CN102036936A - 新的[f-18]-标记的l-谷氨酸和l-谷氨酰胺衍生物(ⅱ)、其用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的[F-18]-标记的L-谷氨酸、[F-18]-标记的L-谷氨酸酯、及其衍生物，这些化合物的制备方法及应用。
Description
发明领域
本发明涉及权利要求书中的主题，即、通式I的[F-18]-标记的L-谷氨酸衍生物和[F-18]-标记的L-谷氨酰胺衍生物，还涉及其用途和制备方法。
背景技术
恶性肿瘤疾病的早期诊断在肿瘤患者的存活预测中起着重要的作用。为进行该诊断，非侵入性的诊断成像法是一个重要的辅助手段。在近些年来，具体而言，人们已发现PET(正电子发射断层摄影，Positron Emission Tomography)技术是特别有用的。PET技术的灵敏度和特异性主要取决于所用的信号给出物质(示踪物，tracer)及其在身体中的分布。在搜寻合适的痕迹时，人们试图利用肿瘤的某些性质，这能够将肿瘤组织与周围的健康组织区分开。PET应用中优选使用的市售同位素是18F。由于其半衰期少于2小时，18F对于制备合适的示踪物是特别期望的。该同位素不允许复杂的长的合成路线以及纯制过程，这是因为否则的话，在所述示踪物能够用于诊断之前，同位素的放射活性已有相当量地湮灭。因此，通常不可能将已知确定的用于非放射活性的氟化的合成路线应用于合成18F示踪物。另外，18F的高特异活性[约80GBq/nmol)导致示踪物合成时非常低的[18F]-氟化物的物质量，这又会导致需要极为过量的前体物，使得基于非放射活性氟化反应的放射合成策略不可预测。
FDG([18F]-2-氟脱氧葡萄糖，[18F]-2-氟脱氧葡萄糖)-PET已被广泛接受并经常辅助性地用于肿瘤疾病的诊断以及进一步的临床监测。恶性肿瘤与宿主生物体竞争作为营养供应的葡萄糖(Warburg O.，
den Stoffwechsel der Carcinomzelle[癌细胞的代谢]，Biochem.Zeitschrift 1924；152：309-339；Kellof G.，Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development，Clin.Cancer Res.2005；11(8)：2785-2807)。与正常组织的周围细胞相比，肿瘤细胞通常具有更高的葡萄糖代谢。在使用氟脱氧葡萄糖(FDG)时可利用该现象，其中，氟脱氧葡萄糖是一种能够被更多地转运至细胞中的葡萄糖衍生物，但是在细胞中该衍生物在磷酸化后以FDG 6-磷酸酯的形式被代谢捕捉(″Warburg效应″)。因此，18F-标记的FDG对于使用PET技术检测患者的肿瘤疾病是有效的示踪物。最近在搜寻新的PET示踪物中，氨基酸更多地被用于18F PET成像(例如(综述)：Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging May 2002；29(5)：681-90)。在此，一些18F-标记的氨基酸适合于测量蛋白合成速率，但大多数其他的衍生物适合于测量肿瘤中的直接细胞摄入。已知的18F-标记的氨基酸例如衍生于酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和非天然氨基酸(例如参见：J.Nucl.Med.1991；32：1338-1346，J.Nucl.Med.1996；37：320-325，J.Nucl.Med.2001；42：752-754 and J.Nucl.Med.1999；40：331-338)。18F-标记的衍生物形式的谷氨酸和谷氨酰胺不是已知的，而非放射活性的氟代谷氨酰胺和谷氨酸衍生物是已知的，例如那些在γ-位携带氟的衍生物(例如(综述)：Amino Acids Apr.2003；24(3)：245-61)或者在β-位携带氟的衍生物(例如参见：Tetrahedron Lett.1989；30(14)：1799-1802，J.或g.Chem.1989；54(2)：498-500，Tetrahedron：Asymmetry 2001；12(9)：1303-1312)。
过去已有报道在化学官能团处具有保护基且在β-或γ-位上具有离去基团的谷氨酸衍生物。因此，已有有关以下物质的报道：在γ-位具有甲磺酸酯(mesylate)或溴的谷氨酸，其酸和胺官能团分别具有酯和Z保护基(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；1986；1323-1328)，或者例如没有保护基的γ-氯谷氨酸(Synthesis；(1973)；44-46)。对于其中保护基位于β-位的类似衍生物也有各种报道：例如，Chem.Pharm.Bull.；17；5；(1969)；879-885，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)；38；(1968)；1645-1648；Tetrahedron Lett.，27；19；(1986)；2143-2144，Chem.Pharm.Bull.；EN；17；5；1969；873-878，专利FR1461184；专利JP 13142。
目前在肿瘤诊断中使用的PET示踪物具有一些无可争议的缺陷：FDG优选累积在具有更高葡萄糖代谢的细胞中；然而，在不同的病理和生理条件下，在例如牵涉感染部位或者伤口愈合的细胞和组织中也有可能出现升高的葡萄糖代谢(总结于：J.Nucl.Med.Technol.(2005)，33，145-155)。通常仍难以确认通过FDG-PET检测到的损伤是否真的是肿瘤起源或者仅是组织的其他生理或病理症状的结果。总之，在肿瘤学中通过FDG-PET的诊断具有84％的灵敏度和88％的特异性(Gambhir等人，″A tabulated summary of the FDG PET literature″，J.Nucl.Med.2001，42，1-93S)。例如，脑肿瘤的成像是非常困难的，这是由于FDG高度累积在健康的脑组织中。
在一些情况下，目前已知的18F-标记的氨基酸衍生物非常适合于检测脑中的肿瘤((综述)：Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.2002 May；29(5)：681-90)。然而，对于其他肿瘤，它们不及“黄金标准”(″Goldstandard″)[18F]2-FDG的成像性质。目前使用的F-18-标记的氨基酸在肿瘤组织中的代谢累积和停留通常低于FDG。另外，制备异构体纯的F-18-标记的非芳香性氨基酸在化学上是急需的。
与葡萄糖类似，对于谷氨酸和谷氨酰胺，在增殖的肿瘤细胞中也发现了增加的代谢作用(Medina，J.Nutr.1131：2539S-2542S，2001；Souba，Ann Surg 218：715-728，1993)。该增加的蛋白及核酸合成速率以及本身的能量产生被认为是肿瘤细胞中谷氨酰胺消耗增加的原因。相应的C-11-和C-14-标记的化合物，它们因而与天然底物相同，其合成方法在文献中已有描述(例如参见：Antoni，Enzyme Catalyzed Synthesis ofL-[4-C-11]aspartate and L-[5-C-11]glutamate.J.Labelled Compd.Radiopharm.44；(4)2001：287-294；以及Buchanan，The biosynthesis of showdomycin：studies with stable isotopes and the determination of principal precursors，J.Chem.Soc.Chem.Commun.；EN；22；1984；1515-1517)。用C-11-标记的化合物进行的第一个测试表明在肿瘤中没有显著的累积。
发明内容
本发明的目的是提供新的化合物，其为[18F]-标记的形式，适合于基于PET的诊断。
该目的是通过提供根据本发明的通式(I)的[18F]-标记的谷氨酸衍生物和[18F]-标记的谷氨酰胺衍生物而实现的，其中包括非对映异构体和对映异构体：
其中
A代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L，
h)O-L或
i)O-Z，
G代表
a)羟基，
b)O-Z，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C10烷基，
d)支链或直链18F-C6-C10烯基，
e)支链或直链18F-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
L代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，以及
Z代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
其中所有可能的非对映异构体和对映异构体构成本发明主题的一部分。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表
a)羟基，
b)甲氧基，
c)乙氧基，
d)丙氧基，
e)NMe2，
f)NEt2，
g)NH2，
h)N(H)-L，
i)O-L或
j)O-Z。
根据本发明进一步优选的式(I)化合物是：其中A代表
a)羟基，
b)甲氧基，
c)乙氧基，
d)NMe2，
e)NH2或
f)N(H)-L。
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中A代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基或
c)NH2.
