其在真空中在90℃下除去。
产量：83mg(90％)，油
1H-NMR(CDCl3)：1.77(4H，m)；2.02(6H，s)；2.37(2H，m)；2.97(2H，breit)；3.28(3H，s)；4.38(2H，s)；6.01(1H，s)；7.12-7.40(15H，m)；8.00(1H，s)。
按照如在实施例153中所述的说明获得下列化合物，只是使用在表1-10中列举的胺。
表1-10：
Figure BPA00001259484601231
实施例163：
[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
步骤1：
8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸-丁基-甲基酰胺
在0℃下，将实施例149，步骤5的标题化合物(6.50g，24.8mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，并与二异丙基碳化二亚胺(3.60g，4.41mL，28.8mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(4.41g，28.8mmol)混合。在冰冷却下将反应混合物搅拌5小时，然后添加N-甲丁胺(2.34g，3.08mL，26.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。为了后处理，将该批料在真空中浓缩至干燥。残留物通过快速色谱法用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)提纯。
产量：3.50g(45％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.95(6H，m)；1.39(2H，s)；1.80(2H，m)；1.85(6H，m)；2.24(2H，m)；2.51(1H，m)；3.10(1H，br m).)；3.84(4H，s)；7.23(3H，m)；7.34(2H，m)。
步骤2：
丁基-甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-胺
将步骤1的标题化合物(3.50g，10.6mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)中，在氩气中添加LiAlH4(0.66g，17.5mmol)，并在回流下搅拌5小时。然后将该批料冷却至室温，并搅拌过夜。该批料在冰冷却下用THF(20mL)和H2O(20mL)水解，随后搅拌30分钟。将该批料用带有硅藻土的多孔玻璃过滤器过滤，随后用THF和二氯甲烷(50mL)再洗涤，在真空中浓缩至低容量。该残留物通过快速色谱法和环己烷/乙酸乙酯提纯(9∶1→1∶1)。
产量：2.50g(76％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.77(3H，t)；1.19(6H，m)；1.52(2H，m)；1.77(2H，m)；1.83(3H，s)；2.05(2H，m)；2.18(2H，m)；2.31(2H，s)；3.84(4H，br m)；7.19(1H，m)；7.33(4H，m)。
步骤3：
4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-4-苯基-环己酮
将步骤2的标题化合物(2.50g，7.8mmol)与5％硫酸(300mL)混合，并在室温下搅拌48小时。为了后处理，反应混合物与醚(100mL)混合，分离各相，水相用醚(2×100mL)萃取。水相然后用5N NaOH碱化，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。
产量：1.53g(73％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.78(3H，t)；1.15(4H，br，m)；1.87(3H，s)；1.93(2H，m)；2.13(6H，br m)；2.45(4H，m)；7.25(1H，t)；7.37(2H，t)；7.49(2H，d)。
步骤4：
4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1-甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
将40％甲胺水溶液(3.42mL，27mmol)和溶于甲醇(5mL)的步骤3的标题化合物(1.54g，5.60mmol)加入到冷却至0℃的4N盐酸(1.50mL)和甲醇(0.89mL)的溶液中。然后将该反应混合物与氰化钾(0.901g，33.4mmol)混合，并在室温下搅拌3天。为了后处理，将该混合物与水(50mL)混合，用醚(3×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。
产量：1.76g(100％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.77(3H，m)；1.07(5H，m)；1.68(3H，m)；1.77(1H，s)；1.84(1H，m)；1.92(2H，m)；2.03(1H，m)；2.12(2H，m)；2.21(2H，m)；2.31(3H，m)；2.43(1H，m)；2.63(1H，m)；7.19(1H，m)；7.37(4H，m)。
步骤5：
{4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基}-甲胺
在氩气中提供苯基锂(4.33mL，16.8mmol，1.8M二丁醚溶液)，一滴一滴地与醚(15mL)中的步骤4的标题化合物(1.76g，5.61mmol)混合，并将反应溶液在50℃下搅拌1小时。在冰浴冷却下，反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)水解，分离各相。水相用醚(3×50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。残留物通过Chromatotron和二氯甲烷分离。
产量：0.400g(20％)，非极性的非对映异构体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.71(3H，t)；1.05(5H，m)；1.59(3H，m)；1.76(6H，s)；2.01(6H，m)；2.40(2H，br s)；7.19(2H，m)；7.34(6H，m)；7.47(2H，d)。
产量：0.170g(9％)，极性非对映异构体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.76(3H，t)；1.13(4H，m)；1.37(2H，m)；1.75(4H，s)；1.86(3H，m)；2.06(6H，m)；2.41(2H，s)；3.17(1H，s)；7.13(2H，m)；7.26(6H，m)；7.38(2H，m)。
步骤6：
[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)
将步骤6的标题化合物(非极性的非对映异构体)(0.400g，1.1mmol)和福尔马林(1.54mL，37％水溶液)在乙腈(20mL)中的溶液分批与氰基硼氢化钠(0.313g，4.84mmol)混合，并在室温下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，随后将该混合物在室温下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2NNaOH(40mL)中，然后用醚(3×40mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过Chromatotron和二氯甲烷→甲醇提纯。
产量：220mg(53％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.70(3H，t)；0.99(4H，m)；1.42(2H，m)；1.58(2H，m)；1.75(3H，s)；1.86(6H，s)；1.95(2H，m)；2.16(4H，m)；2.32(2H，m)；7.18(1H，m)；7.38(9H，m)。
实施例164：
[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)
将实施例163、步骤6的标题化合物(极性非对映异构体)(0.170g，0.47mmol)和福尔马林(0.66mL，37％水溶液)在乙腈(8.2mL)中的溶液分批与氰基硼氢化钠(0.134g，2.07mmol)混合，并在室温下搅拌45分钟。然后添加浓乙酸，直到发生中性反应为止，随后将该混合物在室温下搅拌45分钟。为了后处理，在真空中脱除溶剂，将残留物溶解在2N NaOH(40mL)中，然后用醚(3×40mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至低容量。残留物通过Chromatotron和二氯甲烷→甲醇来提纯。
产量：75mg(41％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.77(3H，t)；1.18(5H，m)；1.51(2H，m)；1.76(5H，m)；1.94(6H，s)；2.04(3H，m)；2.27(2H，m)；2.40(2H，s)；7.23(10H，m)。
浊度溶解度研究(磷酸盐缓冲液pH 7.4)：
