[go: up one dir, main page]

CN102007126A - 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物 - Google Patents

作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102007126A
CN102007126A CN2009801138459A CN200980113845A CN102007126A CN 102007126 A CN102007126 A CN 102007126A CN 2009801138459 A CN2009801138459 A CN 2009801138459A CN 200980113845 A CN200980113845 A CN 200980113845A CN 102007126 A CN102007126 A CN 102007126A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
halogen
substituted
pyrimidin
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801138459A
Other languages
English (en)
Inventor
M·阿兹米奥拉
C·考
R·埃普勒
蒋松春
G·勒莱斯
D·穆特尼克
吴报根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of CN102007126A publication Critical patent/CN102007126A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。

Description

作为GPR119活性调控剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求于2008年2月22日提交的美国临时专利申请61/030,805号的优先权。将该申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。
背景
GPR119是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它主要在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中被表达。人GPR119受体的表达特性表明了它作为肥胖和糖尿病治疗的靶标的潜在效用。本发明的新化合物调控GPR119的活性，因此预期可用于治疗与GPR119有关的疾病或障碍，例如但不限于糖尿病、肥胖和相关代谢障碍。
发明概述
一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BPA00001245517800011
其中：
A是含有至少一个选自N和C(O)的杂原子或部分的6元饱和的、部分不饱和的或芳族的环系；
Figure BPA00001245517800012
表示单键或双键，环A可以是例如以下结构之一：
Figure BPA00001245517800021
其中Y2选自CH和N；
B选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被一至三个R3基团取代；
n选自0、1、2和3；
p选自0、1和2；
q选自0和1；
m选自1和2；
L选自价键、C1-6亚烷基、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-和-X6X2-；其中R4选自氢和C1-4烷基；X1选自价键、C1-4亚烷基和C3-8杂环烷基-C0-1烷基；X2选自价键和C1-4亚烷基；X3是C1-4亚烷基；X6是五元杂芳基；
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基；其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5cR5d、-C(O)OR5c和C6-10芳基-C0-4烷基；其中R5c和R5d独立地选自氢和C1-6烷基；
R2a和R2b独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f；其中R5e和R5f独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中所述R5e或R5f的芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-10杂芳基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基、卤素、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b；其中X5选自价键和C1-6亚烷基；或者两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成任选被选自-C(O)OR6c和-R6d的基团取代的C3-8杂环烷基；R6a、R6b和R6c独立地选自氢、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6环烷基；R6d是任选被C1-4烷基取代的C1-10杂芳基；R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、被卤素取代的C6-10芳基和被卤素取代的C6-10杂芳基；其中所述R3的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基；R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基；其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
第二方面，本发明提供了药物组合物，其含有式I的化合物或N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体的混合物；或其可药用盐，以及一种或多种适合的赋形剂。
第三方面，本发明提供了治疗动物的疾病的方法，其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症候学，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体的混合物、或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗动物的其中GPR119活性对疾病的病理学和/或症候学有贡献的疾病。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体的混合物以及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为一个基团和作为其它基团例如被卤素取代的烷基和烷氧基的结构要素，“烷基”可以是直链的、支链的、环状的或螺环的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。被卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”是其中一个或多个环成员是杂原子的所定义的芳基。例如，C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、
Figure BPA00001245517800041
唑基、异
Figure BPA00001245517800042
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基等。而且，五元杂芳基用于例如定义X6。五元杂芳基包括咪唑(参见实施例G17和G18)。
“两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成C3-8杂环烷基”表示例如形成1，2，3，4-四氢异喹啉，如实施例I1中所出现的。
“C6-10芳基C0-4烷基”表示通过亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。杂芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列结构的吡啶N-氧化物衍生物：
Figure BPA00001245517800043
“环烷基”表示含有所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连的多环环系。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”表示本申请所定义的环烷基，条件是所示的环碳中一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于描述本发明的化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基等。
针对X1所定义的“C3-8杂环烷基-C0-1烷基”可以是例如下列部分(例如在表4的实施例G2-G13中出现的)：
Figure BPA00001245517800051
GPR119表示G蛋白-偶联受体119(
Figure BPA00001245517800052
登记号AAP72125)，在文献中也被称为RUP3和GPR116。本文所用的术语GPR119包括在GenBank登记号AY288416中找到的人序列、天然存在的等位基因变体、哺乳动物直向同源物(ortholog)和其重组突变体。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”表示缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的说明
本发明提供了化合物、组合物和用于治疗其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症候学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，所提及的式I化合物是式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物：
Figure BPA00001245517800061
其中：
n选自0、1、2和3；
q选自0和1；
m选自1和2；
L选自价键、C1-6亚烷基、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-和-X6X2-；其中R4选自氢和C1-4烷基；X1选自价键、C1-4亚烷基和C3-8杂环烷基-C0-1烷基；X2选自价键和C1-4亚烷基；X3是C1-4亚烷基；X6是五元杂芳基；
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基；其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5cR5d、-C(O)OR5c和C6-10芳基-C0-4烷基；其中R5c和R5d独立地选自氢和C1-6烷基；
R2a选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f；其中R5e和R5f独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中所述R5e或R5f的芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-10杂芳基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基、卤素、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b；其中X5选自价键和C1-6亚烷基；或者两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成任选被选自-C(O)OR6c和-R6d的基团取代的C3-8杂环烷基；R6a、R6b和R6c独立地选自氢、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6环烷基；R6d是任选被C1-4烷基取代的C1-10杂芳基；R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、被卤素取代的C6-10芳基和被卤素取代的C6-10杂芳基；其中所述R3的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基；R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基；其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；其中式Ia或Ib的虚线独立地表示存在双键或单键。
在另一个实施方案中，L选自价键、-(CH2)1-4-、-O(CH2)0-4-、-CH2NH(CH2)0-2-、-NH(CH2)1-3-、-N(CH3)(CH2)1-3-、-CH2O(CH2)1-2-、-O(CH2)2O-和-X6(CH2)0-1；其中X6是咪唑；或式II部分：
Figure BPA00001245517800081
在另一个实施方案中，R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
在另一个实施方案中，R3选自卤素、叔丁氧基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基-甲基、异丙氧基-羰基、3-异丙基-(1，2，4-
Figure BPA00001245517800082
二唑-5-基)、(1-甲基环丙氧基)羰基、氮杂环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、苄氧羰基和环丙氧基-羰基；其中所述氮杂环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、环丙氧基或嘧啶基可以任选被1至2个独立地选自以下的基团取代：甲基、异丙基、乙基和任选被乙基取代的嘧啶基；或者两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
在另一个实施方案中，化合物选自：4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2，6-萘啶-6(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-(甲基磺酰基)-1-氧代八氢-2，6-萘啶-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-((6-(甲基磺酰基)-1-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-1-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-2(1H)-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(3-溴苯基)-N-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙胺；4-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；3-异丙基-5-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001245517800091