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表羟基。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表NH2。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表乙氧基。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中G代表
a)羟基，
b)支链或直链O-C1-C4烷基或
c)O-C2H4-OMe。
根据本发明进一步优选的式(I)化合物是：其中G代表
a)羟基或
b)支链或直链O-C1-C4烷基。
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中G代表
a)羟基，
b)甲氧基或
c)乙氧基。
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中G代表羟基。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C8烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C8烷基，
d)支链或直链18F-C6-C8烯基，
e)支链或直链18F-C6-C8炔基或
f)羟基，
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
根据本发明进一步优选的式(I)化合物是：其中R1代表
a)支链或直链18F-C6烷氧基，
b)支链或直链18F-C6烷基，
c)支链或直链18F-C6烯基或
d)支链或直链18F-C6炔基。
直链18F-C6烷氧基是18F-己氧基。
直链18F-C6烷基是18F-己基。
直链18F-C6烯基是18F-己烯基。
直链18F-C6炔基是18F-己炔基。
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中R1代表18F-己氧基或18F-己基，而R2代表氢。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中R1和R2选自以下组中：氢、18F-己氧基、18F-庚氧基、18F-辛氧基、18F-壬氧基、18F-癸氧基、18F-己基、18F-庚基、18F-辛基、18F-壬基、18F-癸基，而且可插入1-3个氧原子，条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中L代表
a)甲基，
b)乙基，
c)丙基，
d)异丙基，
e)-C2H4-Ome或
f)-C2H4-O-C2H4-Ome。
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中L代表
a)甲基或
b)乙基。
根据本发明同样优选的式(I)化合物是：其中Z选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z优选为Na+。
优选的式(I)化合物的所有可能的非对映异构体和对映体也构成本发明的主题的一部分。
根据本发明选的式(I)化合物是，其中式(I)为：
本发明还涉及用作药物的式I化合物。
本发明还涉及用于对肿瘤疾病进行成像的式I化合物。
本发明还涉及式I化合物在制备用于对肿瘤疾病进行成像的药物中的应用。
制备根据本发明的式(I)化合物的方法的特征在于：
-脱除式(II)化合物中存在的一个或多个保护基。
进一步特别优选的是选自以下组中的每个化合物，所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
在生理pH 7.4下，根据本发明的式(I)化合物也可以以两性离子或者盐的形式存在，这对于本领域技术人员是已知的。
根据另一个方面，本发明涉及式(II)的化合物：
A′代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L′，或
h)O-L′，
G′代表
a)羟基，
b)O-Z′，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C10烷基，
d)支链或直链18F-C6-C10烯基，
e)支链或直链18F-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
e)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
f)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
g)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
h)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
i)N(H)-环丁基羰基，
j)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
k)N(H)-乙烯基羰基，
l)N(H)-烯丙基羰基，
m)N(H)-金刚烷基羰基(adamantylcarbonyl)，
n)N(H)-二苯基甲基羰基，
o)N(H)-肉桂基羰基，
p)N(H)-甲酰基，
q)N(H)-苯甲酰基，
r)N(H)-三苯甲基，
s)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
t)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
u)
v)N-(叔丁氧基羰基)2，
L′代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z′代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，而且所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表
a)羟基，
b)甲氧基，
c)乙氧基，
d)丙氧基，
e)NMe2，
f)NEt2，
g)NH2，
h)N(H)-L，
i)O-L或
j)O-Z。
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中A′代表
a)羟基，
b)甲氧基，
c)乙氧基，
d)NMe2，
e)NH2或
f)N(H)-L。
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中A′代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基或
c)NH2。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表羟基。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表NH2。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表乙氧基。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表叔丁氧基。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中G′代表
a)羟基，
b)支链或直链O-C1-C4烷基或
c)O-C2H4-OMe。
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中G′代表
a)羟基或
b)支链或直链O-C1-C4烷基。
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中G′代表
a)羟基，
b)甲氧基或
c)乙氧基。
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中G′代表甲氧基。
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中G′代表叔丁氧基。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C8烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C8烷基，
d)支链或直链18F-C6-C8烯基，
e)支链或直链18F-C6-C8炔基，
条件是：取代基R1或R2中仅一个包含18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
根据本发明进一步特别优选的式(II)化合物是：其中R1代表
a)支链或直链18F-C6烷氧基，
b)支链或直链18F-C6烷基，
c)支链或直链18F-C6烯基或
d)支链或直链18F-C6炔基。
直链18F-C6烷氧基是18F-己氧基。
直链18F-C6烷基是18F-己基。
直链18F-C6烯基是18F-己烯基。
直链18F-C6炔基is18F-己炔基。
根据本发明进一步特别优选的式(II)化合物是：其中R1代表18F-己氧基或18F-己基，而R2代表氢。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中R1和R2选自以下组中：氢、18F-己氧基、18F-庚氧基、18F-辛氧基、18F-壬氧基、18F-癸氧基、18F-己基、18F-庚基、18F-辛基、18F-壬基、18F-癸基，并且可插入1-3个氧原子，条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中L′代表
a)甲基，
b)乙基，
c)丙基，
d)异丙基，
e)-C2H4-OMe或
f)-C2H4-O-C2H4-OMe。
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中L′代表
a)甲基或
b)乙基。
根据本发明同样优选的式(II)化合物是：其中Z′选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z′优选为Na+。
优选的式(II)化合物的所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N(H)-苄基氧基羰基，
c)N-(叔丁氧基羰基)2或
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N-(叔丁氧基羰基)2或
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基或
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中Q代表N(H)-叔丁氧基羰基。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中L′代表
a)甲基，
b)乙基，
c)丙基，
d)异丙基，
e)-C2H4-OMe或
f)-C2H4-O-C2H4-OMe。
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基或
c)取代或未取代的芳烷基。
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基或
b)取代或未取代的芳基。
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中X′和X″代表苯基或代表在2-位被取代的苯基。
优选的根据本发明的式(II)化合物的所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
本发明还涉及用作药物的式II化合物。
本发明还涉及用于对肿瘤疾病进行成像的式II化合物。
本发明还涉及式II化合物在制备用于对肿瘤疾病进行成像的药物中的应用。
特别优选的是以下中的每个单独的化合物，所有可能的非对映异构体和对映体也是本发明主题的一部分：
制备本发明之通式(II)化合物的方法的特征在于，多个根据式(II)的化合物能够在引入18F-同位素后由式(III)化合物的前体化合物形成。
根据第三个方面，本发明涉及式(III)的化合物：
其中
A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L″或
g)O-L″，
G″代表
a)O-Z″，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C2-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C10烷基，
d)支链或直链E-C6-C10烯基，
e)支链或直链E-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，
E代表离去基团，
Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，以及
Z″代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
所有可能的非对映异构体和对映体也是本发明主题的一部分。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基或
b)NH2。
根据本发明进一步优选的式(III)化合物是：其中A″代表
a)甲氧基，
b)乙氧基
c)NH2或
d)叔丁氧基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中A″代表甲氧基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中A″代表NH2。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中A″代表乙氧基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中A”代表叔丁氧基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中G″代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
e)三苯基甲氧基。
根据本发明进一步优选的式(III)化合物是：其中G″代表
a)甲氧基，
b)乙氧基或
c)叔丁氧基。
根据本发明特别优选的式(III)化合物是：其中G″代表叔丁氧基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C10烷基，
d)支链或直链E-C6-C10烯基或
e)支链或直链E-C6-C10炔基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基是氢。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C8烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C8烷基，
d)支链或直链E-C6-C8烯基或
e)支链或直链E-C6-C8炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E。
根据本发明进一步特别优选的式(III)化合物是：其中R3代表
a)支链或直链E-C6烷氧基，
b)支链或直链E-C6烷基，
c)支链或直链E-C6烯基或
d)支链或直链E-C6炔基。
直链E-C6烷氧基是E-己氧基。
直链E-C6烷基是E-己基。
直链E-C6烯基是E-己烯基。
直链E-C6炔基是E-己炔基。
根据本发明进一步特别优选的式(III)化合物是：其中R3代表E-己氧基或E-己基，而R4代表氢。
E是本领域技术人员已知或者显而易见的离去基团，其例如在以下文献中有描述或者被提及：Synthese(1982)，pages 85-125，Table 2，page 86；Carey and Sundberg，organische Synthese，(1995)，pages 279-281，Table 5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，Schemes 1，2，10 and 15；或者Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th edition，John Wiley and Sons，pp.351-56 and 642-653)。但是，这些离去基团并不仅限于此。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中E代表卤素或磺酰基氧基。
优选的卤素是碘、溴和氯。
优选的磺酰基氧基是甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁基氧基、甲苯磺酰基氧基和对甲苯磺酸基(nosyloxy)。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中E代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中E代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)甲苯磺酰基氧基或
f)碘。
根据本发明进一步优选的式(III)化合物是：其中E代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)甲苯磺酰基氧基或
f)碘。
根据本发明特别优选的式(III)化合物是：其中E代表
a)溴或
b)甲磺酰基氧基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N(H)-苄基氧基羰基，
c)N(H)-三苯甲基或
根据本发明进一步优选的式(III)化合物是：其中Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基或
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基或
c)支链或直链C2-C5炔基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中L″代表
a)甲基，
b)乙基，
c)丙基，
d)异丙基，
e)-C2H4-OMe或
f)-C2H4-O-C2H4-OMe。
根据本发明进一步优选的式(III)化合物是：其中L″代表
a)甲基，或
b)乙基。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基或
c)芳烷基。
根据本发明进一步优选的式(III)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基或
b)取代或未取代的芳基。
根据本发明特别优选的式(III)化合物是：其中X′和X″代表苯基或在2-位被取代的苯基。式(III)之优选化合物的所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
式(II)之优选化合物的所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
根据本发明优选的式(III)化合物是：其中式(III)为
根据本发明同样优选的式(III)化合物是：其中Z′选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z′优选为Na+。
根据另一个方面，本发明涉及式(IV)的化合物：
其中
G′″代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E’，而相应的另外一个取代基不包含E’，E′代表离去基团，
R7代表
a)支链或直链C6-C10烷氧基，
b)支链或直链C6-C10烷基，
c)支链或直链C6-C10烯基或
d)支链或直链C6-C10炔基，
Q′″代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X″′和X″″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
e)三苯基甲氧基。
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中G″′代表
a)甲氧基，
b)乙氧基或
c)叔丁氧基。
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中G″′代表甲氧基。
E’是本领域技术人员已知或者显而易见的离去基团，其例如在以下文献中有描述或者被提及：Synthese(1982)，pages 85-125，Table 2，page 86；Carey and Sundberg，organische Synthese，(1995)，pages 279-281，Table 5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，Schemes 1，2，10and 15；或者Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th edition，John Wiley and Sons，pp.351-56and 642-653)。但是，这些离去基团并不仅限于此。
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中E′代表卤素或磺酰基氧基。
优选的卤素是碘、溴和氯。
优选的磺酰基氧基是甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁基氧基、甲苯磺酰基氧基和对甲苯磺酸基。
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中E′代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘。