该方法检验具有固定浓度的物质(1μM，3μM，10μM，30μM和100μM)在10mM的pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中的溶解度。初始要求物质在DMSO中的10mM溶液，由此制备在DMSO中的上述浓度水平的100倍储备溶液，在试验批料中的最终DMSO浓度合计为1％(v/v)。该实验进行多次用于测定。在将DMSO储备溶液加入到缓冲液中之后，将该批料在37℃下孵育2小时，之后进行在620nm下的吸收测定。如果样品的吸收增至高于纯缓冲液/DMSO溶液的吸收，那么这用作沉淀形成的指示物。溶解度下限(“下边界”)是在第一沉淀形成的浓度之前的浓度(例如3μM，如果在10μM下检测到沉淀形成的话)。
根据本发明的化合物的效力的研究
ORL 1结合的测定
在用3H-痛敏肽/孤啡肽(nociceptin/orphanin FQ)的受体结合试验中，用重组CHO-ORL 1细胞的膜检验这些化合物。该试验系统根据Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)所阐述的方法来进行。3H-痛敏肽/孤啡肽FQ的浓度在这些试验中等于0.5nM。结合试验在每一种情况下用20μg的膜蛋白/200μl的制剂在50mM的HEPES，pH 7.4、10nM的MgCl2和1mM的EDTA中进行。对ORL 1-受体的结合使用1mg的WGA-SPA beads(Amersham-Pharmacia，Freiburg)在每一种情况下通过将制剂在RT下孵育1小时和然后用Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)进行测量来测定。在表1中，亲和性作为纳摩尔Ki值或者在c＝1μM下的％抑制率表示。
μ-结合的测定
在微量滴定板上用均化制剂测定对人μ-阿片受体的亲和性。为此，在1nmol/l的放射性配体[3H′-纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA beads(小麦胚芽凝集素SPA beads，购自德国弗赖堡的Amersham/Pharmacia)的存在下，将系列稀释的所要测试的各化合物在室温下用CHO-K1细胞的受体膜制剂(15-40μg的蛋白/250μl的孵育批料)孵育90分钟，所述CHO-K1细胞表达人μ-阿片受体(比利时Zaventem的NEN的RB-HOM受体膜制剂)，总体积250μl。使用补加0.05wt％叠氮化钠和0.06wt％牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl作为孵育缓冲剂。另外添加25μmol/l的纳洛酮以测定非特异性结合。在90分钟孵育期已经结束之后，将微量滴定板在1000g下离心20分钟，用β-计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmerWallac，德国弗赖堡)测定放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定结合于人μ-阿片受体的放射性配体的置换百分率，并规定为特异性结合的抑制百分率(％抑制率)。在有些情况下，使用根据本发明的通式I的化合物的不同浓度下的置换百分率，计算放射性配体50％置换时的IC50抑制浓度。试验物质的Ki值通过使用Cheng-Prusoff方程式的转化来获得。在某些情况下，Ki值的测定被省略，仅仅测定1μM试验浓度下的抑制率。
κ-结合的测定
对微量滴定板中的均化批料进行测定。为此，在1nmol/l的放射性配体[3H′]-Cl-977和1mg WGA-SPA beads(小麦胚芽凝集素SPAbeads，购自德国弗赖堡的Amersham/Pharmacia)的存在下，将系列稀释的所要测试的各物质在室温下用CHO-K1细胞的受体膜制剂(7μg的蛋白/250μl的孵育批料)孵育90分钟，所述CHO-K1细胞表达人μ-阿片受体，总体积250μl。使用补加0.05wt％叠氮化钠和0.06wt％牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl作为孵育缓冲剂。另外添加100μmol/l的纳洛酮以测定非特异性结合。在90分钟孵育期已经结束之后，将微量滴定板在500rpm下离心20分钟，用β-计数器(Microbeta-Trilux 1450，PerkinElmer Wallac，德国弗赖堡)测定放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定结合于人μ-阿片受体的放射性配体的置换百分率，并规定为特异性结合的抑制百分率(％抑制率)。使用所要测试的化合物的不同浓度下的置换百分率，能够计算放射性配体50％置换时的IC50抑制浓度。试验物质的Ki值能够通过使用Cheng-Prusoff方程式的转化来计算。
结果列于下表中：
Figure BPA00001259484601301
Figure BPA00001259484601311
Figure BPA00001259484601321
Figure BPA00001259484601331
n.d.-未测定。
示例性的化合物的药理学性质的检验
Chung模型：脊神经结扎后的单神经病性疼痛
动物：将从商业饲养机构获得的雄性Sprague Dawley大鼠(140-160g)(Janvier，Genest St.Isle，France)按照12∶12h光亮/黑暗节律进行收养。动物自由采食饲料和自来水。在动物的运送和手术之间遵循一周的间歇。在手术之后在4-5周的期间内对动物进行多次测试，在该情况下，遵循至少一周的排药时间间隔(wash out time)。
模型描述：在戊巴比妥麻醉
Figure BPA00001259484601332
60mg/kg i.p.，Merial GmbH，Hallbergmoos，Germany)下，左侧L5、L6脊神经通过除去一块脊柱旁肌肉和L5腰椎体的左侧棘突的一部分而暴露。仔细地分离脊神经L5和L6，用坚固的结扎线捆扎(NC silk black，USP 5/0，metric 1，Braun Melsungen AG，Melsungen，Germany)(Kim and Chung 1992)。在结扎之后，缝合肌肉和相邻的组织，伤口用金属夹子闭合。
在1周的恢复时间之后，将动物放入笼子中，用基底导线测定机械痛觉超敏。用电子测痛仪(Somedic AB，Sweden)测定同侧和/或对侧后爪的离开(pull-away)阈值。5个刺激的中值获得了数据点。动物在施用试验物质或载体溶液之前30分钟以及在施用试验物质或载体溶液之后的各个时间进行测试。数据作为由个体动物的试验前的值(＝0％MPE)和独立的假对照组(＝100％MPE)的试验值获得的％最大可能效应(％MPE)测定。另外，按克示出了离开阈值。
统计学评价：通过在最大效应时的半对数回归分析测定ED50值和95％置信区间。该数据通过重复测量的方差分析以及因此Bonferroni事后(post hoc)分析程序来分析。组的规模通常为n＝10。
参考文献：Kim，S.H.和Chung，J.M.：An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligature in therat(大鼠阶段性脊神经结扎所产生的周围神经病的实验模型)，Pain，50(1992)355-363。
结果列于下表中(Chung模型)：
  实施例No.  MPE(％)，(剂量，μg/kg，大鼠，静脉注射)
  11   25(100)
  51   29(100)
  30   16(100)
其中W＝-NHMe或-NMe2(实施例9、11和13)的E类的根据本发明的化合物与其中W＝-OH(C-1和C-2)的E类的相应化合物比较：
Figure BPA00001259484601351
Figure BPA00001259484601352
如以上对比数据所示，与结构类似的物质(W＝OH)相比，根据本发明的化合物(W＝-NHMe或-NMe2)对于κ-阿片受体具有更高的选择性(定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(kappa)])。而且，具有有利的ORL 1/μ亲和比，根据本发明的物质对于μ-阿片受体也具有更高的选择性(定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)])。
其中n＝0、X＝-NMe和Q＝苯基(实施例27、30、31、32、49、85和92)的1类的根据本发明的化合物与其中Z＝NMe或NCOR，R5、R6＝H，W＝NH，A1-4＝CH和R1-R3、Y1-Y4和Y1′-Y4′对应于(1)的F类的化合物(C-3到C-5)比较：
Figure BPA00001259484601361
Figure BPA00001259484601362
Figure BPA00001259484601371
如以上对比所示，实施例27、30、31、32、49、85和92的根据本发明的化合物与结构上类似的化合物(C-3到C-5)相比在水性介质中具有更好的溶解度，尤其这应该与再吸收和/或生物利用率的优点相关。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理可接受的盐的形式的通式(2)的化合物：
Figure FPA00001259484200011
其中：