二唑；4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；N-(3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BPA00001245517800092
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-N-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-(3-(甲基(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；5-乙基-2-(4-{[(2S)-1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}吡咯烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶；4-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯；3-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸1-甲基环丙基酯；5-[3-({6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氧基)丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶；4-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；5-乙基-2-{3-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶；5-(4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001245517800101
二唑；3-(4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-5-(丙烷-2-基)-1，2，4-二
Figure BPA00001245517800102
唑；(3R，4S)-4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(3R，4R)-4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}-3-甲基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(2R，4R)-4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯；4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄酯；2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；5-乙基-2-(4-{1-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧啶；3-(2-{3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-磺酰基)丙烷-1-醇；4-(2-{[(3S)-1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3d]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-{3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯和5-乙基-2-{4-[3-({6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氧基)丙基]苯基}嘧啶。
另外的本发明的化合物在下文的实施例和表中详细说明。
本发明还包括本发明的化合物或其可药用盐的所有适合的同位素变体。本发明的化合物或其可药用盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与通常在自然界中发现的原子质量不同的原子代替的那些。可并入到本发明的化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明的化合物及其可药用盐的某些同位素变体例如其中放射性同位素如3H或14C被掺入的那些可用于药物和/或基质组织分布研究。在特定的实例中，由于它们易于制备和可检测性，可以使用3H和14C。在另一些实例中，用同位素如2H代替可以提供某些治疗优点，这是由于更大的代谢稳定性如体内半衰期增加或剂量需求减小引起的。本发明的化合物或其可药用盐的同位素变体一般可以通过常规方法使用适合试剂的适宜的同位素变体来进行制备。
药理学和效用
本发明的化合物调控GPR119的活性，因此可用于治疗其中GPR119的活性对疾病的病理学和/或症候学有贡献的疾病或障碍。本发明进一步提供了用于制备药剂的本发明的化合物，所述药剂用于治疗其中GPR119活性对疾病的病理学和/或症候学有贡献的疾病或障碍。
II型糖尿病的综合病理学是胰岛素信号发放在其靶组织处受损和产生胰岛素的胰腺细胞不能响应于血糖过多信号分泌适当程度的胰岛素。目前对于后者的疗法包括β-细胞ATP-敏感性钾通道的抑制剂以触发内源性胰岛素存储的释放，或者施用外源性胰岛素。这些疗法都无法实现血糖水平的精确正常化，并且都带有诱导低血糖的风险。出于这些原因，人们强烈关注于开发在葡萄糖-依赖性作用中发挥作用的药物，即葡萄糖信号发放的增强剂。以这种方式发挥作用的生理信号系统已被充分表征，包括肠肽GLP-l、GIP和PACAP。这些激素经由它们的同源G-蛋白偶联受体发挥作用，刺激胰腺β-细胞中cAMP的产生。cAMP增加似乎不导致刺激禁食或餐前状态期间的胰岛素释放。但是，cAMP信号发放的一系列生物化学靶标(包括ATP-敏感性钾通道、电压-敏感性钾通道和胞吐机制)以对餐后血糖刺激的胰岛素分泌响应显著增强的方式被改变。因此，新的、以类似方式发挥作用的β-细胞GPCR(包括GPR119)的激动剂也将刺激内源性胰岛素的释放，从而促进II型糖尿病的血糖正常。还已经确定的是，cAMP增加(例如作为GLP-l刺激的结果)促进β-细胞增殖，抑制β-细胞死亡，从而提高胰岛质量。这种对β-细胞质量的积极影响预期既有益于胰岛素产生不足的II型糖尿病，也有益于β-细胞被不适当的自身免疫应答所破坏的I型糖尿病。
一些β-细胞GPCR(包括GPR119)也存在于下丘脑中，在那里它们调控饥饿、饱感，减少食物摄入，控制或减少体重和能量消耗。因此，由于它们在下丘脑回路内的功能，这些受体的激动剂或反激动剂减轻饥饿，促进饱感，因此调控体重。
还已经确定的是，代谢疾病对其它生理系统具有不利影响。因此，经常共同形成多种疾病状态(例如“X综合征”中的I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足(inadequate glucose tolerance)、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖或心血管疾病)或者明显继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经病)。因此，预期糖尿病病症的有效治疗将继而有益于这类相互联系的疾病状态。
本发明的一个实施方案是用于治疗个体的代谢疾病和/或与代谢有关的障碍的方法，其包括给需要这类治疗的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。代谢疾病和与代谢有关的障碍选自但不限于高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年发病的非典型糖尿病(youth-onset atypical diabetes，YOAD)、年轻人的成人发病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、空腹血糖受损(impaired fasting plasma glucose)的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处，其源自增加GIP和PPY水平。例如，神经保护、学习与记忆、癫痫和外周神经病。
GLP-1和GLP-1受体激动剂已经显示对神经变性疾病和其它神经病学障碍的治疗有效。GLP-1和exendin-4已经显示在PC12细胞中在生长因子撤出后刺激神经突长出并增加细胞存活。在啮齿类动物的神经变性模型中，GLP-1和exendin-4恢复基底前脑中的胆碱能标记物活性。中心输注GLP-1和exendin-4也减少小鼠中淀粉样-β肽的水平，降低培养的PC12细胞中淀粉样前体蛋白的量。GLP-1受体激动剂已经显示增强大鼠的学习，GLP-1受体剔除小鼠显示在学习行为方面有缺陷。剔除小鼠也表现对红藻氨酸-诱发的癫痫(其可以通过施用GLP-1受体激动剂来预防)的易感性增加。GLP-1和exendin-4也已经显示在治疗吡多辛-诱发的外周神经变性(一种外周感觉神经病的实验模型)中是有效的。
葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)也已经显示影响海马祖细胞的增殖和增强感觉运动协调与记忆认知。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处。例如，GLP-2和短肠综合征(SBS)。多种动物和临床试验研究已经显示，GLP-2是一种促激素，其在肠适应中发挥重要作用。它在细胞增殖、细胞凋亡和营养物吸收的调节中的作用也有充分的文献记载。短肠综合征以营养物、水和维生素的吸收障碍为特征，这是疾病或者手术除去一部分小肠的结果(例如克隆病)。提高肠适应的疗法被认为有益于这种疾病的治疗。事实上，SBS患者的II期研究已经显示，teduglutide(一种GLP-2类似物)适度地增加体液和营养物吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处，其源自增加GIP和PPY水平。例如，GLP-1、GIP和骨质疏松。GLP-1已经显示增加鼠C-细胞系(CA-77)中降钙素和降钙素相关基因肽(CGRP)的分泌和表达。降钙素抑制破骨细胞的骨吸收，促进骨骼骨的矿化。骨质疏松是一种以骨矿物质密度减少为特征的疾病，因此GLP-1诱导的降钙素增加可能在治疗上是有益的。
GIP已经被报道参与成骨细胞中新骨生成标记物(包括胶原I型mRNA)的增量调节和增加骨矿物质密度。象GLP-1一样，GIP也已经显示抑制骨吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处，其源自增加GIP和PPY水平。例如，PPY和胃排空。在PPY的分泌中涉及位于胰岛的胰多肽(PP)细胞上的GPR119。PPY已经被报道对各种生理过程具有重要影响，包括调控胃排空和胃肠蠕动。这些影响延缓消化过程和营养物摄取，从而预防餐后血糖上升。PPY能通过改变下丘脑进食调节肽的表达来抑制食物摄入。过表达PP的小鼠表现出消瘦表型，伴有食物摄入减少和胃排空速率降低。
按照上述内容，本发明进一步提供了在有需要的受治疗者中预防或改善任意上述疾病或障碍的症候学的方法，该方法包括给所述受治疗者施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。就任意上述用途而言，所需剂量将因施用方式、所要治疗的特定病症和所需效果而异。
施用和药物组合物
一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的常规的和可接受的方式单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以因疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而异。一般而言，获得令人满意的结果的全身日剂量为约0.03至2.5mg/kg体重。较大哺乳动物(例如人)的适合的日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内，适宜例如以一天不超过四次的分剂量或者以延迟方式施用。用于口服施用的合适的单元剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以以药物组合物的形式通过任何常规途径施用，特别是肠内施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用；或者胃肠外施用，例如以可注射的溶液或混悬剂的形式施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式施用，或者以鼻用或栓剂形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的本发明的化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法通过混合、制粒或包衣方法来制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或/聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等张的含水溶液或混悬液，栓剂可以从脂肪乳或混悬液来制备。组合物可以被灭菌和/或包含辅剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包含有效量的本发明的化合物和载体。载体可包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物与任选的载体的储库，并任选包括控速屏障(以便历经延长的一段时间以控制的和预定的速率向宿主皮肤递送化合物)，和将该装置固定在皮肤上的手段。还可以使用透皮基质制剂。用于局部应用(例如局部应用于皮肤和眼)的合适的制剂优选是本领域所公知的水溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物组合)。
例如，与其它抗肥胖药、减食欲药、食欲抑制剂和相关物质能产生协同效应。饮食和/或锻炼也能具有协同效应。抗肥胖药包括但不限于载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素(cholescystokinin)-A(CCK-A)激动剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂(例如WO2006/047516中所述的化合物)、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦蛋白类(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、减食欲药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人刺鼠色蛋白相关蛋白(human agouti-related protein，AGRP)、生长素释放肽受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药(例如苯丁胺、吗吲哚等)和食欲抑制剂(例如丁氨苯丙酮)。