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中E′代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)甲苯磺酰基氧基或
f)碘。
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中E′代表
a)溴，
b)甲磺酰基氧基，
c)三氟甲磺酰基氧基，
d)甲苯磺酰基氧基或
e)碘。
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中E′代表
a)溴或
b)甲磺酰基氧基。
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N(H)-苄基氧基羰基，
c)N(H)-三苯甲基或
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基或
b)
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基或
c)取代或未取代的芳烷基。
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基或
b)取代或未取代的芳基。
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中X′和X″代表苯基或在2-位被取代的苯基。
优选的式(IV)化合物的所有可能的非对映异构体和对映体构成本发明主题的一部分。
根据本发明的优选的式(IV)化合物是，其中式(IV)为
根据本发明同样优选的式(IV)化合物是，其中Z′选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z′优选为Na+。
根据另一个方面，本发明涉及式(IV)的化合物在制备式(I)或(II)化合物中的应用：
其中
G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E’，而相应的另外一个取代基不包含E’，E′代表离去基团，
R7代表
a)支链或直链C6-C10烷氧基，
b)支链或直链C6-C10烷基，
c)支链或直链C6-C10烯基或
d)支链或直链C6-C10炔基，
Q″′代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X″′和X″″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
根据另一个方面，本发明涉及包含通式III或IV的化合物的成像用药盒。
根据再一个方面，本发明涉及包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物载体物质的药物组合物。
根据另一个方面，本发明涉及通式V的化合物：
其中
A1代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L1，
h)O-L1或
i)O-Z1，
G1代表
a)羟基，
b)O-Z1，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C1-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R8和R9代表
a)氢，
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
d)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F，
f)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-18F，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基18F，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
L1代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
Z1代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
特别优选的是选自以下组中的每个单个化合物，其中所有可能的非对映异构体和对映体也是本发明主题的一部分：
本发明还涉及用作药物的式V化合物。
本发明还涉及用于对肿瘤疾病进行成像的式V化合物。
本发明还涉及式V化合物在制备用于对肿瘤疾病进行成像的药物中的应用。
本发明涉及制备通式(V)的化合物的方法，其包括：由式(VI)的化合物脱除一个或多个保护基。
根据再一个方面，本发明涉及通式(VI)的化合物：
其中
A2代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L2或
h)O-L2
G2代表
a)羟基，
b)O-Z2，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C1-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R8和R9代表
a)氢，
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
d)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F，
f)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-18F，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基18F，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
条件是：取代基R8或R9中仅一个包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
Q1代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
e)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
f)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
g)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
h)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
i)N(H)-环丁基羰基，
j)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
k)N(H)-乙烯基羰基，
l)N(H)-烯丙基羰基，
m)N(H)-金刚烷基羰基，
n)N(H)-二苯基甲基羰基，
o)N(N)-肉桂基羰基，
p)N(H)-甲酰基，
q)N(H)-苯甲酰基，
r)N(H)-三苯甲基，
s)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
t)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
v)N-(叔丁氧基羰基)2，
L2代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X1和X2相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳基烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z2代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
根据本发明的优选的式(V和VI)化合物是，其中R8和R9代表
a)氢
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
e)羟基，
f)支链或直链C1-C5烷基或
g)支链或直链C1-C5烷氧基。
根据本发明的优选的式(VI)化合物是，其中R8和R9选自以下组中：氢、取代或未取代的18F-C6-C10芳基、取代或未取代的18F-C5-C10杂芳基和取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
本发明涉及式VI的化合物
本发明还涉及用作药物的式VI化合物。
本发明还涉及用于对肿瘤疾病进行成像的式VI化合物。
本发明还涉及式VI化合物在制备用于对肿瘤疾病进行成像的药物中的应用。
本发明还涉及制备式(VI)化合物的方法，其包括：
-使式(VII)的化合物与F-18氟化物反应。
根据再一个方面，本发明涉及通式(VII)的化合物：
其中
A3代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L3或
g)O-L3，
G3代表
a)O-Z3，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C2-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-E1，
d)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-E1，
f)取代或未取代的E1-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-E1，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基18F，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，条件是：取代基R10或R11中仅一个包含E1，而相应的另外一个取代基不包含E1，
E1代表离去基团，
Q2代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L3代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X3和X4相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z3代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
本发明涉及式(VII)化合物在制备式(V)或(VI)化合物中的应用：
其中
A3代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L3或
g)O-L3，
G3代表
a)O-Z3，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C2-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-E1，
d)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-E1，
f)取代或未取代的E1-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-E1，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-E，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-E，或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基-E，
亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
条件是：取代基R10或R11中仅一个包含E1，而相应的另外一个取代基不包含E1，E1代表离去基团，
Q2代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L3代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X3和X4相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z3代表金属阳离子等价物，
其中＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
根据本发明优选的式VII化合物是，其中R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的E1-C3-C6环芳基，
e)羟基
f)支链或直链C1-C5烷基或
g)支链或直链C1-C5烷氧基。
根据再一个方面，本发明涉及通式(VIII)的化合物：
其中
G4代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R12和R13代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R14-E2，
条件是：取代基R12或R13中仅一个包含E2，而相应的另外一个取代基不包含E2，E2代表离去基团，
R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的C3-C6环烷基，
f)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环芳基，
h)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环杂芳基，或
i)取代或未取代的O-C3-C6环烷基，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
Q3代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X5和X6相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体.
本发明涉及式(VIII)化合物在制备式(V)或(VI)化合物中的应用：
其中
G4代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R12和R13代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R14-E2，
条件是：取代基R12或R13中仅一个包含E2，而相应的另外一个取代基不包含E2，E2代表离去基团，
R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的C3-C6环烷基，
f)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环芳基，
h)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环杂芳基，或
i)取代或未取代的O-C3-C6环烷基，亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
Q3代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X5和X6相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
E1和E2是本领域技术人员已知或者显而易见的离去基团，其例如在以下文献中有描述或者被提及：Synthese(1982)，pages 85-125，Table 2，page 86；Carey and Sundberg，organische Synthese，(1995)，pages 279-281，Table 5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，Schemes 1，2，10 and 15；或者Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th edition，John Wiley and Sons，pp.351-56and 642-653)。但是，这些离去基团并不仅限于此。
根据本发明特别优选的式(VII或VIII)化合物是：其中E1或E2代表卤素或磺酰基氧基。
优选的卤素是碘、溴和氯。
优选的磺酰基氧基是甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁基氧基、甲苯磺酰基氧基和对甲苯磺酸基。
根据本发明优选的式(VII或VIII)化合物是：其中E1或E2代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘。
根据本发明优选的式(VIII)化合物是：其中R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，或
a)取代或未取代的C3-C6环烷基。
根据另一个方面，本发明涉及包含通式VII或VIII化合物的成像用药盒。
根据再一个方面，本发明涉及包含通式V、VI、VII或VIII的化合物以及合适的药物学可接受的载体物质的药物组合物。
式I、II、V或VI化合物的特征在于，这些化合物适合在37-600MBq的剂量范围内成像。
特别优选化合物的特征在于，这些化合物适合在150MBq-370MBq的剂量范围内成像。
用于引入18F同位素的特别优选的化合物是：
4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六碳烷K18F(冠醚盐KryptofixK18F)，
K18F，
H18F，
KH18F2，
Cs18F，
Na18F或
18F四烷基铵盐(例如，[F-18]四丁基氟化铵)。
如果根据本发明的式(I)至式(VIII)的化合物包含一个或更多个手性中心，则本发明涵盖该异构体的所有形式，包括对映体以及所有可能的非对映异构体。包含至少一个手性中心的化合物可以以外消旋混合物的形式使用，如果合适的话，也可以以非对映异构体混合物或者非对映异构体富集混合物或者对映体富集混合物的形式使用。如果合适的话，外消旋的对映体富集混合物或者非对映体混合物可用本领域技术人员已知的方法来分离，以便可以单独使用对映体或非对映异构体。如果存在碳-碳双键，则″cis″和″trans″异构体都构成本发明的一部分。如果存在互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构，则本发明涵盖所有的互变异构体形式，但是这些形式有可能以平衡形式存在，或者优选以一种形式存在。
通式I至VIII的化合物及其优选的实施方案可用作药物。
根据本发明的通式I、II、V或VI的化合物及其优选实施方案可用于诊断/成像生理/病理病症。
这些化合物优选用于对人体或动物体进行基于PET的非侵入性的诊断。
特别优选的是，根据本发明的通式I、II、V或VI化合物及其优选实施方案可用于诊断肿瘤疾病。所述肿瘤疾病的例子是胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑素瘤、小细胞和非小细胞支气管癌、发育异常的口腔粘膜癌、侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状细胞癌、神经系统癌症疾病，包括神经母细胞瘤、神经交质瘤、星星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤疾病，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。
根据本发明的通式I、II、V或VI的化合物及其优选实施方案可用于制备诊断肿瘤疾病的药物。所述肿瘤疾病的例子是胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑素瘤、小细胞和非小细胞支气管癌、发育异常的口腔粘膜癌、侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状细胞癌、神经系统癌症疾病，包括神经母细胞瘤、神经交质瘤、星星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤疾病，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。
本发明涉及包含至少一种式I或II的化合物以及药物学可接受的载体的药物组合物。
对于式I或II化合物作为药物的应用，它们可以做成药物制剂的形式，其中除了所述活性化合物外，还包含适合于胃肠道或非胃肠道给药的有机或无机惰性载体材料，例如水、明教、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。
本发明涉及包含至少一种式I至VIII的化合物的药盒。
本领域技术人员已知的是，在生理pH 7.4下，根据本发明的化合物也可以以两性离子或盐的形式存在。
本发明涉及：
1、通式I的化合物：
其中
A代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L，
h)O-L或
i)O-Z，
G代表
a)羟基，
b)O-Z，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
i)氢，
j)支链或直链18F-C6-C10烷氧基，
k)支链或直链18F-C6-C10烷基，
l)支链或直链18F-C6-C10烯基，
m)支链或直链18F-C6-C10炔基，
n)羟基，
o)支链或直链C1-C5烷基或
p)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
L代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，以及
Z代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体.