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；优选各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CN和-C1-8-脂族基；或者Y1和Y1′，或者Y2和Y2′，或者Y3和Y3′，或者Y4和Y4′共同地表示＝O；
Q表示-R0、-C(＝O)-R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2或者-C(＝NH)-R0；
R0各自独立地表示-C1-8-脂族基、-C3-12-环脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基-C3-12-环脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C3-8-环脂族基-C1-8-脂族基、-C3-8-环脂族基-芳基或-C3-8-环脂族基-杂芳基；
R1和R2各自独立地表示-H或-R0；或者R1和R2共同形成环，且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-；前提条件是R1和R2两者不同时表示-H；
(hetero-)aryl表示杂芳基或芳基；
R4各自独立地表示-H、-R0或-C(＝O)R0；
n表示0-12的整数；
X表示-O-、-S-或-NRA-；
RA表示-H、-R0、-S(＝O)0-2R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0或-C(＝O)N(R0)2；
RB表示-H、-R0、-C(＝O)H、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2-OR0、-S(＝O)1-2-NH2、-S(＝O)1-2-NHR0或-S(＝O)1-2-N(R0)2；或者RA和RB共同形成环并表示-(CH2)2-5-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR4CH2CH2-；前提条件是，当X表示-O-且同时n表示0时，RB不表示-H；
其中：
“脂族基”各自是支化或非支化的、饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂族烃残基；
“环脂族基”各自是饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂环族单环或多环烃残基，它的环碳原子的数目优选在特定范围内(即，“C3-C8-环脂族基”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；
其中对于“脂族基”和“环脂族基”而言，“单取代或多取代”被理解为指一个或多个氢原子被独立地选自下列之中的取代基单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或或完全取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NH-C(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3和-PO(OR0)2；
“芳基”各自独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中，如果必要，该芳基残基能够与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合，并且各芳基可以未被取代的或单取代或多取代的形式存在，其中该芳基取代基能够是相同的或不同的，且能够在该芳基的任何需要和可能的位置；
“杂芳基”表示5-、6-或7-元环状芳族残基，其含有1、2、3、4或5个杂原子，其中该杂原子是相同的或不同的，是氮、氧或硫，且该杂环能够是未被取代的或单取代的或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，该取代基能够是相同或不同的，且能够在杂芳基的任何需要和可能的位置上；且其中该杂环还能够是双环体系或多环体系的一部分；
其中对于“芳基”和“杂芳基”而言，“单取代或多取代”被理解为指，该环体系的一个或多个氢原子被选自下列之中的基团单取代或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、或-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子各自能够被氧化；
其中乙酸4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-对甲苯基环己基酯被排除在外。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝0且X表示-NR4-。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，对于“芳基”和“杂芳基”而言，“单取代或多取代”被理解为指，该环体系的一个或多个氢原子被选自下列之中的取代基单取代或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-R0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)-OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2)：
Figure FPA00001259484200041
其中
RC表示-H，-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3。
5.根据权利要求1、3或4的任一项所述的化合物，其中：
Q表示-C1-8-脂族基、-芳基、-C1-8-脂族基-芳基、-杂芳基、-C(＝O)-杂芳基或-C(＝NH)-杂芳基；
R1表示-CH3；
R2表示-H或-CH3；或者
R1和R2共同形成环并表示-(CH2)3-4-；
X表示-O-或-NRA-；
RA表示-H或-C1-8-脂族基；
RB表示-H、-C1-8-脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-杂芳基、-C(＝O)NH-C1-8-脂族基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基、-S(＝O)1-2-芳基、-S(＝O)1-2-杂芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-芳基或者-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-杂芳基；或者RA和RB共同形成环且表示-(CH2)3-4-；前提条件是，当X表示-O-且n同时表示0时，RB不表示-H；
RC表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3；以及
n表示0、1、2、3或4；
其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
Q表示-C1-8-烷基、-苯基、-C1-8-烷基-苯基、-吲哚基、-C(＝O)-吲哚基或者
-C(＝NH)-吲哚基；
R1表示-CH3；
R2表示-H或-CH3；或者
R1和R2共同形成环且表示-(CH2)3-4-；
X表示-O-或-NRA-；
RA表示-H或-C1-8-烷基；
RB表示-H、-C1-8-烷基、-C1-8-烷基-苯基、-C1-8-烷基-吲哚基、-C(＝O)-C1-8-烷基、-C(＝O)-C1-8-烷基-芳基、-C(＝O)-C1-8-烷基-杂芳基、-C(＝O)-环丙基-芳基、-C(＝O)-环丙基-杂芳基、-C(＝O)NH-C1-8-芳基、-S(＝O)2-C1-8-烷基、-S(＝O)2-C1-8-烷基-芳基、-S(＝O)2-C1-8-烷基-杂芳基、-S(＝O)2-环丙基-芳基、-S(＝O)2-环丙基-杂芳基-S(＝O)2-苯基；RA和RB共同形成环且表示-(CH2)3-4-；前提条件是当X表示-O-和同时n表示0时，RB不表示-H；
RC表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3；以及
n表示0、1、2、3或4；
其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物：
·1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)；
·1，4-双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)环己胺；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·N1，N1，N4-三甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；
·N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；
·1-苄基-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺；
·4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·4-(苄氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺；