当本发明的化合物与其它治疗联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的共同施用药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症等而变化。
组合制剂或药物组合物可以包含上文所定义的本发明的化合物或其可药用盐和至少一种选自以下的活性成分：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素增敏剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1拟似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维达列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-
Figure BPA00001245517800161
唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸、非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)抑制剂，例如WO 2005044250、WO2005013907、WO 2004094618和WO 2004047755中所述的那些；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀及相关化合物，例如美国专利No.4,231,938中公开的那些，匹伐他汀，辛伐他汀及相关化合物，例如美国专利No.4,448,784和4,450,171中公开的那些，普伐他汀及相关化合物，例如美国专利No.4,346,227中公开的那些，西立伐他汀，美伐他汀及相关化合物，例如美国专利No.3,983,140中公开的那些，维洛他汀(velostatin)，氟伐他汀，达伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀及美国专利No.5,753,675中公开的相关他汀化合物，利伐他汀(rivastatin)，美国专利No.4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物，PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物，美国专利No.4,647,576中公开的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle的SC-45355(一种3-取代的戊烷二酸衍生物)二氯乙酸盐，PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，法国专利No.2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物，欧洲专利申请No.0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃与噻吩衍生物，美国专利No.4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物，八氢萘，例如美国专利No.4,499,289中公开的八氢萘，欧洲专利申请No.0,142,146A2中公开的mevinolin(洛伐他汀)的酮基类似物，和美国专利No.5,506,219与5,691,322中公开的喹啉与吡啶衍生物。另外，在GB 2205837中公开了次膦酸化合物，其可用于抑制HMG CoA还原酶，适合于本文的用途；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体(farnesoid X receptor)与LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类药物；烟酸和阿司匹林。
c)抗肥胖药或食欲调节药，例如CB1活性调控剂、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调控剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂和其它前胰高血糖素原衍生的肽；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2与NPY4调控剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调控剂、aP2抑制剂、PPARγ调控剂、PPARδ调控剂、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调控剂；β3肾上腺素能激动剂，例如AJ9677(武田公司(Takeda)/迪恩士公司(Dainippon))、L750355(默克公司(Merck))或CP331648(辉瑞公司(Pfizer))或其它已知的β3激动剂，其公开在美国专利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中，甲状腺受体β调控剂，例如WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(卡洛生物公司(KaroBio))和GB98/284425(卡洛生物公司)中公开的甲状腺受体配体，WO 2005011655中公开的SCD-1抑制剂，脂酶抑制剂，例如奥利司他或ATL-962(Alizyme)，血清素受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))，单胺再摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺、苯丁胺、苯丙醇胺或吗吲哚，减食欲药，例如托吡酯(强生公司(Johnson & Johnson))、CNTF(睫状神经营养因子)/
Figure BPA00001245517800181
(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦蛋白和瘦蛋白受体调控剂、苯丁胺、瘦蛋白、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱；
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure BPA00001245517800191
非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂；和ET/AII双重拮抗剂，例如WO 00/01389中公开的那些。
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调控剂，例如
Figure BPA00001245517800192
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和拟似物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑(anastrazole)、法曲唑(fadrazole)、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调控剂、选择性雄激素受体调控剂；
l)化疗药，例如芳香酶抑制剂例如弗隆(femara)、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤的抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选在欧洲专利申请EP-A-0 564 409中被描述为实施例21的伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})或者在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如在美国专利No.5510353中被描述为实施例13的替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰色琼；
n)治疗烟草滥用的物质，例如烟碱受体部分激动剂、盐酸丁氨苯丙酮(也以商标名
Figure BPA00001245517800201
公知)和烟碱替代疗法；
o)治疗勃起功能障碍的物质，例如多巴胺能药物(例如阿朴吗啡)、ADD/ADHD剂(例如
Figure BPA00001245517800202
和
Figure BPA00001245517800203
)；
p)治疗酒精中毒的药物，例如阿片类拮抗剂(例如纳曲酮(也以商标名
Figure BPA00001245517800204
公知)和纳美芬)、双硫醒(也以商标名
Figure BPA00001245517800205
公知)和阿坎酸(也以商标名
Figure BPA00001245517800206
公知)。另外，也可以共同施用减少酒精戒除症状的药物，例如苯并二氮杂
Figure BPA00001245517800207
β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普加巴林和加巴喷丁
Figure BPA00001245517800208
q)其它有用的药物，包括抗炎药(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如盐酸氟西汀
Figure BPA00001245517800209
)；认知改善剂(例如盐酸多奈哌齐
Figure BPA000012455178002010
和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如美金刚)；抗精神病药物(例如齐拉西酮
Figure BPA000012455178002011
利培酮
Figure BPA000012455178002012
和奥氮平
Figure BPA000012455178002013
)；
或者它们各自的可药用盐；以及任选地可药用载体。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，包含a)第一种物质，其是本文所公开的本发明的化合物，为游离形式或可药用盐形式，和b)至少一种共用物质。药盒可以包含施用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”意指包括向单个患者施用所选择的多种治疗剂，并且意欲包括其中所述治疗剂不必须通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合产品”意指混合或组合一种以上活性成分所得的产物，包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和共用物质以单个实体或剂量的形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和共用物质以独立实体的形式被同时、并行或没有具体的时间限制地先后施用于患者，其中这类施用在患者机体中提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
制备本发明的化合物的方法
本发明还包括制备本发明的化合物的方法。当在终产物中需要这些基团时，在所述的反应中可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不希望地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Chemistry″，John Wiley and Sons，1991。
在以下流程中，多种制备本发明化合物的方法是说明性的。本领域技术人员应当理解，这些方法只是代表性的，绝不包括所有制备本发明化合物的方法。这些流程中的基团如式I中所述。
反应流程I
Figure BPA00001245517800211
式I化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)和适合的碱(例如吡啶、三乙胺等)的存在下，使式2化合物与式3化合物(Y＝离去基团，如Cl、OMs等)反应。该反应在约0℃至约50℃的温度下进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程II
Figure BPA00001245517800212
式I化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺等)和适合的碱(例如吡啶、三乙胺、Cs2CO3等)的存在下，使式4化合物(XH＝亲核基团，如OH、NHR等)与式5化合物(Y＝离去基团，如Cl、OMs等)反应。该反应在约0℃至约120℃的温度下进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程III
Figure BPA00001245517800221
式I化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)和适合的碱(例如NaH等)的存在下，使式6化合物(Y＝离去基团，如Cl、OMs等)与式7化合物(XH＝亲核基团，如OH、NHR等)反应。该反应在约0℃至约50℃的温度下进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程IV
式I化合物可以如下制备：不使用溶剂或者在适合的溶剂(例如二甲亚砜、THF、DMF等)和适合的碱(例如NaH、KHMDS、(iPr)2NEt等)的存在下，使式8化合物(Y＝离去基团，如Cl、OMe、Ms等)与式7化合物(XH＝亲核基团，如OH、NHR等)反应。该反应在约25℃至约200℃的温度下进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程V
Figure BPA00001245517800223
式I化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如四氢呋喃等)、适合的还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠等)和适合的酸(例如乙酸等)的存在下，使式9化合物与式10的胺反应。该反应在约0℃至约50℃的温度下进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程VI
Figure BPA00001245517800231
式14化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如二甲亚砜、乙醇等)和任选地适合的碱(例如三乙胺、乙酸钾等)或酸(例如乙酸、盐酸等)的存在下，使式11或式12化合物与式13化合物反应。该反应在约50℃至约150℃的温度下进行，可以进行长达48小时至完全。
下文的实施例中给出了本发明的化合物的合成的详细说明。
制备本发明的化合物的另外的方法
通过使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应可以制备本发明的化合物的可药用酸加成盐。或者，通过使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应可以制备本发明的化合物的可药用碱加成盐。或者，使用原料或中间体的盐可以制备盐形式的本发明的化合物。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备游离酸或游离碱形式的本发明的化合物。例如，可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理来将酸加成盐形式的本发明的化合物转化为相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理来将碱加成盐形式的本发明的化合物转化为相应的游离酸。