2、根据权利要求1的化合物，其中A代表羟基、支链或直链C1-C5烷氧基或NH2。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中A代表NH2。
4、根据权利要求1-3之一的化合物，其中R1和R2选自以下组中：氢，18F-己氧基、18F-庚氧基、18F-辛氧基、18F-壬氧基、18F-癸氧基、18F-己基、18F-庚基、18F-辛基、18F-壬基和18F-癸基，条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
5、根据权利要求1-4之一的化合物，其中G选自羟基和支链或直链O-C1-C4烷基。
6、根据权利要求1-5之一的化合物，其中G是甲氧基。
7、根据权利要求1-6之一的化合物，其中Z选自以下组中：Mg2+、Ca2+、Na+和K+。
8、根据权利要求1的化合物，其选自以下式的化合物：
9、根据权利要求1-8之一的化合物，其用作药物。
10、根据权利要求1-8之一的化合物，其用于肿瘤疾病的成像。
11、根据权利要求1-8之一的化合物在制备用于肿瘤疾病的成像的药物中的应用。
12、制备根据权利要求1-4之一的通式(I)化合物的方法，其包括：
-脱除根据权利要求13-22之一的式(II)化合物中存在的一个或多个保护基。
13、通式(II)的化合物：
其中
A′代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L′，
h)O-L′，
G′代表
a)羟基，
b)O-Z′，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C10烷基，
d)支链或直链18F-C6-C10烯基，
e)支链或直链18F-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2中仅一个包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
e)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
f)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
g)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
h)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
i)N(H)-环丁基羰基，
j)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
k)N(H)-乙烯基羰基，
l)N(H)-烯丙基羰基，
m)N(H)-金刚烷基羰基，
n)N(H)-二苯基甲基羰基，
o)N(H)-肉桂基羰基，
p)N(H)-甲酰基，
q)N(H)-苯甲酰基，
r)N(H)-三苯甲基，
s)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
t)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
v)N-(叔丁氧基羰基)2，
L′代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z′代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
14、根据权利要求13的化合物，其中A′代表羟基、支链或直链C1-C5烷氧基或NH2。
15、根据权利要求14的化合物，其中A′代表NH2。
16、根据权利要求13-15之一的化合物，其中R1和R2选自以下组中：氢、18F-己氧基、18F-庚氧基、18F-辛氧基、18F-壬氧基、18F-癸氧基、18F-己基、18F-庚基、18F-辛基、18F-壬基和18F-癸基，条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
17、根据权利要求13-16之一的化合物，其中G′选自羟基、支链或直链C1-C4烷氧基和OZ′。
18、根据权利要求13-17之一的化合物，其中G′代表甲氧基。
19、根据权利要求13-18之一的化合物，其中Z′选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。
20、根据权利要求13-19之一的化合物，其中Q选自以下组中：N(H)-叔丁氧基羰基、N(H)-苄基氧基羰基和
其中
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基或
d)取代或未取代的杂芳基。
21、根据权利要求13-20之一的化合物，其中Q代表N(H)-叔丁氧基羰基或N(H)-三苯甲基。
22、根据权利要求13的化合物，其选自以下式的化合物：
23、根据权利要求13-22之一的化合物，其用作药物。
24、根据权利要求13-22之一的化合物，其用于肿瘤疾病的成像。
25、根据权利要求13-22之一的化合物在制备用于肿瘤疾病的成像的药物中的应用。
26、制备根据权利要求13-22之一的通式(II)化合物的方法，其包括：
-使根据权利要求27的式(III)化合物与F-18氟化物反应。
27、式(III)的化合物：
其中
A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L″，
g)O-L″，
G″代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C10烷基，
d)支链或直链E-C6-C10烯基，
e)支链或直链E-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，
E代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲基磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
28、式(III)的化合物在制备式(I)或(II)化合物中的应用：
其中
A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L″，
g)O-L″，
G″代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C10烷基，
d)支链或直链E-C6-C10烯基，
e)支链或直链E-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，
E代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
29、式(IV)的化合物：
其中
G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另外一个取代基不包含E′，
E′代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
R7代表
a)支链或直链C6-C10烷氧基，
b)支链或直链C6-C10烷基，
c)支链或直链C6-C10烯基或
d)支链或直链C6-C10炔基，
Q″′代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X″′和X″″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0，1，2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
30、式(VI)的化合物在制备式(I)或(II)化合物中的应用：
其中
G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另外一个取代基不包含E′，
E′代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
R7代表
a)支链或直链C6-C10烷氧基，
b)支链或直链C6-C10烷基，
c)支链或直链C6-C10烯基或
d)支链或直链C6-C10炔基，
Q″′代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X″′和X″″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
31、成像用药盒，其包含通式III或IV的化合物。
32、药物组合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物载体物质。
33、通式V的化合物：
其中
A1代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
ed)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L1，
h)O-L1或
i)O-Z1，
G1代表
a)羟基，
b)O-Z1，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R8和R9代表
a)氢，
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
e)羟基，
f)支链或直链C1-C5烷基或
g)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
L1代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
Z1代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
34、根据权利要求33的化合物，其中A1代表羟基、支链或直链C1-C5烷氧基或NH2。
35、根据权利要求33-34的化合物，其中A1代表NH2。
36、根据权利要求33-35之一的化合物，其中R8和R9选自以下组中：氢、取代或未取代的18F-C6-C10芳基、取代或未取代的18F-C5-C10杂芳基、以及取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
37、根据权利要求33-36之一的化合物，其中G1选自以下组中：羟基和支链或直链O-C1-C4烷基。
38、根据权利要求37的化合物，其中G1是甲氧基。
39、根据权利要求33-38之一的化合物，其中Z1选自以下组中：Mg2+、Ca2+、Na+和K+。
40、根据权利要求33的化合物，其选自以下式的化合物：
41、根据权利要求33-40之一的化合物，其用作药物。
42、根据权利要求33-40之一的化合物，其用于肿瘤疾病的成像。
43、根据权利要求33-40之一的化合物在制备用于肿瘤疾病的成像的药物中的应用。
44、制备根据权利要求33-40之一的通式(V)化合物的方法，其包括：脱除根据权利要求45-54之一的式(VI)化合物中存在的一个或多个保护基。
45、通式(VI)的化合物：
其中
A2代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L2或
h)O-L2，
G2代表
a)羟基，
b)O-Z2，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R8和R9代表
a)氢，
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
e)羟基，
f)支链或直链C1-C5烷基或
g)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
Q1代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
e)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
f)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
g)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
h)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
i)N(H)-环丁基羰基，
j)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
k)N(H)-乙烯基羰基，
l)N(H)-烯丙基羰基，
m)N(H)-金刚烷基羰基，
n)N(H)-二苯基甲基羰基，
o)N(H)-肉桂基羰基，
p)N(H)-甲酰基，
q)N(H)-苯甲酰基，
r)N(H)-三苯甲基，
s)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
t)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
v)N-(叔丁氧基羰基)2，
L2代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X1和X2相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳基烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z2代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
46、根据权利要求45的化合物，其中A2代表羟基、支链或直链C1-C5烷氧基或NH2。
47、根据权利要求46的化合物，其A2代表NH2。
48、根据权利要求45-47之一的化合物，其中R8和R9选自以下组中：氢、取代或未取代的18F-C6-C10芳基、取代或未取代的18F-C5-C10杂芳基和取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基是氢。
49、根据权利要求45-48之一的化合物，其中G2选自以下组中：羟基、支链或直链C1-C4烷氧基和OZ2。
50、根据权利要求45-49之一的化合物，其中G2是甲氧基。
51、根据权利要求45-50之一的化合物，其中Z2选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。
52、根据权利要求45-51之一的化合物，其中Q1选自以下组中：N(H)-叔丁氧基羰基、N(H)-苄基氧基羰基以及
其中
X1和X2相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳基烷基或
d)取代或未取代的杂芳基。
53、根据权利要求45-52之一的化合物，其中Q1代表N(H)-叔丁氧基羰基或N(H)-三苯甲基。
54、根据权利要求45的化合物，其是：
55、根据权利要求45-54之一的化合物，其用作药物。
56、根据权利要求45-54之一的化合物，其用于肿瘤疾病的成像。
57、根据权利要求45-54之一的化合物在制备用于肿瘤疾病的成像的药物中的应用。
58、制备根据权利要求45-54之一的通式(VI)化合物的方法，其包括：使根据权利要求59的式(VII)化合物与F-18氟化物反应。
59、式(VII)的化合物：
其中
A3代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L3或