·4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·4-氯-N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((1-丁基-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇；
·N(4-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基环己胺；
·4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺；
·4-(((1H-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺；
·N1，N1，N4，N4-四甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷-1，4-二胺；
·N-(4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基肉桂酰胺；
·N-(4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺；
·[4-苄基-4-(二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；
·3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(极性非对映异构体)；
·1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；
·1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构体)；
·(4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)；
·(1-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-甲基-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基甲基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)；
·(1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二盐酸盐(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基氨基]-乙酸(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映异构体)；
·[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[3-[[[4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·苄基-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-胺；2-羟基-丙烷-1，2，3-三羧酸；
·二甲基-[4-[甲基-(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(非极性的非对映异构体)；
·4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·2-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·4-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁-1-醇(极性非对映异构体)；
·3-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(苄基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-丁基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环己基-甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环己基]-二甲胺；
·[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-环己烷羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·环己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N，1-二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
以及它们的生理上可接受的盐。
8.一种药物，该药物含有至少一种单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理上可接受的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物以及可能适合的添加剂和/或佐剂和/或可能的其他的活性物质。
9.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理上可接受的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理上可接受的盐和/或溶剂化物的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备用于治疗焦虑病症、应激和应激相关的综合症、抑郁病、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆丧失(作为健脑药)、戒断症状、酒精和/或药品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管病、血压过低、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力损伤、肠运动不足、饮食性疾病、厌食、食欲过盛、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁的药物；或者作为肌肉松弛药、抗惊厥药或麻醉剂；或用于与阿片止痛剂或麻醉剂共同给药治疗，用于多尿或抗尿钠排泄、焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和用于治疗与之相关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于减轻阿片类的成瘾潜力的药物中的用途。

Claims (10)

1.单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容性盐的形式的通式(1)的化合物：
Figure FPA00001259484500011
其中：
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；优选各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CN和-C1-8-脂族基；或者Y1和Y1′，或者Y2和Y2′，或者Y3和Y3′，或者Y4和Y4′共同地表示＝O；
Q  表示-R0、-C(＝O)-R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2或者-C(＝NH)-R0；
R0各自独立地表示-C1-8-脂族基、-C3-12-环脂族基、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基-C3-12-环脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C3-8-环脂族基-C1-8-脂族基、-C3-8-环脂族基-芳基或-C3-8-环脂族基-杂芳基；
R1和R2各自独立地表示-H或-R0；或者R1和R2共同形成环，且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR4CH2CH2-或-(CH2)3-6-；前提条件是R1和R2两者不同时表示-H；
R3表示-R0；
R4各自独立地表示-H、-R0或-C(＝O)R0；
n表示0-12的整数；
X表示-O-、-S-或-NRA-；
RA表示-H、-R0、-S(＝O)0-2R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0或-C(＝O)N(R0)2，
RB  表示-H、-R0、-C(＝O)H、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2-OR0、-S(＝O)1-2-NH2、-S(＝O)1-2-NHR0或-S(＝O)1-2-N(R0)2；或者RA和RB共同形成环并表示-(CH2)2-5-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR4CH2CH2-；前提条件是，当X表示-O-且同时n表示0时，RB不表示-H；
其中：
“脂族基”各自是支化或非支化的、饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂族烃残基；
“环脂族基”各自是饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂环族单环或多环烃残基，它的环碳原子的数目优选在特定范围内(即，“C3-C8-环脂族基”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；