可以通过在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中在0-80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理由本发明的化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明的化合物。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，进一步的详述可参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)制备本发明的化合物的前药衍生物。例如，适宜的前药可以通过将未衍生化的本发明的化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备本发明的化合物的被保护的衍生物。可用于产生保护基和除去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明的化合物可以在本发明的制备过程中方便地制备为或形成溶剂合物(例如水合物)。可以使用有机溶剂例如二
Figure BPA00001245517800241
烯、四氢呋喃或甲醇通过从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备本发明的化合物的水合物。
可通过以下方法制备本发明的化合物的单个立体异构体：将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应以形成一对非对映立体异构化合物，分离非对映体并回收旋光纯的对映体。尽管对映体的拆分可以使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物来进行，但优选可离解的复合物(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些差异可以很容易地进行分离。非对映体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致外消旋化的实用方法回收旋光纯的对映体以及拆分剂。可用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可以用包括以下步骤的任何方法制备：
(a)反应流程I、II、III、IV、V&VI的方法；和
(b)任选将本发明的化合物转化为可药用盐；
(c)任选将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明的化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选将本发明的化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；
(f)任选从异构体混合物中拆分本发明的化合物的单个异构体；
(g)任选将未衍生化的本发明的化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(h)任选将本发明的化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
在没有具体描述原料的生产的情况下，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例中所公开的那样加以制备。
本领域技术人员应当理解的是，上述转化仅仅是制备本发明的化合物的方法的代表，可以类似地采用其它公知的方法。
实施例
以下实施例阐述了本发明的化合物以及其中间体的制备，进一步对本发明进行了举例说明，但是不限制本发明。
中间体4：6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮
Figure BPA00001245517800251
步骤A：将碘乙烷(530mL，6.6mol)加入到3-甲基吡啶-N-氧化物(240g，2.2mol)在二氯甲烷(4L)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌过夜。然后使混悬液冷却。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醚(500mL)洗涤，得到白色固体。将该固体溶于水(2.4L)中，温热至50℃。历经1小时缓慢加入氰化钠(200g，4mol)在水(600mL)中的溶液，同时保持内部温度低于60℃。在55℃下再搅拌反应混合物1小时。用乙醚(3x1.5L)萃取反应混合物。将合并的萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到4-氰基-3-甲基吡啶1，为棕色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.66(s，1H)，8.58(dd，J＝6.8，1.0Hz，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，2.54(s，3H)。
步骤B：将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(800mL)加入到4-氰基-3-甲基吡啶1(123g，1.0mol)在N，N-二甲基甲酰胺(800mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热18小时。冷却和真空浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷(400mL)中，用正戊烷进行沉淀。过滤并用正戊烷洗涤，然后在高真空下干燥，得到3-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-4-氰基吡啶2，为淡绿色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.69(s，1H)，8.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝6.8，1.0Hz，1H)，7.16(d，J＝17.6Hz，1H)，5.21(d，J＝17.6Hz，1H)，2.96(s，6H)。
步骤C：历经1小时将48％氢溴酸(700mL)加入到3-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-4-氰基吡啶2(70g，0.4mol)在乙醇(700mL)中的溶液中。加热混合物至回流18小时。过滤经冷却的混合物，用乙醇洗涤，然后在高真空下干燥，得到[2，6]-萘啶-1-(2H)-酮氢溴酸盐3，为黄色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.7(bs，1H)，9.05(s，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.31(d，J＝9.6Hz，1H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤D：在氮气下将[2，6]-萘啶-1-(2H)-酮氢溴酸盐3(20g，88mmol)混悬在乙腈(500mL)中。加入苄基溴(24.4ml，121mmol)，加热混合物至回流2小时，然后在真空下浓缩。将粗产物溶于乙醇(500mL)中，冷却至0℃。将硼氢化钠(25.9g，685mmol)历经30分钟分批加入。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下再搅拌16小时。将反应混合物再次冷却至0℃，历经30分钟滴加6M盐酸(200mL)，然后在室温下搅拌90分钟。滤出形成的沉淀，用2M氢氧化钠(1L)碱化水性滤液。用乙酸乙酯(250mL)萃取，用环己烷沉淀，然后过滤，在高真空下干燥，得到6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮4，为褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.1(bs，1H)，7.21-7.25(m，5H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.29(s，2H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)，2.37(t，J＝8.0Hz，2H)；MS C16H17N2O[M+H]+计算值：241.1；实测值：241.5。
中间体6：(4-(3-(6-苄基-5，6，7，8-四氢-1-氧代-2，6-萘啶-2(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯)和中间体7：(4-(3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯)
Figure BPA00001245517800271
将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮4(34.8mg，0.15mmol)和4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯5(53.8mg，0.18mmol，与下面的中间体34类似地制备)溶于乙腈(2.5mL)中。加入粉末状碳酸铯(0.10g，0.3mmol)，将形成的混悬液在65℃下搅拌过夜。冷却，过滤，用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)分离区域异构体，得到4-(3-(6-苄基-5，6，7，8-四氢-1-氧代-2，6-萘啶-2(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯6[MS C27H38N3O3[M+H]+计算值：452.2；实测值：452.3]和4-(3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯7[MS C27H38N3O3[M+H]+计算值：452.2；实测值：452.3]。
实施例A1：4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2，6-萘啶-6(5H)--基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure BPA00001245517800272
将4-(3-(6-苄基-5，6，7，8-四氢-1-氧代-2，6-萘啶-2(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯6(40mg，0.075mm0l)溶于乙酸乙酯与无水乙醇的1∶1混合物(3mL)中。采用在70℃使溶液经受1大气压氢气压力，用10％披钯黑碳作为催化剂。将溶液在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2.5mL)，用三乙胺(50μL，0.36mmol)和甲烷磺酰氯(10μL，0.13mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)浓缩和纯化，得到4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2，6-萘啶-6(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯A1，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.19(d，J＝7.0Hz，1H)，6.05(d，J＝7.0Hz，1H)，4.90(七重峰，J＝6.2Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.11(d，J＝11.2Hz，2H)，3.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.53(d，J＝5.9Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.79(m，2H)，2.70(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，2H)，1.43(m，1H)，1.30(m，2H)，1.23(d，J＝6.2Hz，6H)，1.08(ddd，J＝4.5，11.9，12.9Hz，2H)；MS C21H34N3O5S[M+H]+计算值：440.2；实测值：440.1。
实施例A2：4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯，和实施例A3：4-(3-(1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯7(40mg，0.075mmol)溶于乙酸乙酯与无水乙醇的1∶1混合物(3mL)中。采用
Figure BPA00001245517800282
在70℃使溶液经受1大气压氢气，用10％披钯黑碳作为催化剂。将溶液在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2.5mL)，用三乙胺(50μL，0.36mmol)和甲烷磺酰氯(10μL，0.13mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)浓缩和纯化，得到4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯A2和4-(3-(1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯A3，为白色固体。A2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，6.75(d，J＝5.6Hz，1H)，4.91(七重峰，J＝6.2Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.37(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝12.4Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.70(d，J＝13.0Hz，2H)，1.50(m，1H)，1.41(m，2H)，1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.12(m，2H)，0.86(m，2H)；MS C21H34N3O5S[M+H]+计算值：440.2；实测值：440.2；A3：MSC21H38N3O5S[M+H]+计算值：444.2；实测值：444.2。
通过使用适宜的原料重复上面的实施例A1-A3中所述的操作，得到下列表1中所示的式I化合物。
表1
中间体10：6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-甲醛
Figure BPA00001245517800301