g)O-L3，
G3代表
a)O-Z3，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C1-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的E1-C3-C6环烷基，
e)羟基，
f)支链或直链C1-C5烷基或
g)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R10或R11中仅一个包含E1，而相应的另一个取代基不包含E1，
E1代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
Q2代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L3代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X3和X4相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z3代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
60、式(VII)的化合物在制备式(V)或(VI)化合物中的应用：
其中
A3代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L3或
g)O-L3，
G3代表
a)O-Z3，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C1-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的E1-C3-C6环烷基，
e)羟基，
f)支链或直链C1-C5烷基或
g)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R10或R11中仅一个包含E1，而相应的另一个取代基不包含E1，
E1代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
Q2代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L3代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X3和X4相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z3代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
61、式(VIII)的化合物：
其中
G4代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R12和R13代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R14-E2，
条件是：取代基R12或R13中仅一个包含E2，而相应的另一个取代基不包含E2，
E2代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，
c)取代或未取代的C3-C6环烷基，
Q3代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基或
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X5和X6相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
62、式(VIII)的化合物在制备式(V)或(VI)化合物中的应用：
其中
G4代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R12和R13代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R14-E2，
条件是：取代基R12或R13中仅一个包含E2，而相应的另一个取代基不包含E2，
E2代表
a)氯，
b)溴，
c)甲磺酰基氧基，
d)三氟甲磺酰基氧基，
e)九氟丁基氧基，
f)甲苯磺酰基氧基或
g)碘，
R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，
c)取代或未取代的C3-C6环烷基，
Q3代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X5和X6相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
63、成像用药盒，其包含通式VII或VIII的化合物。
64、药物组合物，其包含通式V、VI、VII或VIII的化合物以及合适的药物载体物质。
65、根据权利要求1-8、13-22、33-40以及45-54之一的化合物，其中该化合物适合于在37-600MBq的剂量范围内成像。
66、根据权利要求65的化合物，其中该化合物适合于在150MBq-370MBq的剂量范围内成像。
在此所用术语“芳基”，无论是单独使用或者是作为其他基团的一部分，是指在环中包含6-12个碳原子的单环或二环芳香基团，例如苯基或萘基，而且它们可具有任意的取代基。
该芳基可在产生稳定化合物的任意合适的位置上被一个或更多个选自以下组中的基团取代：羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氰基、CF3和硝基。这些取代基例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
在各情况下，卤素是指氟、氯、溴或碘。
在此所用术语“烷基”，无论是单独使用或者是作为其他基团的一部分，是指直链或支链的饱和碳链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。C6-10烷基任选可插入一个或多个O、S或N。
烯基取代基在各种情况下可以是直链或支链的，例如包括以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、烯丙基。
炔基可以是直链或支链的，例如乙炔基、-CH2-C≡CH、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡CH、-C≡C-CH2(CH3)、-C(CH3)2C≡CH、-C≡C-CH(CH3)2-、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-CH2(CH3)。
卤素是指氟、氯、溴或碘，优选为氯、溴和碘。
C1-C5烷氧基可以是直链或支链的，并且可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。
杂芳基在各种情况下都包含5-10个环原子，并且在环中替代碳原子可以包含一个或更多个相同或不同的杂原子，例如氧、氮或硫，而且可额外是苯并稠合的。其例子可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；以及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
其中[F-18]-同位素通过烷氧基定位于谷氨酸骨架的4-位上的根据本发明的化合物，例如4-[F-18]氟己氧基谷氨酸(1)，可通过以下路线9所示的方法来制备。因此，例如，在酸性条件下脱除化合物(2)或(3)的保护基，可得到根据本发明的化合物4-[F-18]氟己氧基谷氨酸(1)。
路线9
在此，可以使用各种有机酸(例如三氟乙酸)，但特别是可以使用无机酸，例如氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸或磷酸。也可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等对化合物2进行碱性开环反应(S.Baker等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2815-2818)。
根据本发明的式(I)化合物1可通过HPLC进行纯制，在此原则上可在上游或者下游进行各种纯制步骤，例如在RP-C18柱或者其他分离材料上进行纯制。
甲苯磺酸酯化合物4是用类似于文献中描述的方法(N.Sharma等人，Tetrahedron Lett.2004，45，1403-1406)由化合物5合成的，将该化合物4进行放射化学氟化为[F-18]-标记的谷氨酸衍生物2可用本领域技术人员已知的方法来实现(见路线10)。
路线10
化合物2可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物2通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物2转化为化合物1时所述的方法进行即时处理。然而，化合物2的纯制可原则上使用具有非极性相如RP C-18的制备性HPLC来实施。使用分离柱(cartridges)的纯制方法也是可以的。
甲苯磺酸酯化合物6是用类似于文献中描述的方法(X.Zhang Tetrahedron Lett.2001，42，5335-5338)由化合物4合成的，将该化合物6进行放射化学氟化为[F-18]-标记的谷氨酸衍生物3可用本领域技术人员已知的方法来实现(见路线11)。
路线11
在此，化合物6可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物3通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物3转化为化合物1时所述的方法进行即时处理。然而，化合物3的纯制可原则上优选使用具有非极性相如RPC-18的制备性HPLC来实施。使用分离柱的纯制方法也是可以的。
F-19参考化合物7、8和9的合成可如路线12所示来进行。
路线12
化合物7可通过对羟基脯氨酸衍生物5进行烷基化和氧化来得到。为制备F-19参考化合物，发现根据本领域技术人员已知的方法，例如在实施例2c中描述的方法，使用DAST(二乙基氨基三氟化硫)由类似的羟基化合物制备该氟化物是有利的。
焦谷氨酰胺衍生物7的开环反应形成开链的参考化合物8。酸性条件下脱除保护基形成谷氨酸衍生物9。
其中[F-18]-同位素通过烷基定位于谷氨酸骨架的4-位上的根据本发明的化合物，例如4-[F-18]氟己基谷氨酸(10)或4-[F-18]氟辛基谷氨酸(11)，可通过以下路线13所示的方法来制备。为此，例如，在酸性条件下脱除化合物12和13的保护基，由此可分别得到根据本发明的化合物4-[F-18]氟己基谷氨酸(10)或4-[F-18]氟辛基谷氨酸(11)。
路线13
在此，可以使用各种有机酸(例如三氟乙酸)，但特别是可以使用无机酸，例如氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸或磷酸。根据本发明的式(I)化合物10和11可通过HPLC进行纯制，在此原则上可在上游或者下游进行各种纯制步骤，例如在RP-C18柱或者其他分离材料上进行纯制。
溴化物14或甲苯磺酸酯15可类似于文献中描述的方法(S.Hanessian等人，J.Org.Chem.2005，70，5070-5085)由化合物16来合成，这些化合物的放射化学氟化形成[F-18]-标记的谷氨酸衍生物12和13的反应可按照本领域技术人员已知的方法(见路线14)来实施。
路线14
在此，化合物14和15可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物12和13通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物12转化为化合物10或者将化合物13转化为化合物11时所述的方法进行即时处理。然而，化合物12和13的纯制可原则上优选使用具有非极性相如RP C-18的制备性HPLC来实施。
F-19参考化合物17和18可通过对谷氨酸衍生物16进行烷基化反应来制备(路线15)。
路线15
类似于实施例1a，化合物16也可用碘化物、优选二碘化物进行烷基化。在此情况下，适合于放射化学氟化反应的前体物质是由可市售得到的谷氨酸衍生物16一步得到的。
脱除保护基得到经氟烷基化的谷氨酸衍生物19和20。
如实施例3所示，根据本发明的合适前体物质也包括芳香硝基化合物。
引入环烷基取代基可用本领域技术人员已知的方法来进行，例如，如实施例2a所述，对谷氨酸衍生物16进行烷基化。
实施例：
实施例1
2-氨基-4-(6-氟己基)戊二酸
a)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-碘己基)戊二酸二甲酯((2S，4S)-2-氨基-4-(6-氟己基)戊二酸的前体物质)
将5.51g(20mmol)的Boc-谷氨酸二甲酯(Advanced Chemtech)溶解在60ml四氢呋喃(THF)中，然后冷却至-70℃。在该温度下，在1小时的时间中滴加44ml(44mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1M溶液，该混合物在-70℃下再搅拌2小时。接着滴加20.28g(60mmol)的1，6-二碘己烷，并在该温度下2小时后，撤除冷却浴，然后添加100ml的2N盐酸和300ml的乙酸乙酯。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：0.2g(2.1％)元素分析：
计算 C44.54 H6.65 I26.15 N2.89
实测 C44.28 H6.75 I25.83 N3.04
b)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-氟己基)戊二酸二甲酯
将152mg(1.12mmol)氟化银在1.5ml水中的溶液添加至0.49g(1mmol)在实施例1a中得到的化合物于30ml乙腈中的溶液内，然后该混合物在40℃下搅拌过夜。所得的悬浮液过滤，溶液蒸发至干，以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，接着合适的部分进行合并并浓缩。产率：132mg(35％)元素分析：
计算 C57.28 H8.55 F5.03 N3.71
实测 C57.03 H8.41 F4.80 N3.82
c)(2S，4S)-2-氨基-4-(6-氟己基)戊二酸
将26.4mg(0.07mmol)在实施例1b中描述的化合物溶解在2ml的THF中，添加1ml的1N氢氧化钠水溶液，然后该混合物在室温下搅拌4小时。该混合物接着浓缩至干，并将所得的粗产物溶解在大约20ml的3N氯化氢乙醚溶液中，搅拌过夜，浓缩，然后重复用乙醚进行共同蒸发。以此方式得到的粗产物在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：5.8mg(33％)元素分析：
计算 C53.00 H8.09 F7.62 N5.62
实测 C52.68 H8.33 F7.24 N5.41
d)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊酸二甲酯