其中对于“脂族基”和“环脂族基”而言，“单取代或多取代”被理解为指一个或多个氢原子被独立地选自下列之中的取代基单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或或完全取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NH-C(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3和-PO(OR0)2；
“芳基”各自独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中，如果必要，该芳基残基能够与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合，并且各芳基可以未被取代的或单取代或多取代的形式存在，其中该芳基取代基能够是相同的或不同的，且能够在该芳基的任何需要和可能的位置；
“杂芳基”表示5-、6-或7-元环状芳族残基，其含有1、2、3、4或5个杂原子，其中该杂原子是相同的或不同的，是氮、氧或硫，且该杂环能够是未被取代的或单取代的或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，该取代基能够是相同或不同的，且能够在杂芳基的任何需要和可能的位置上；且其中该杂环还能够是双环体系或多环体系的一部分；
其中对于“芳基”和“杂芳基”而言，“单取代或多取代”被理解为指，该环体系的一个或多个氢原子被选自下列之中的基团单取代或多取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、或-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子各自能够被氧化；
其中乙酸4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-对甲苯基环己基酯被排除在外。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝0且X表示-NR4-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2)：
Figure FPA00001259484500031
其中：
(hetero)aryl表示各自未被取代或单取代或多取代的杂芳基或芳基；其中该取代基优选彼此独立地选自下列基团：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-R0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)-OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2)：
Figure FPA00001259484500041
其中
RC表示-H，-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3。
5.根据权利要求1、3或4的任一项所述的化合物，其中：
Q表示-C1-8-脂族基、-芳基、-C1-8-脂族基-芳基、-杂芳基、-C(＝O)-杂芳基或-C(＝NH)-杂芳基；
R1表示-CH3；
R2表示-H或-CH3；或者
R1和R2共同形成环并表示-(CH2)3-4-；
X表示-O-或-NRA-；
RA表示-H或-C1-8-脂族基；
RB表示-H、-C1-8-脂族基、-C1-8-脂族基-芳基、-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-芳基、-C(＝O)-C1-8-脂族基-杂芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-芳基、-C(＝O)-C3-8-环脂族基-杂芳基、-C(＝O)NH-C1-8-脂族基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基、-S(＝O)1-2-芳基、-S(＝O)1-2-杂芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-芳基、-S(＝O)1-2-C1-8-脂族基-杂芳基、-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-芳基或者-S(＝O)1-2-C3-8-环脂族基-杂芳基；或者RA和RB共同形成环且表示-(CH2)3-4-；前提条件是，当X表示-O-且n同时表示0时，RB不表示-H；
RC表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3；以及
n表示0、1、2、3或4；
其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
Q表示-C1-8-烷基、-苯基、-C1-8-烷基-苯基、-吲哚基、-C(＝O)-吲哚基或者
-C(＝NH)-吲哚基；
R1表示-CH3；
R2表示-H或-CH3；或者
R1和R2共同形成环且表示-(CH2)3-4-；
X表示-O-或-NRA-；
RA表示-H或-C1-8-烷基；
RB表示-H、-C1-8-烷基、-C1-8-烷基-苯基、-C1-8-烷基-吲哚基、-C(＝O)-C1-8-烷基、-C(＝O)-C1-8-烷基-芳基、-C(＝O)-C1-8-烷基-杂芳基、-C(＝O)-环丙基-芳基、-C(＝O)-环丙基-杂芳基、-C(＝O)NH-C1-8-芳基、-S(＝O)2-C1-8-烷基、-S(＝O)2-C1-8-烷基-芳基、-S(＝O)2-C1-8-烷基-杂芳基、-S(＝O)2-环丙基-芳基、-S(＝O)2-环丙基-杂芳基-S(＝O)2-苯基；RA和RB共同形成环且表示-(CH2)3-4-；前提条件是当X表示-O-和同时n表示0时，RB不表示-H；
RC表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-OH或-OCH3；以及
n表示0、1、2、3或4；
其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
7.根据权利要求的化合物，其选自下列化合物：
·1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺双(2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐)；
·1，4-双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)环己胺；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；
·N1，N1，N4-三甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；
·N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；
·1-苄基-N1，N1，N4，N4-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺；
·4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·4-(苄氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺；
·4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·4-氯-N-((-4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((1-丁基-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐；
·N-((-4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇；
·N(4-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基环己胺；
·4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺；
·4-(((1H-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺；
·N1，N1，N4，N4-四甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷-1，4-二胺；
·N-(4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基肉桂酰胺；
·N-(4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺；
·[4-苄基-4-(二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；
·3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(极性非对映异构体)；
·1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；