步骤A：将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(16.6mL，124mmol)加入到1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮(20g，113mmol)在DMF(17mL)中的溶液中。将混合物于90℃在氮气下搅拌18小时。收集沉淀，用冷Et2O洗涤，得到3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮8，为淡黄色固体。蒸发滤液，加入最小限度的乙酸乙酯。搅拌15分钟后，收集固体，用冷Et2O洗涤，得到另外的产物8。将合并的产物8不经进一步纯化即用于下一步骤：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(br s，1H)，4.48(s，2H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14(s，6H)，2.89(s，3H)，2.58(t，J＝6.4Hz，2H)；MSC9H17N2O3S[M+H]+计算值：233.0；实测值：233.0。
步骤B：将Na金属(738mg，32.1mmol)加入到含有EtOH(130mL)的250mL圆底烧瓶中，搅拌混合物直到完全溶解。然后将中间体8(6.21g，26.7mmol)和2，2-二乙氧基乙脒(4.40，30mmol)加入到该溶液中。将混合物加热至95℃达6小时。然后加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液，分离有机层，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。干燥(Na2CO3)和浓缩合并的有机层。粗产物经过闪式色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到2-(二乙氧基甲基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶9，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.56(s，1H)，5.56(s，1H)，4.52(s，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.75-3.67(m，4H)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，2H)；MS C13H22N3O4S [M+H]+计算值：316.1；实测值：316.1。
步骤C：将对甲苯磺酸(560mg，2.94mmol)加入到9(3.09g，9.8mmol)在2∶1的丙酮/水(39mL)中的溶液中。将混合物加热至50℃达18小时。加入另外的对甲苯磺酸(187mg，0.98mmol)，继续在50℃下搅拌6小时。然后浓缩混合物，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用乙酸乙酯(5x)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物经过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-甲醛10，为对甲苯磺酸盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.74(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.58(s，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.38(s，3H)；MSC9H12N3O3S[M+H]+计算值：242.0；实测值：241.9。
实施例B1：4-(((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.25mmol)加入到10(40mg，0.09mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，然后加入NaBH(OAc)3(88mg，0.41mmol)和乙酸(11μL，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到4-(((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯B1：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ＝8.82(br.s，1H)，8.58(s，1H)，4.49(s，2H)，4.41(s，2H)，4.08(br.d，J＝12.4Hz，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.93(s，3H)，2.76(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.82-1.79(m，2H)，1.45(s，9H)，1.23-1.13(m，2H)；MS C20H34N5O4S[M+H]+计算值：440.2；实测值：440.2。
通过使用适宜的原料重复上面实施例B1中所述的操作，得到下列表2中所示的式I化合物。
表2
Figure BPA00001245517800321
中间体12：2-(溴甲基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800331
步骤A：按照制备中间体9相同的操作，将盐酸羟基乙脒(134mg，1.21mmol)和中间体8(250mg，1.08mmol)转化成(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲醇11。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.42(s，1H)，4.73(s，2H)，4.42(s，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(s，1H)，2.86(s，3H)；MS C9H14N3O3S[M+H+]计算值：244.0，实测值：244.0。
步骤B：将11(200mg，0.82mmol)、聚苯乙烯负载的三苯膦(2.23mmol/g，774mg)和四溴化碳(545mg，1.64mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后过滤固体，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得到2-(溴甲基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶12。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.44(s，1H)，4.51(s，2H)，4.43(s，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)，2.86(s，3H)；MS C9H13BrN3O2S[M+H+]计算值：306.0，实测值：306.0。
中间体13：4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
将4-哌啶乙醇(163mg，1.26mmol)和碳酸4-硝基苯基酯1-甲基环丙基酯21(300mg，1.26mmol)的溶液溶于二氯甲烷(6mL)中。加入三乙胺(0.21mL，1.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释，用1M NaOH(4x)洗涤。然后用1M HCl(1x)和盐水(1x)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯13(287mg，定量收率)。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.16-3.80(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.63(t，J＝12.8Hz，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.47(s，3H)，1.21(m，1H)，1.08-1.00(m，2H)，0.80-0.77(m，2H)，0.56-0.53(m，2H)；MS C12H22NO3[M+H+]计算值：228.1，实测值：228.1。
实施例C1：4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure BPA00001245517800341
将13(44.5mg，0.2mmol)在THF(0.4mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入NaH(5.1mg，0.13mmol)。在该温度下将混合物搅拌30分钟。加入12(30mg，0.01mmol)在THF(0.1mL)中的溶液，将混合物在50℃下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，过滤，用乙腈洗涤，用反相HPLC纯化，得到4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯C3：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.45(s，1H)，4.89(s，2H)，4.35(s，2H)，4.00-3.77(m，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.52-1.46(m，1H)，1.47-1.41(m，2H)，1.39(s，3H)，0.98-0.88(m，2H)，0.71-0.68(m，2H)，0.51-0.48(m，2H)；MS C21H33N4O5S[M+H+]计算值453.2，实测值：453.2。
中间体16：甲烷磺酸3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BPA00001245517800342
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基酯
Figure BPA00001245517800343
步骤A：将异丁腈(13.82g，0.20mol)和羟胺(50％在水中，49mL，0.80mol)在95％乙醇中的溶液加热至回流过夜，然后真空浓缩。与甲苯共沸除去残余的水，得到N′-羟基异丁亚胺酰胺14，为淡黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(br s，1H)，4.52(s，2H)，2.45(五重峰，J＝5.4Hz，1H)，1.16(d，J＝5.4Hz，6H)。
步骤B：在0℃下历经1小时将溴化氰(1.42g，13.4mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入到搅拌着的碳酸氢钠(2.80g，33.3mmol)和4-哌啶丙醇盐酸盐(2.00g，11.1mmol)在水(1.5mL)中的混悬液中。移走冰浴，在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入过量的碳酸钠(0.33g)，用CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，用1.7gMgSO4干燥。过滤混合物，用CH2Cl2洗涤，浓缩，得到4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲腈15，为琥珀色稠油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.64(t，J＝4.8Hz，2H)，3.42(m，2H)，2.99(t，J＝9.0Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H)，1.49(br s，1H)，1.36-1.25(m，5H)；MSC9H17N2O[M+H+]计算值：169.1，实测值：169.0。
步骤C：将ZnCl2(16.7mL，1N在乙醚中)缓慢加入到搅拌着的4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲腈15(1.87g，11.1mmol)和N′-羟基异丁亚氨酰胺14(1.70g，16.7mmol)在EtOAc(40mL)中的溶液中。在加入过程中形成沉淀，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。滗析溶剂，在室温下用乙醚(40mL)研磨残余物，直至得到黄色混悬液。过滤收集沉淀物，用乙醚(30mL)洗涤，干燥，得到黄色固体(5.25g)：MS C13H27N4O2[M+H]+计算值：271.2，实测值：271.2。
步骤D：将HCl(4N，在二
Figure BPA00001245517800351
烷中，0.45mL)加入到上述固体(422mg，约0.90mmol)在二
Figure BPA00001245517800352
烷(10mL)中的混悬液中。将混合物在100℃下搅拌20分钟。将反应混合物用1N NaOH(4mL)中和，浓缩。在高真空下干燥灰白色残余物：MS C13H24N3O2[M+H]+计算值：254.2，实测值：254.1。
步骤E：将步骤D中得到的粗产物(约0.90mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。在0℃下，加入DIEA(0.21mL，2.7mmol)，然后加入MeSO2Cl(0.595mL，3.6mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。滤出不溶物质，用CH2Cl2洗涤，浓缩滤液。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到甲烷磺酸3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BPA00001245517800353
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基酯16，为淡褐色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.23(t，J＝4.8Hz，2H)，4.13(m，2H)，3.02(m，2H)，3.01(s，3H)，2.88(七重峰，J＝5.1Hz，1H)，1.78(m，4H)，1.50(m，1H)，1.39(m，2H)，1.28(d，J＝5.1Hz，6H)，1.26(m，2H)；MS C14H26N3O4S[M+H]+计算值：332.2，实测值：332.1。
中间体18：6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-醇