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(5.3GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5g K2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。
添加在1ml乙腈中的5mg(10.0μmol)2-叔丁氧基羰基氨基-4-[6-碘己基]戊二酸二甲酯(1a)，所得的混合物在110℃下搅拌10分钟。冷却至大约60℃后，该混合物由Silica-Plus柱中通过。
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后由C18柱中通过。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在80分钟的合成时间中得到1.3GBq(41％d.c.)的(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸二甲酯(1d)。
e)(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸
0.5ml of 4N HCl添加至1.2GBq的(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊酸二甲酯(1d)在1ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，添加大约700μl的2N NaOH，由此中和该溶液。得到1.0GBq(83％d.c.)的(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸(1e)。
实施例2
2-氨基-4-(3-氟环丁氧基)戊二酸
a)1-叔丁基2-甲基4-(3-苄基氧基环丁氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯
将0.98g(4mmol)的1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(ALDRICH)溶解在10ml的二氯甲烷中并在冰浴中冷却。添加1.03g的3-苄基氧基环丁基甲磺酸酯(WO 9937644 v.21.1.1998)以及1.36g(4mmol)的四丁基硫酸氢铵后，添加18ml 50％浓度的氢氧化钠水溶液，该混合物在冰上搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。添加200ml水和200ml二氯甲烷后，有机相用水洗涤一次，在硫酸钠上干燥并过滤，然后滤液进行浓缩。以此方式得到的粗产物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：67mg(4.0％)元素分析：
计算 C62.99 H6.97 N3.98
实测 C62.70 H7.21 N4.19
b)1-叔丁基2-甲基5-氧代-4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)环丁氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸酯(2-氨基-4-(3-氟环丁氧基)戊二酸的前体)
将210mg(0.5mmol)在实施例2a中描述的化合物溶解在5ml甲醇中，然后在氢气氛下在活性碳上的钯催化剂(5％)作用下进行氢化。20小时后，抽滤除去催化剂，并蒸发溶液。残留物溶解在二氯甲烷中并在冰浴中冷却。添加0.30g(3mmol)三乙胺和115mg(1mmol)甲磺酰氯后，该混合物在冰上搅拌2小时，然后浓缩，而以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：104mg(43％)
元素分析：
计算 C54.65 H6.05 N2.90 S6.63
实测 C54.48 H6.19 N3.01 S6.18
c)2-氨基-4-(3-氟环丁氧基)戊二酸
将210mg(0.5mmol)在实施例2a中描述的化合物溶解在5ml甲醇中，然后在氢气氛下在活性碳上的钯催化剂(5％)作用下进行氢化。20小时后，抽滤除去催化剂，并蒸发溶液。所得的羟基化合物无需进一步表征即溶解在二氯甲烷中并在冰浴中冷却。添加0.16g(1mmol)的二乙基氨基三氟化硫(DAST)后，该混合物在冰上搅拌2小时，用水洗涤，而有机相在硫酸钠上干燥并过滤，然后滤液进行浓缩。以此方式得到的经保护的氟化物粗产物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，而合适的部分进行合并并浓缩。
将残留物溶解在2ml的THF中，添加1ml的1N氢氧化钠水溶液，该混合物在室温下搅拌4小时。混合物接着浓缩至干，并将所得的二酸溶解在大约20ml的3N氯化氢乙醚溶液中，搅拌过夜，浓缩，并重复地与乙醚进行共同蒸发。以该方式得到的粗产物在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：4.7mg(4％)
元素分析(基于无水化合物进行计算)：
计算 C45.96 H6.00 F8.08 N5.95
实测 C45.62 H6.29 F7.87 N6.05
d)1-叔丁基2-甲基5-氧代-4-[3-[F-18]氟环丁-1-氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸酯
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(3.27GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5gK2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。
添加在1ml乙腈中的5mg(14.9μmol)1-叔丁基2-甲基4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)环丁-1-氧基]-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯2b，所得的混合物在110℃下搅拌10分钟。冷却至大约60℃后，将该混合物施加Silica-Plus柱上。
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后施加在C18柱上。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在75分钟的合成时间中得到620MBq(30％ d.c.)的1-叔丁基2-甲基5-氧代-4-[3-[F-18]氟环丁-1-氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸酯2d。
e)2-氨基-4-(3-[F-18]氟环丁-1-氧基)戊二酸
0.5ml of 6N HCl添加至620MBq的1-叔丁基2-甲基5-氧代-4-[3-[F-18]氟环丁-1-氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸酯2d在0.5ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，添加大约600μl的4N NaOH，由此中和该溶液。得到172MBq(91％d.c.)的2-氨基-4-(3-[F-18]氟环丁-1-氧基)戊二酸2e。
实施例3
2-氨基-4-(4-氟-3-硝基苄基)戊二酸
a)2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二硝基苄基)戊二酸二甲酯
将11.01g(20mmol)的Boc-谷氨酸二甲酯(Advanced Chemtech)溶解在160ml四氢呋喃(THF)中，然后冷却至-70℃。在该温度下，在1小时的时间中滴加88ml(88mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1M溶液，该混合物在-70℃下再搅拌2小时。接着滴加20.88g(80mmol)of 4-溴甲基-1，2-二硝基苯在250ml THF中的溶液，并在该温度下2小时后，撤除冷却浴，然后添加200ml的2N盐酸和400ml的乙酸乙酯。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：3.8g(21％)
元素分析：
计算：C50.11 H5.53 N9.23
实测：C49.94 H5.66 N9.40
b)2-氨基-4-(4-氟-3-硝基苄基)戊二酸
将2.1ml(2mmol)四丁基氟化铵在THF(Aldrich)中的1M溶液添加至455mg(1mmol)实施例3a中描述的化合物在10ml二甲基甲酰胺中的溶液内。室温下2小时后，该混合物蒸发至干，添加5ml和5ml乙酸乙酯，分离出有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以此方式得到的经保护的4-氟-3-硝基化合物粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，而合适的部分进行合并并浓缩。
将残留物溶解在5ml的THF中，添加2ml的1N氢氧化钠水溶液，该混合物在室温下搅拌4小时。混合物接着浓缩至干，并将所得的二酸溶解在大约30ml的3N氯化氢乙醚溶液中，搅拌过夜，浓缩，并重复地与乙醚进行共同蒸发。所得的粗产物在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：15mg(5％)
元素分析(基于无水化合物进行计算)：
计算：C48.01 H4.36 F6.33 N9.33
实测：C47.76 H4.44 F6.02 N9.27
c)2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟-3-硝基苄基)戊二酸二甲酯
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(5.72GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5gK2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。
添加5mg(10.9μmol)2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二硝基苄基)戊二酸二甲酯3a在1ml乙腈中的溶液，所得的混合物在130℃下搅拌15分钟。冷却至大约60℃后，使该混合物由Silica-Plus柱中通过。
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后由C18柱中通过。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在80分钟的合成时间中得到1.2GBq(35％ d.c.)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟-3-硝基苄基)戊二酸二甲酯3c。
d)2-氨基-4-(4-[F-18]氟-3-硝基苄基)戊二酸
0.5ml of 6N HCl添加至1.1GBq of二甲基2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟-3-硝基苄基)戊二酸酯3c在0.5ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，添加大约600μl的4N NaOH，由此中和该溶液。得到945MBq(86％ d.c.)的2-氨基-4-(4-[F-18]氟-3-硝基苄基)戊二酸3d。
实施例4
a)1-叔丁基2-甲基4-(6-碘己基氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯(2-氨基-4-(6-氟己基氧基)戊二酸的前体物)
将0.98g(4mmol)of 1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(ALDRICH)溶解在10ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却。添加2.03g(6mmol)的1，6-二碘己烷以及1.36g(4mmol)的四丁基亚硫酸氢铵后，添加18ml 50％浓度的氢氧化钠水溶液，该混合物在冰上搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。添加200ml水和200ml二氯甲烷后，有机相用水洗涤一次，在硫酸钠上干燥并过滤，然后滤液进行浓缩。以此方式得到的粗产物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，而包含希望的烷基化产物的部分进行合并并浓缩。残留的油状物溶解在10ml的乙酸乙酯中。添加14mg(0.06mmol)的水合氯化钌(III)后，添加0.32g(1.5mmol)高碘酸钠在4ml水中的溶液，该混合物搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，然后合适的部分进行合并并浓缩。产率：394mg(21％)元素分析：
计算：C43.51 H6.01 I27.04 N2.98
实测：C43.22 H6.34 I26.59 N3.04
b)1-叔丁基2-甲基4-(6-氟己基氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯
将152mg(1.12mmol)氟化银在1.5ml水中的溶液添加至0.47g(1mmol)在实施例4a中得到的化合物于30ml乙腈中的溶液内，然后该混合物在40℃下搅拌过夜。所得的悬浮液过滤，溶液蒸发至干，以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，接着合适的部分进行合并并浓缩。产率：90mg(25％)元素分析：
计算：C56.50 H7.81 F5.26 N3.88
实测：C56.25 H8.02 F5.11 N3.67
c)2-氨基-4-(6-氟己基氧基)戊二酸
将25.3mg(0.07mmol)在实施例4c中描述的化合物溶解在2ml的THF中，添加1ml的1N氢氧化钠水溶液，然后该混合物在室温下搅拌4小时。该混合物接着浓缩至干，并将所得的粗产物溶解在大约20ml的6N盐酸水溶液中，在80℃下搅拌6小时，然后浓缩。以此方式得到的粗产物在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：3.5mg(19％)
元素分析(基于无水化合物进行计算)：
计算：C49.80 H7.60 F7.16 N5.28
实测：C49.57 H7.80 F6.96 N5.33
d)1-叔丁基2-甲基4-(6-[F-18]氟己基氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(3.8GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5g K2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。
添加在1ml乙腈中的5mg(10.7μmol)1-叔丁基2-甲基4-(6-碘己基氧基)-5-oxo吡咯烷-1，2-二甲酸酯4a，所得的混合物在100℃下搅拌10分钟。冷却至大约60℃后，该混合物由Silica-Plus柱中通过。