·1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构体)；
·(4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)；
·(1-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-甲基-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基甲基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)；
·(1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(丁基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(苄基-甲基-氨基)-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二盐酸盐(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；
·(E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基氨基]-乙酸(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映异构体)；
·[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(1H-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[3-[[[4-(二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体)；
·(E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·苄基-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-胺；2-羟基-丙烷-1，2，3-三羧酸；
·二甲基-[4-[甲基-(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·N-[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(非极性的非对映异构体)；
·4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(极性非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺；
·二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(二甲基氨基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3-氟苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-二甲基氨基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·2-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4，6-双(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·4-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁-1-醇(极性非对映异构体)；
·3-[[4-(二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(苄基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺；
·[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)；
·(1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·二甲基-[4-[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-丁基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[(4-苯胺基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·[4-(环己基-甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-(环戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺；
·[1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环己基]-二甲胺；
·[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；
·[4-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-环己烷羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·环己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-胺(极性非对映异构体)；
·N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N，1-二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；
·(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)；
以及它们的生理相容性盐。
8.一种药物，该药物含有至少一种单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物以及可能适合的添加剂和/或佐剂和/或可能的其他的活性物质。
9.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶剂化物的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备用于治疗焦虑病症、应激和应激相关的综合症、抑郁病、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆丧失(作为健脑药)、戒断症状、酒精和/或药品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管病、血压过低、高血压、耳鸣、瘙瘁症、偏头痛、听力损伤、肠运动不足、饮食性疾病、厌食、食欲过盛、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁的药物；或者作为肌肉松弛药、抗惊厥药或麻醉剂；或用于与阿片止痛剂或麻醉剂共同给药治疗，用于多尿或抗尿钠排泄、焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和用于治疗与之相关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于减轻阿片类的成瘾潜力的药物中的用途。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8288406B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Gruenenthal Gmbh Hydroxymethylcyclohexylamines
US8835689B2 (en) 2008-03-27 2014-09-16 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CN108602777A (zh) * 2016-01-13 2018-09-28 格吕伦塔尔有限公司 3-((杂-)芳基)-烷基-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
WO2020156312A1 (zh) * 2019-01-30 2020-08-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN112272666A (zh) * 2018-04-10 2021-01-26 斯基霍克疗法公司 用于治疗癌症的化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2719743A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
CL2009000733A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenenthal Chemie Compuestos derivados de (hetero) aril-ciclohexano sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, demencia senil, sintomas de abstinencia, abuso de alcohol.