步骤A：在80℃下，将3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-酮8(4.80g，20.6mmol)、O-甲基异脲盐酸盐(3.43g，31mmol)和TEA(5.7mL，41.2mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在封闭管中搅拌过夜。真空中除去溶剂。加入饱和NaHCO3(25mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到淡黄色固体。将该固体混悬在EtOAc(约10mL)，在室温下搅拌过夜。过滤收集灰白色固体，用乙醚洗涤，干燥，得到2-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶17：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ＝8.31(s，1H)，4.35(s，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，2.93(t，J＝4.5Hz，2H)，2.87(s，3H)；MSC9H14N3O3S[M+H]+计算值：244.1，实测值：243.9。
步骤B：将2-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶17(3.67g，15.1mmol)溶于MeOH(5mL)中，于80℃在浓HCl(15mL)中搅拌3小时。浓缩后，残余物与MeOH反复共蒸发，然后真空干燥，得到6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-醇18，为淡黄色固体(3.68g)：1H NMR(400MHz，d6-dmso)δ＝8.15(s，1H)，4.15(s，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)；MS C8H12N3O3S[M+H]+计算值：230.1，实测值：230.0。
实施例D1：3-异丙基-5-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001245517800362
二唑
将碳酸钾(204mg，1.5mmol)加入到6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-醇18(68mg，0.25mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌5分钟后，将甲烷磺酸3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BPA00001245517800372
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基酯16(200mg，0.6mmol)加入到反应中。在80℃下将反应混合物在密封瓶中搅拌5小时。真空浓缩混合物，用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化残余物，得到3-异丙基-5-(4-(3-(6-甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1，2，4-二唑D1，为白色粉末：1HNMR(400MHz，CD3CN)δ＝8.29(s，1H)，4.35(s，2H)，4.29(t，J＝4.8Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.04(dt，J＝2.1，9.6Hz，2H)，2.92(t，J＝4.5Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.81(五重峰，J＝5.1Hz，1H)，1.79(m，4H)，1.54(m，1H)，1.40(m，2H)，1.21(d，J＝5.4Hz，6H)，1.20(m，2H)；MSC21H33N6O4S[M+H]+计算值：465.2，实测值：465.2。
中间体19：四(环己基氧基)钛19
Figure BPA00001245517800374
所公开的获得环丙基甲基醇20酰基供体的途径是不够好的，因为它们导致产物被来自异丙醇钛催化剂的异丙醇污染。环己基氧基钛催化剂19改为如下制备：将Ti(OMe)4(3.25g，18.9mmol)、环己醇(7.57g，75.6mL)和甲苯(15mL)装入到25mL烧瓶中。用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)将系统加热到140℃，直到不再产生MeOH，然后除去甲苯。重复该循环两次，不经进一步纯化即使用残余物。
中间体21：碳酸4-硝基苯基酯1-甲基环丙基酯
Figure BPA00001245517800381
步骤A：用500mL乙醚、上面的催化剂19和乙酸甲酯(14g，0.189mol)处理2L烧瓶。历经1.5小时向该溶液中加入溴化乙基镁在乙醚中的3M溶液(139mL，0.416mol)。通过将烧瓶悬浮于水浴中保持温度恒定。添加完成后，将反应混合物搅拌另外15分钟，然后淬灭到10％冰冷的H2SO4水溶液(1.6L)中。分离有机相，将水相用乙醚再萃取两次，每次用乙醚250mL。用50mL饱和碳酸氢钠水溶液萃取合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸馏。在不使用真空的情况下在65℃下除去乙醚，通过短程蒸馏装置蒸馏残余物。所需的1-甲基环丙醇20在约100℃沸腾。收集产物级分(5.0g)后，用NMR检测，大体纯度是50％，剩余的物质是甲苯、乙醚和甲基乙基酮。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：用前一步骤得到的20以及DMAP(424mg，3.47mmol)在2，4，6-三甲基吡啶(25mL)中的溶液处理氯甲酸4-硝基苯基酯(6.99g，34mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冰冷溶液，在冰/水浴中搅拌30分钟。移走冰浴，将反应混合物搅拌过夜。然后用1M HCl(150mL)处理反应混合物。分离有机物，用1M HCl(100mL)萃取一次，用饱和NaCl水溶液(20mL)萃取一次。用MgSO4干燥有机物，过滤，浓缩，在～200g硅胶的柱上通过用5％乙酸乙酯的己烷溶液(700mL)、随后是10％乙酸乙酯的己烷溶液(700mL)洗脱进行纯化，得到碳酸4-硝基苯基酯1-甲基环丙基酯21(5.0g)，为油状物，长时间放置后其固化：1H NMR(CDCl3)δ＝8.28(m，2H)，7.38(m，2H)，1.66(s，3H)，1.07(m，2H)，0.76(m，2H)；MS C11H12NO5[M+H]+计算值：238.1，实测值：237.8。
实施例D2：4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure BPA00001245517800391
步骤A：在0℃下，历经30分钟将MsCl(14.3mL，184mmol)缓慢加入到搅拌着的4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.6g，167mmol)和吡啶(27mL，184mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。然后将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(2x100mL)进一步萃取。合并有机物，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到琥珀色油状物。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，得到4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯22，为淡黄色油状物：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，4.00(m，2H)，2.99(s，3H)，2.67(m，2H)，1.72(m，2H)，1.65(m，2H)，1.43(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30(m，2H)，1.01(ddd，J＝3.3，9.6，18.6Hz，2H)；MS C9H20NO3S[M-Boc+H]+计算值：222.1，实测值：221.9。
步骤B：在80℃下将6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-醇18(100mg，0.44mmol)、4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯22(140mg，0.44mmol)和碳酸铯(180mg，0.55mmol)在无水二
Figure BPA00001245517800392
烷(3mL)中的混合物在密封瓶中搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(3x25mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到淡黄色残余物(180mg)。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷50-100％)纯化粗产物，得到4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23，为淡黄色固体：MS C21H34N4O5S[M+H]+计算值：455.2，实测值：455.2。
步骤C：在0℃下将TFA(2mL)加入到4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23(103mg，0.227mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。在室温搅拌5小时后，蒸发溶剂。用MeOH反复浓缩粗产物6-(甲基磺酰基)-2-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶24，然后高真空下干燥过夜。MSC16H27N4O3S[M+H]+计算值：355.2，实测值：355.1。
步骤D：将上面得到的中间体24(约0.227mmol)溶于DCM(10mL)中。在0℃下加入TEA(0.1mL，0.72mmol)，随后加入碳酸酯21(60mg，0.25mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在室温下搅拌4小时后，用EtOAc(25mL)稀释反应，用MgSO4干燥，浓缩，得到淡黄色残余物。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化粗产物，得到4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯D2，为白色粉末：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ＝8.40(s，1H)，4.43(s，2H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.96(m，2H)，2.95(s，3H)，2.70(m，2H)，1.82(m，2H)，1.71(m，2H)，1.50(m，1H)，1.49(s，3H)，1.41(m，2H)，1.04(ddd，J＝4.4，12.8，16.8Hz，2H)，0.78(m，2H)，0.58(m，2H)；MSC21H33N4O5S[M+H]+计算值：453.2，实测值：453.2。
实施例D3：2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800401
使中间体24、Cs2CO3(110mg，0.34mol)和2-氯-5-乙基嘧啶(40mg，0.28mmol)在二
Figure BPA00001245517800411
烷∶NMP(1∶0.1mL)中的混合物经受微波辐射(160℃，20分钟)。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化粗产物，得到2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶D3，为灰白色粉末：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ＝8.41(s，1H)，8.19(s，2H)，4.75(dt，J＝13.2，2.0Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(m，2H)，2.95(s，3H)，2.83(m，2H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.77(m，4H)，1.24(m，1H)，1.42(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11(m，2H)；MS C22H33N6O3S[M+H]+计算值：461.2，实测值：4612。
实施例D4：N-(3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BPA00001245517800412
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺
Figure BPA00001245517800413
步骤A：在80℃下将3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮8(3.28g，14.1mmol)、盐酸胍(5.40g，56.4mmol)和乙酸钾(11.1g，112.8mmol)在95％EtOH(80mL)中的混悬液搅拌2天。真空除去溶剂。用水吸收残余物，用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到微棕色残余物。用闪式色谱(SiO2，MeOH/CH2Cl20-10％)纯化粗产物，得到6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺25，为淡黄色固体：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ＝8.08(s，1H)，5.35(br s，2H)，4.26(s，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.80(t，J＝4.5Hz，2H)；MS C8H13N4O2S[M+H]+计算值：229.1，实测值：229.0。
步骤B：将6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺25(40mg，0.175mmol)、甲磺酸酯16(64mg，0.192mmol)和DIEA(60uL，0.35mmol)在DMPU(1mL)中的混合物在130℃下搅拌1天，然后在150℃下搅拌6小时。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化粗产物，得到N-(3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure BPA00001245517800421