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后由C18柱中通过。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在80分钟的合成时间中得到1.0GBq(44％ d.c.)的1-叔丁基2-甲基4-(6-[F-18]氟己基氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯4d。
e)2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基氧基)戊二酸
0.5ml of 4N HCl添加至1.0GBq的1-叔丁基2-甲基4-(6-[F-18]氟己基氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯4d在1ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，添加大约700μl的2N NaOH，由此中和该溶液。得到900MBq(90％ d.c.)的2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基氧基)戊二酸4e。
实施例5
生物学表征：
在细胞实验中调查根据本发明的谷氨酸衍生物向肿瘤细胞中的摄入。在此，在根据本发明的化合物(竞争实验)存在下检查放射标记的谷氨酸衍生物(4R/S-[F-18]F-L-谷氨酸)的摄入。根据本发明的化合物的使用量(1mM)超过4R/S-[F-18]F-L-谷氨酸(示踪物)。
天然的L-构型谷氨酸(L-Glu)用作阳性对照，其在1mM L-Glu的浓度时导致实验中示踪物摄入的87％抑制。
令人惊奇的是，发现4-(6-氟己基)-L-Glu也导致4R/S-[F-18]F-L-谷氨酸(示踪物)摄入的94％抑制。用(4S)-4-(3-氟环丁氧基)-L-Glu的竞争实验同样导致90％以上的示踪物摄入抑制。
表1：在竞争细胞实验中用本发明的化合物竞争抑制4R/S-[F-18]F-L-谷氨酸的摄入(A549细胞，在PBS缓冲液中与0.250MBq的4R/S-[F-18]F-L-Glu温育10分钟，竞争剂浓度都是1mM)
图1：图示性地显示了在4-位分枝的本发明化合物在温育10分钟之后于A549细胞(人非小细胞支气管癌)中对4R/S-[F-18]F-L-Glu细胞摄入的抑制作用。
在用F-18标记后，在用A460肿瘤细胞(人非小细胞支气管癌)的细胞实验中检查(4S)-4-(6-[F-18]氟己基)-L-Glu。在此，可观察到时间依赖性的细胞摄入。
温育30分钟后，对于4-(6-[F-18]氟己基)-L-Glu，可测量到每100000个细胞11.2％剂量的摄入。因此，其累积程度大于[F-18]FDG(8.2％)。
图2：(4S)-4-(6-[F-18]氟己基)-L-Glu在A549细胞中时间依赖性摄入。对于所有经F-18标记的化合物，观察到时间依赖性的细胞内放射活性。30分钟后，在100 000个细胞中已摄入11.2％剂量的(4S)-4-(6-[F-18]氟己基)-L-Glu。作为对比，在类似的条件下摄入8.2％剂量的[F-18]FDG。
动物实验
在器官分布实验中，使用PET成像以及随后的器官分布于携带H460肿瘤的小鼠中研究(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸。
在注射后100分钟的时候，于每g 0.52％的注射剂量处测量到最高富集。在PET研究中，在肾或胰腺中观察到短暂摄入或排泄。因此，在这些器官中，在100分钟后分别观察到0.36％ ID/g和0.20％ ID/g的摄入。骨中的摄入为0.43％ ID/g。因此，肿瘤显示出最大的富集，而且用PET成像能够清晰地看到。
表2：向携带H460肿瘤的小鼠/大鼠i.v.给药15MBq的(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸后100分钟时的器官分布，以及60-90分钟的PET成像
| 器官 | ％ID/g | S.D |
| 肾 | 0.36 | 0.05 |
| 胰腺 | 0.20 | 0.04 |
| 肝 | 0.08 | 0.01 |
| 骨 | 0.43 | 0.04 |
| 肌肉 | 0.02 | 0.01 |
| 肿瘤 | 0.52 | 0.06 |
| 血液 | 0.04 | 0.01 |
在携带H460肿瘤的大鼠中用(4S)-4-(6-[F-18]氟己基)-L-Glu的PET
向携带H460肿瘤的大鼠i.v.给药15MBq的(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸后60分钟，开始用PET扫描仪(Inveon)进行30分钟的数据获得。图像分析表明在H460肿瘤中高量摄入(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸，而在身体的其余部分中低量富集。
图3.向携带H460肿瘤的小鼠注射(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸后60-90分钟的PET研究(断层图像分析)。
图4.向携带H460肿瘤的小鼠注射(2S，4S)-2-氨基-4-(6-[F-18]氟己基)戊二酸后60-90分钟的PET研究(整个身体成像)
实施例6
a)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟-5-三氟甲基苄基)戊二酸二叔丁基酯
将2.7g(7.5mmol)Boc-谷氨酸二叔丁基酯(Journal of Peptide Research(2001)，58，338)溶解在30ml四氢呋喃(THF)中，然后冷却至-70℃。在该温度下，在40分钟的时间中滴加16.5ml(16.5mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1M溶液，该混合物在-70℃下再搅拌2小时。接着滴加在7ml THF中的1.93g(7.5mmol)2-氟-5-三氟甲基苄基溴，并在该温度下2小时后，添加37.5ml的2N盐酸和100ml的二氯甲烷。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：2.3g(57.3％)
MS(ESIpos)：m/z＝536[M+H]+
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)d ppm 1.03-1.50(m，27H)1.80-2.00(m，2H)2.60-3.10(m，3H)4.05-4.30(m，1H)4.85-4.95(d，1H)7.05-7.15(m，1H)7.40-7.55(m，2H)
b)(2S，4S)-2-氨基-4-(2-氟-5-三氟甲基苄基)戊二酸的中性盐
将2.14g(4mmol)实施例6a中描述的化合物溶解在10ml THF中，添加50ml的2N氯化氢乙醚溶液，然后该混合物在室温下搅拌2天。该混合物接着浓缩至干，得到的粗产物用乙醚重新蒸馏3次，并将残留物溶解在约10ml水中，然后用1N氢氧化钠水溶液调节至pH 7.4。该溶液冻干，然后在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，合适的部分合并并浓缩。产率：1.25g(9％)
MS(ESIpos)：m/z＝324[M+H]+
1H NMR(300MHz，D20)d ppm 1.97-2.20(m，2H)3.02-3.08(m，3H)3.72-3.78(m，1H)7.25-7.32(m，1H)7.62-7.68(m，2H)
c)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-溴-5-三氟甲基苄基)戊二酸二叔丁基酯
将2.7g(7.5mmol)Boc-谷氨酸二叔丁基酯(Journal of Peptide Research(2001)，58，338)溶解在30ml四氢呋喃(THF)中，然后冷却至-70℃。在该温度下，在40分钟的时间中滴加16.5ml(16.5mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1M溶液，该混合物在-70℃下再搅拌2小时。接着滴加2.0ml(6.3mmol)2-溴-5-三氟甲基苄基溴在7ml THF中的溶液，并在该温度下2小时后，添加37.5ml的2N盐酸和100ml的二氯甲烷。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：1.8g(48％)
MS(ESIpos)：m/z＝596，598[M+H]+
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)d ppm 1.03-1.50(m，27H)1.80-2.20(m，2H)2.60-3.10(m，3H)4.05-4.25(m，1H)4.85-4.95(d，1H)7.30-7.40(m，1H)7.45-7.50(m，1H)7.60-7.70(m，1H)
d)2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-[F-18]氟-5-三氟甲基苄基)戊二酸二叔丁基酯
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(5.72GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5gK2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。
添加在1ml乙腈/DMF(2∶1)中的5mg(8.4μmol)2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-溴-5-三氟甲基苄基)戊二酸二甲酯6c，所得的混合物在110℃下搅拌15分钟。冷却至大约60℃后，该混合物由Silica-Plus柱中通过。
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后由C18柱中通过。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在90分钟的合成时间中得到0.9GBq(27.8％ d.c.)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-[F-18]氟-5-三氟甲基苄基)戊二酸二叔丁基酯6d。
e)2-氨基-4-(2-[F-18]氟-5-三氟甲基苄基)戊二酸
0.5ml的6N HCl添加至0.8GBq 2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-[F-18]氟-5-三氟甲基-苄基)戊二酸二叔丁基酯6d在0.5ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，添加大约6700μl的4N NaOH，由此中和该溶液。得到745MBq(93％ d.c.)的2-氨基-4-(2-[F-18]氟-5-三氟甲基苄基)戊二酸6e。
Claims (28)
1.通式I的化合物：
其中
A代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L，
h)O-L或
i)O-Z，
G代表
a)羟基，
b)O-Z，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C10烷基，
d)支链或直链18F-C6-C10烯基，
e)支链或直链18F-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
L代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，以及
Z代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
2.根据权利要求1的化合物，其选自以下式的化合物组中：
3.制备根据权利要求1的通式(I)化合物的方法，其包括：脱除根据权利要求4的式(II)化合物中存在的一个或多个保护基。
4.通式(II)的化合物：
其中
A′代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L′，
h)O-L′，
G′代表
a)羟基，
b)O-Z′，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链18F-C6-C10烷基，
d)支链或直链18F-C6-C10烯基，
e)支链或直链18F-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2中仅一个包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
e)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
f)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
g)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
h)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
i)N(H)-环丁基羰基，
j)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
k)N(H)-乙烯基羰基，
l)N(H)-烯丙基羰基，
m)N(H)-金刚烷基羰基，
n)N(H)-二苯基甲基羰基，
o)N(H)-肉桂基羰基，
p)N(H)-甲酰基，
q)N(H)-苯甲酰基，
r)N(H)-三苯甲基，
s)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
t)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
v)N-(叔丁氧基羰基)2，
L′代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z′代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
5.根据权利要求4的化合物，其选自以下式的化合物组中：
6.制备根据权利要求4或5的通式(II)化合物的方法，其包括：使根据权利要求7的式(III)化合物与F-18氟化物反应。
7.式(III)的化合物：
其中
A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L″，
g)O-L″，
G″代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C10烷基，
d)支链或直链E-C6-C10烯基，
e)支链或直链E-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，
E代表离去基团，
Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