SI2257526T1 (sl) * 2008-03-27 2012-01-31 Gruenenthal Chemie Spiro(5.5)undekanski derivati
EP2260042B1 (de) 2008-03-27 2011-09-21 Grünenthal GmbH Substituierte spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
AU2011244325B2 (en) 2010-04-19 2015-12-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
ES2674747T3 (es) 2010-07-29 2018-07-03 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de demetilasa LSD1 basados en arilciclopropilamina y sus usos médicos
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP4074695A1 (en) 2011-10-20 2022-10-19 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
AR096845A1 (es) 2013-07-17 2016-02-03 Gruenenthal Gmbh Sales de (e)-n-((1s,4s)-4-(dimetilamino)-1,4-difenilciclohexil)-n-metilcinamamida
EP3151820A4 (en) 2014-06-06 2017-11-22 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
TW201607923A (zh) * 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
JP2017538678A (ja) 2014-11-05 2017-12-28 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2017114596A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (cis)-n-(4-(dimethylamino)-1,4-diphenylcyclohexyl)-n-methyl-cinnamamide
RS60307B1 (sr) * 2016-01-13 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Derivati 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
SI3402782T1 (sl) * 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
AR107358A1 (es) 2016-01-13 2018-04-25 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-(carboximetil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
TWI635081B (zh) * 2016-01-13 2018-09-11 歌林達有限公司 ３－（羧乙基）－８－氨基－２－側氧－１,３－二氮雜－螺－［４.５］－癸烷衍生物
TW201908295A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 德商歌林達有限公司 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
CN110343050B (zh) * 2018-04-04 2021-09-24 上海键合医药科技有限公司 芳香类化合物及其制备方法和用途
WO2021071981A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055203A (en) 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
DE2839801A1 (de) * 1975-08-21 1980-03-27 Lenco Ag Vorrichtung zum steuern der hub- und drehbewegungen eines abtastarmes
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4113866A (en) 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4239780A (en) 1979-10-11 1980-12-16 The Upjohn Company Phospholipase A2 inhibition
US4291039A (en) 1980-08-08 1981-09-22 Miles Laboratories, Inc. Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
DE3309596A1 (de) 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5328905A (en) 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5631265A (en) 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5869691A (en) 1995-05-19 1999-02-09 Eli Lilly And Company Aminoalkyl-indoles
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
TR200102969T2 (tr) * 1999-04-15 2002-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri.
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1315750B1 (en) 2000-08-30 2007-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic peptides having melanocortin-4 receptor agonist activity
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PE20030320A1 (es) * 2001-07-17 2003-04-03 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de 4-aminociclohexanol
DE10135636A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Aminocyclohexanole
IL159317A0 (en) 2001-07-18 2004-06-01 Dipiemme Dies And Plastic Mach A corrugated/undulated sheet having protuberances in the grooves defined by the corrugations, process and apparatus
DE10213051B4 (de) 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
CN100552987C (zh) 2002-05-28 2009-10-21 松下电工株式会社 发光器件、使用该器件的照明装置及表面发光照明装置
DE10252650A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
ATE457299T1 (de) 2002-11-12 2010-02-15 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivativ
EP1560806B1 (de) 2002-11-12 2007-01-10 Grünenthal GmbH 4-alkyl-/4-alkenyl-/4-alkinylmethyl/-1-arylcyclohexylamin-derivate
GB0311468D0 (en) 2003-05-19 2003-06-25 Ricardo Uk Ltd A turbocharger apparatus
DE10323245A1 (de) 2003-05-22 2004-12-09 Umicore Ag & Co.Kg Verfahren zur Reinigung des Abgases eines Dieselmotors mit Hilfe eines Diesel-Oxidationskatalysators
DE10323172A1 (de) 2003-05-22 2004-12-09 Ina-Schaeffler Kg Treiberstufe für ein Solenoidventil
JP3873970B2 (ja) 2003-05-23 2007-01-31 トヨタ自動車株式会社 多気筒内燃機関の制御装置
US20060235012A1 (en) * 2003-06-16 2006-10-19 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004019502A1 (de) 2004-04-22 2005-11-17 Rheinmetall Landsysteme Gmbh Munitionsmagazin
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
JP4866237B2 (ja) 2004-05-18 2012-02-01 出光興産株式会社 アダマンタン誘導体、その製造方法及びフォトレジスト用感光材料
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
US8425881B2 (en) 2005-03-18 2013-04-23 Colgate-Palmolive Company Antibacterial 3′,5-disubstituted 2,4′-dihydroxybiphenyl compounds, derivatives and related methods
DE102005016460A1 (de) 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
EP1747779A1 (en) * 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
WO2007062175A2 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Spiro-substituted tricyclic heterocycles cxcr3 antagonists
EP1963331A1 (en) 2005-12-15 2008-09-03 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102005061429A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
DE102005061430A1 (de) 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolin-Derivate
DE102005061427A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
US20070219986A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Babylon Ltd. Method and apparatus for extracting terms based on a displayed text
EP2007687A4 (en) 2006-03-20 2011-07-06 B P T Bio Pure Technology Ltd HYBRID MEMBRANE MODULE AND INDUSTRIAL PROCESSING SYSTEM AND METHOD USING THE SAME
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006046745A1 (de) 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
CN101610761A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 诺瓦提斯公司 作为ddp-iv抑制剂的1-氨基甲基-l-苯基-环己烷衍生物
US20080201095A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Yip Ping F Method for Calibrating an Analytical Instrument
DE102007009235A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
SI2257526T1 (sl) 2008-03-27 2012-01-31 Gruenenthal Chemie Spiro(5.5)undekanski derivati
CL2009000732A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenethal Gmbh Compuestos derivados de hidroximetil ciclohexilaminas sustituidos; composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y sus uso como moduladores del receptor de opiodes u y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, abuso del alcohol, hipertension, anorexia, obesidad y diarrea.