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺D4，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CD3CN)δ＝9.0(br s，1H)，8.2(br s，1H)，4.29(s，2H)，4.71(m，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.45(J＝5.4Hz，2H)，3.04(dt，J＝2.1，9.9Hz，2H)，2.94(t，J＝4.5Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.83(m，1H)，1.78-1.74(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.52(m，1H)，1.34(m，2H)，1.23-1.16(m，2H)，1.21(d，J＝5.1Hz，6H)；MS C21H34N7O3S[M+H]+计算值：464.2，实测值：464.2。
实施例D5：N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺
Figure BPA00001245517800422
步骤A：将在无其它物质的4-(3-氨基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，3.38mmol)中的2-甲氧基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶17(0.30g，1.17mmol)在150℃油浴中搅拌24小时。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷30-80％)纯化反应，得到4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26，为淡黄色固体：MSC21H36N5O4S[M+H]+计算值：454.3，实测值：454.2。
步骤B：在0℃下将TFA(1mL)加入到26(270mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂。用MeOH反复浓缩残余物以除去过量的TFA。不经进一步纯化即使用粗产物6-(甲基磺酰基)-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺27：MSC16H28N5O2S[M+H]+计算值：354.2，实测值：354.2。
步骤C：在100℃下将6-(甲基磺酰基)-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺27(42mg，0.12mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(30mg，0.21mmol)和碳酸铯(137mg，0.42mmol)在无水二
Figure BPA00001245517800431
烷(1mL)中的混悬液在密封瓶中搅拌14小时。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化反应，得到N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺D5，为白色粉末(30mg，TFA盐)：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ＝8.18(s，2H)，8.11(s，1H)，6.19(t，J＝5.2Hz，1H)，4.74(dt，J＝13.8，2.4Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.83-2.76(m，4H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.58(m，1H)，1.34(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11(m，2H)；MS C22H34N7O2S[M+H]+计算值：460.2，实测值：460.3。
实施例D6：N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-N-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺
Figure BPA00001245517800432
将氢化钠(20mg，0.5mmol，60％在矿物油中)加入到N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺D5(15mg，0.033mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌20分钟后，加入碘甲烷(41μL，0.66mmol)。在室温下搅拌反应1小时。用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-N-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺D6，为白色粉末：MS C23H36N7O2S[M+H]+计算值：474.3，实测值：474.3。
通过使用适宜的原料重复上面实施例D1-D6中所述的操作，得到下列表3中所示的式I化合物。
表3
Figure BPA00001245517800441
Figure BPA00001245517800451
中间体31：甲烷磺酸2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙基酯
Figure BPA00001245517800452
步骤A：将4-羟基哌啶(1g，9.9mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(940mg，6.6mmol)和碳酸铯(4.3g，13.2mmol)溶于二
Figure BPA00001245517800453
烷(15mL)中，使该混合物经受微波辐射(160℃，20分钟)。将混合物冷却，过滤，用H2O稀释，用EtOAc(40mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。用闪式柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到羟基中间体28，为无色油状物，其在高真空下固化：MS C11H18N3O[M+H]+计算值：208.1，实测值：208.1。
步骤B：在0℃下将氢化钠(60％在矿物油中，144mg，3.6mmol)加入到在DMF(10mL)中的中间体28(500mg，2.4mmol)中。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(729uL，4.8mmol)，将混合物在80℃下加热1小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和H2O(3x20mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用闪式柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到5-乙基-2-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)嘧啶29：MS C18H30N3O3[M+H]+计算值：336.2，实测值：336.2。
步骤C：将5-乙基-2-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)嘧啶29(360mg，1.1mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入对甲苯磺酸水合物(209mg，1.1mmol)，在室温下搅拌1小时。将混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙醇30，将其不经纯化即用于步骤D：MS C13H22N3O2[M+H]+计算值：252.2，实测值：252.1。
步骤D：将2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙醇30(276mg，1.1mmol)和NEt3(307uL，2.2mmol)溶于DCM(5mL)中，冷却至0℃。加入甲烷磺酰氯(127uL，1.7mmol)，搅拌反应混合物10分钟。浓缩混合物，用闪式柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到标题化合物31，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.17(s，2H)，4.39-4.37(m，2H)，4.31-4.25(m，2H)，3.79-3.76(m，2H)，3.61(七重峰，1H，J＝3.6Hz)，3.38-3.31(m，2H)，3.06(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.6，15.2Hz)，1.96-1.91(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.6Hz)；MS C14H23N3O4S[M+H]+计算值：330.1，实测值：330.1。
实施例E1：2-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800471
将6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-醇18(50mg，0.22mmol)和甲烷磺酸2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙基酯33(72mg，0.22mmol)溶于乙腈(5mL)中。加入Cs2CO3(142mg，0.44mmol)，将混合物在80℃下加热12小时。冷却混合物，过滤，浓缩，用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到2-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶E1，为白色粉末：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.38(s，2H)，8.22(s，1H)，4.46(m，2H)，4.35(s，2H)，3.89(m，2H)，3.82(m，4H)，3.70(m，1H)，3.57(m，2H)，2.98(m，2H)，2.84(s，3H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，1.79(m，4H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS C21H31N6O4S[M+H]+计算值：463.2，实测值：463.2。
中间体34：甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯
Figure BPA00001245517800472
步骤A：将3-(吡啶-4-基)丙烷-1-醇(25g，182.5mmol)在乙醇(200mL)中的溶液加入到500mL氢化烧瓶中。加入浓HCl(25mL)，随后加入PtO2(200mg)。使混合物在Parr振荡器中经受H2(60psi)20小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物在高真空下干燥过夜，得到3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐32(31.6g)。MS C8H18NO[M+H]+计算值：144.1，实测值：144.1。
步骤B：将在DMF(25mL)中的3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐32(1.8g，10mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(1.44g，10.1mmol)、Cs2CO3(7g，10.1mmol)装入到圆底烧瓶中。将混合物加热至120℃达20小时。然后将它冷却至室温，加入EtOAc(100mL)。分离混合物，将有机层用水(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，用闪式柱色谱(EtOAc∶己烷＝2∶1)纯化残余物，得到3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇33(1.78g)，为固体。MS C14H24N3O[M+H]+计算值：250.1，实测值：250.1。
步骤C：将Et3N(1mL，7.2mmol)加入到3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇33(1.25g，5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，然后缓慢加入MsCl(0.41mL，5.28mmol)。添加完成后，在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用水淬灭。加入CH2Cl2(20mL)，用水(20mL)和盐水(2x20mL)洗涤混合物。浓缩有机物，通过短硅胶塞(10g，用EtOAc∶己烷＝1∶2洗涤)过滤，得到甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯34(1.45g)：MS C15H26N3O3S[M+H]+计算值：328.1，实测值：328.1。
实施例F1：2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶
步骤A：向3-氧代戊二酸二甲酯(4.8g，28.8mmol)在水(5mL)中的溶液中加入饱和碳酸钠水溶液直到pH被调至8-9。然后用冰浴将混合物冷却至0℃。加入丙炔酰胺(1.5g，21.7mmol)在水(2mL)中的溶液后，将得到的混合物在0℃下搅拌20小时。然后用CHCl3(3x50mL)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩，用MeOH重结晶粗产物，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯35。MSC10H12NO5[M+H]+计算值：226.1；实测值：226.1。
步骤B：将2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯35(0.6g，2.69mmol)、甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯34(0.86g，2.64mmol)、Cs2CO3(1.2g，3.69mmol)和CHCl3(20mL)加入到圆底烧瓶中。在室温下搅拌混合物1天，然后加热至60℃达另外1天。然后过滤，用CHCl3(30mL)洗涤固体。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷1∶1)纯化粗产物，得到6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)烟酸甲酯36。MS C24H33N4O5[M+H]+计算值，457.2；实测值：[M+H]+：457.2。