8.式(III)化合物在制备式(I)或(II)化合物中的应用：
其中
A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L″，
g)O-L″，
G″代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C6-C10烷氧基，
c)支链或直链E-C6-C10烷基，
d)支链或直链E-C6-C10烯基，
e)支链或直链E-C6-C10炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，
E代表离去基团，
Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3；以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
9.式(IV)化合物：
其中
G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另外一个取代基不包含E′，
E′代表离去基团，
R7代表
a)支链或直链C6-C10烷氧基，
b)支链或直链C6-C10烷基，
c)支链或直链C6-C10烯基或
d)支链或直链C6-C10炔基，
Q″′代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X″′和X″″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
10.式(VI)的化合物在制备式(I)或(II)化合物中的应用：
其中
G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另外一个取代基不包含E′，
E′代表离去基团，
R7代表
a)支链或直链C6-C10烷氧基，
b)支链或直链C6-C10烷基，
c)支链或直链C6-C10烯基或
d)支链或直链C6-C10炔基，
Q″′代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X″′和X″″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
11.成像用药盒，其包含通式III或IV的化合物。
12.药物组合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物载体物质。
13.通式V的化合物：
其中
A1代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
ed)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L1，
h)O-L1或
i)O-Z1，
G1代表
a)羟基，
b)O-Z1，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R8和R9代表
a)氢，
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
d)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F，
f)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-18F，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基-18F，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
L1代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
Z1代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
14.根据权利要求13的化合物，其选自以下式化合物的组中：
15.制备根据权利要求13或14的通式(V)化合物的方法，其包括：脱除根据权利要求16的式(VI)化合物中存在的一个或多个保护基。
16.通式(VI)的化合物：
其中
A2代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L2或
h)O-L2
G2代表
a)羟基，
b)O-Z2，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R8和R9代表
a)氢，
b)取代或未取代的18F-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
d)取代或未取代的18F-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F，
f)取代或未取代的18F-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-18F，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基-18F，
亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
条件是：取代基R8或R9之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，
Q1代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
e)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
f)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
g)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，
h)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基，
i)N(H)-环丁基羰基，
j)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
k)N(H)-乙烯基羰基，
l)N(H)-烯丙基羰基，
m)N(H)-金刚烷基羰基，
n)N(H)-二苯基甲基羰基，
o)N(H)-肉桂基羰基，
p)N(H)-甲酰基，
q)N(H)-苯甲酰基，
r)N(H)-三苯甲基，
s)N(H)-对甲氧基苯基二苯基甲基，
t)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基，
v)N-(叔丁氧基羰基)2，
L2代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X1和X2相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳基烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z2代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
17.制备根据权利要求16的通式(VI)化合物的方法，其包括：使根据权利要求18的式(VII)化合物与F-18氟化物反应。
18.式(VII)的化合物：
其中
A3代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L3或
g)O-L3，
G3代表
a)O-Z3，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C1-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-E1，
d)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-E1，
f)取代或未取代的E1-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-E1，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-18F，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-18F或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基-18F，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
条件是：取代基R10或R11中仅一个包含E1，而相应的另外一个取代基不包含E1，
E1代表离去基团，
Q2代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L3代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X3和X4相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z3代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
19.式(VII)的化合物在制备式(V)或(VI)化合物中的应用：
其中
A3代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-L3或
g)O-L3，
G3代表
a)O-Z3，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C1-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R10和R11代表
a)氢，
b)取代或未取代的E1-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-E1，
d)取代或未取代的E1-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-E1，
f)取代或未取代的E1-C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基-E1，
h)羟基，
i)支链或直链C1-C5烷基，
j)支链或直链C1-C5烷氧基，
k)取代或未取代的O-亚烷基-C6-C10单环或二环芳基-E1，
l)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基-E1或
m)取代或未取代的O-C3-C6环烷基-E1，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
条件是：取代基R10或R11中仅一个包含E1，而相应的另外一个取代基不包含E1，
E1代表离去基团，
Q2代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L3代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X3和X4相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z3代表金属阳离子等价物，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
20.式(VIII)的化合物
其中
G4代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R12和R13代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R14-E2，
条件是：取代基R12或R13中仅一个包含E2，而相应的另外一个取代基不包含E2，
E2代表离去基团，
R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基，
f)取代或未取代的C3-C6环烷基，
g)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基，
h)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环芳基，
i)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环杂芳基或
j)取代或未取代的O-C3-C6环烷基，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
Q3代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基或
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X5和X6相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体。
21.式(VIII)的化合物在制备式(V)或(VI)化合物中的应用：
其中
G4代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R12和R13代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R14-E2，
条件是：取代基R12或R13中仅一个包含E2，而相应的另外一个取代基不包含E2，
E2代表离去基团，
R14代表
a)取代或未取代的C6-C10单环或二环芳基，
b)取代或未取代的亚烷基-C6-C10单环或二环芳基，
c)取代或未取代的C5-C10单环或二环杂芳基，
d)取代或未取代的亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基，
e)取代或未取代的C3-C6环烷基，
f)取代或未取代的亚烷基-C3-C6环烷基
g)取代或未取代的O-亚烷基C5-C10单环或二环芳基，
h)取代或未取代的O-亚烷基-C5-C10单环或二环杂芳基或
i)取代或未取代的O-C3-C6环烷基，
其中亚烷基任选插入一个或多个O、S或N，
Q3代表
a)N-叔丁氧基羰基，
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X5和X6相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
其中n＝0、1、2或3，以及
包括所有的非对映异构体和对映体.
22.成像用药盒，其包含通式VII或VIII的化合物。
23.药物组合物，其包含通式V、VI、VII或VIII的化合物以及合适的药物载体物质。
24.根据权利要求1、4、7、16和18之一的化合物，其用作药物。
25.根据权利要求1、4、7、16和18之一的化合物，其用于在肿瘤疾病中成像。
26.根据权利要求1、4、7、16和18之一的化合物在制备用于在肿瘤疾病中成像的药物中的应用。
27.根据权利要求1、4、7、16和18之一的化合物，其中该化合物适合在37-600MBq的剂量范围内成像。
28.根据权利要求27的化合物，其中该化合物适合在150-370MBq的剂量范围内成像。
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