EP2260042B1 (de) 2008-03-27 2011-09-21 Grünenthal GmbH Substituierte spirocyclische cyclohexan-derivate
CA2719743A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
CL2009000733A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenenthal Chemie Compuestos derivados de (hetero) aril-ciclohexano sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, demencia senil, sintomas de abstinencia, abuso de alcohol.
EP2260021B1 (de) * 2008-03-27 2014-04-23 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate
AU2012258484A1 (en) 2008-03-27 2012-12-20 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminocyclohexane derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8288406B2 (en) 2008-03-27 2012-10-16 Gruenenthal Gmbh Hydroxymethylcyclohexylamines
US8835689B2 (en) 2008-03-27 2014-09-16 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US9403767B2 (en) 2008-03-27 2016-08-02 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
US9580386B2 (en) 2008-03-27 2017-02-28 Grünenthal Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CN108602777A (zh) * 2016-01-13 2018-09-28 格吕伦塔尔有限公司 3-((杂-)芳基)-烷基-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
CN108602777B (zh) * 2016-01-13 2022-05-03 格吕伦塔尔有限公司 3-((杂-)芳基)-烷基-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
CN112272666A (zh) * 2018-04-10 2021-01-26 斯基霍克疗法公司 用于治疗癌症的化合物
WO2020156312A1 (zh) * 2019-01-30 2020-08-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN111770754A (zh) * 2019-01-30 2020-10-13 江苏豪森药业集团有限公司 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN111770754B (zh) * 2019-01-30 2023-09-19 江苏豪森药业集团有限公司 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TWI850321B (zh) * 2019-01-30 2024-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用

Also Published As

Publication number Publication date
BR122013017387A2 (pt) 2019-10-15
CN103183630A (zh) 2013-07-03
PE20121313A1 (es) 2012-10-07
KR20120075499A (ko) 2012-07-06
CN103214376A (zh) 2013-07-24
US9403767B2 (en) 2016-08-02
EP2518052B1 (de) 2017-12-20
IL219529A0 (en) 2012-06-28
CN102046595B (zh) 2014-03-05
CA2719735A1 (en) 2009-10-01
NZ600210A (en) 2013-08-30
CL2009000734A1 (es) 2009-05-15
KR20120075500A (ko) 2012-07-06
ECSP10010533A (es) 2010-11-30
JP5674635B2 (ja) 2015-02-25
CO6251240A2 (es) 2011-02-21
JP2011517668A (ja) 2011-06-16
RU2503660C2 (ru) 2014-01-10
AU2009228642A1 (en) 2009-10-01
WO2009118168A1 (de) 2009-10-01
JP2012188457A (ja) 2012-10-04
EP2260021A1 (de) 2010-12-15
JP2012254987A (ja) 2012-12-27
PE20091689A1 (es) 2009-11-21
RU2012120389A (ru) 2013-11-27
IL219530A (en) 2015-08-31
IL219529A (en) 2015-06-30
AU2009228642B2 (en) 2013-11-07
EP2518052A1 (de) 2012-10-31
JP5674722B2 (ja) 2015-02-25
RU2532545C2 (ru) 2014-11-10
US20120202810A1 (en) 2012-08-09
EP2502907A1 (de) 2012-09-26
US20130197095A1 (en) 2013-08-01
US20090247530A1 (en) 2009-10-01
US9580386B2 (en) 2017-02-28
US20140357634A1 (en) 2014-12-04
MX2010010407A (es) 2010-10-25
RU2012120387A (ru) 2013-11-27
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