步骤C：在-78℃下将DIBAL-H溶液(2mL，1M在THF中)加入到6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)烟酸甲酯36(0.12g，0.26mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中。将温度维持在-78℃至-50℃的同时将得到的混合物搅拌5小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。将混合物温热至室温，加入EtOAc(20mL)。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂，将粗产物2-(6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)乙醇37不经纯化即直接用于下一步骤。
步骤D：将粗品2-(6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)乙醇37(0.1g，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入Et3N(200uL，1.4mmol)。在0℃下搅拌混合物的同时，缓慢加入MsCl(60uL，0.86mmol)。在0℃下将该混合物搅拌3小时，温热至室温，再搅拌2小时。然后将其再次冷却至0℃，用水淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷1∶1)纯化粗产物，得到甲烷磺酸(6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)吡啶-3-基)甲基酯38。MSC24H37N4O4S2[M+H]+计算值：557.2；实测值：557.2。
步骤E：使甲烷磺酸(6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)吡啶-3-基)甲基酯38(0.09g，0.17mmol)在1M NH3的异丙醇溶液(10mL)中的溶液经受微波辐射(160℃，30分钟)。然后将混合物冷却至室温，减压下除去溶剂。用闪式色谱(SiO2，CHCl3/MeOH20∶1)纯化粗产物，得到2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶39。MS C22H31N5O[M+H]+计算值：382.3；实测值：382.3。
步骤F：将2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶39(10mg，0.028mmol)和DCM(3mL)加入到干燥烧瓶中。用冰浴将该溶液冷却至0℃。加入Et3N(0.1mL，0.07mmol)，在0℃下将溶液搅拌10分钟。加入MsCl(0.01mL，0.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用水(0.5mL)淬灭。分离有机层，用盐水(2mL)洗涤。用Na2SO4干燥，减压下除去溶剂。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/己烷1∶1)纯化粗产物，得到2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶F1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.16(2H，s)；7.28(1H，d，J＝8.4Hz)；7.45(1H，d，J＝8.4Hz)；4.78(1H，brs)；4.66(1H，brs)；4.47(2H，s)；3.98(2H，t，J＝6.0Hz)；3.45(2H，t，J＝6.0Hz)；2.89(2H，t，J＝6.2Hz)；2.86(2H，dt，J＝2.2Hz，J＝13.0Hz)；2.81(3H，s)；2.44(2H，q，J＝7.6Hz)；1.80(3H，m)；1.55(2H，m)；1.42(2H，m)；1.37(2H，m)；1.36(3H，t，J＝7.6Hz)ppm。MS C23H34N5O3S[M+H]+计算值：460.2；实测值：[MH+]：460.2。
中间体43：2-(4-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐
Figure BPA00001245517800511
步骤A：将哌啶-4-基甲醇(11.85g，103mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(10.98g，77mmol)溶于干燥乙腈(50mL)中。加入粉末状碳酸铯(41.44g，127mmol)，在75℃下将混合物剧烈搅拌18小时。冷却至室温，过滤，用另外的乙腈洗涤固体，浓缩滤液，得到油状物。将残余物溶于乙酸乙酯(120mL)中，用水(100mL)、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇40，为稠的、接近无色的油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.21(s，2H)，4.79(d，J＝13.2Hz，2H)，3.54(d，J＝5.16Hz，2H)，2.94(t，J＝12.6Hz，2H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，1.86(d，J＝13.4Hz，2H)，1.81(m，1H)，1.43(br.s，1H)，1.26(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(m/z)C12H20N3O+(M+H+)计算值：222.16；实测值222.1。
步骤B：将(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇40(6.0g，27.1mmol)和三乙胺(10mL，72mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中。在搅拌下缓慢加入甲烷磺酰氯(3mL，38.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶色谱(含10→70％EtOAc的己烷梯度)纯化残余物，得到甲烷磺酸(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基酯41，为油状物，其固化成白色玻璃状固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(s，2H)，4.77(d，J＝13.4Hz，2H)，4.10(d，J＝6.6Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.84(td，J＝13.2，2.5Hz，2H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07(m，1H)，1.86(d，J＝13.4Hz，2H)，1.27(m，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(m/z)C13H22N3O3S+(M+H+)计算值：300.14；实测值300.1。
步骤C：将甲烷磺酸(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基酯41(0.72g，2.4mmol)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.46g，2.66mmol)和四正丁基碘化铵(0.35g 0.95mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(6mL)中。小心加入氢化钠(60％在矿物油中；0.25g，6.2mmol)，将混合物在预加热的水浴中于80℃搅拌15分钟。冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)，用二氯甲烷(2x50mL)萃取，然后用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶色谱(含0→70％EtOAc的己烷梯度)纯化残余物，得到3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯42，为油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.17(s，2H)，4.73(d，J＝13.3Hz，2H)，4.18(m，1H)，4.06(dd，J＝9.3，6.4Hz，2H)，3.80(dd，J＝10.0，4.9Hz，2H)，3.21(d，J＝6.1Hz，2H)，2.87(td，J＝13.2，2.5Hz，2H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85(m，1H)，1.82(d，J＝12.4Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.23(m，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(m/z)C20H33N4O3 +(M+H+)计算值：377.25；实测值377.2。
步骤D：将3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯42(0.46g，1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，用氯化氢(2M的乙醚溶液；2.0mL，4mmol)处理。将混合物在室温下搅拌20小时。浓缩，得到2-(4-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐43，为油状物。MS(m/z)C15H25N4O+(M+H+)计算值：277.20；实测值277.2。中间体45：2-(3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800531
步骤A：将(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮8(1.09g，4.7mmol)和双-(氨基亚胺硫羟酸甲酯(methyl carbamimidothioate))硫酸盐(0.84g，6mmol)混悬于1mL水中。加入(最初pH＝5)氢氧化钠水溶液(1.0M，5mL，5mmol)，在75℃下将混合物加热30分钟。将混合物冷却，用水(50mL)稀释，过滤。用水洗涤得到的6-(甲基磺酰基)-2-(甲硫基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶44，风干。ES-LCMS C9H14N3O2S2(M+H+)计算值：260.2，实测值：260.1。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.50(s，1H)，4.38(s，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(s，3H)。
步骤B：将(7.64g，12.4mmol)混悬于水(15mL)中，加入6-(甲基磺酰基)-2-(甲硫基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶44(1.01g，3.9mmol)和乙腈(20mL)，将该混合物在60℃下剧烈搅拌4.5小时。将混合物冷却，真空除去乙腈，加入水(120mL)，滤出得到的固体，用水洗涤，风干，得到2，6-双(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶45，为白色固体。ES-LCMS C9H14N3O4S2(M+H+)计算值：292.2，实测值：292.1。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.92(s，1H)，4.59(s，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.03(s，3H)。
实施例G1：2-(3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800541
将2，6-双(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶45(0.45g，1.5mmol)溶于NMP(3mL)中，加热至80℃直到得到溶液。加入在NMP(2mL)中的2-(4-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐43(1.5mmol)和乙基二异丙基胺(0.4mL，2.4mmol)，将该混合物在80℃下搅拌20小时。冷却至室温，用二氯甲烷(2x50mL)萃取，然后用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后用硅胶色谱(含25→100％EtOAc的己烷梯度，随后是含0→45％CAN的EtOAc)纯化，得到2-(3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶G1，为白色固体。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.22(s，3H)，4.61(d，J＝13.2Hz，2H)，4.37(m，1H)，4.25(s，2H)，4.19(dd，J＝9.3，6.4Hz，2H)，3.78(dd，J＝10.0，4.9Hz，2H)，3.46(t，J＝6.1Hz，2H)，3.26(d，J＝6.1Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.82(m，4H)，2.41(q，J＝7.6Hz，2H)，1.83(m，1H)，1.72(d，J＝12.4Hz，2H)，1.111.08(t，J＝7.6Hz，3H)，1.08(m，2H)；MS(m/z)C23H34N7O3S+(M+H+)计算值：488.24，实测值：488.2。
通过使用适宜的原料重复上面实施例G1中所述的操作，得到下列表4中所示的式I化合物。
表4
Figure BPA00001245517800551
Figure BPA00001245517800561
Figure BPA00001245517800571
Figure BPA00001245517800581
中间体46：3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001245517800602
在0℃下历经5分钟将甲烷磺酰氯(0.7mL，1.5mmol)缓慢加入到搅拌着的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.8mmol)和三乙胺(1.6mL，11.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。然后在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物在水(50mL)和DCM(25mL)之间分配。分离水层，用DCM(2x20mL)进一步萃取。合并萃取物，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到46，为琥珀色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.20(tt，J＝6.7，4.2Hz，1H)，4.28(ddd，J＝10.4，6.7，1.2Hz，2H)，4.10(ddd，J＝10.4，4.2，1.2Hz，2H)，3.07(s，3H)，1.44(s，9H)；MS C9H17NNaO5S[M+Na]+计算值：274.1，实测值：274.1。
中间体53：(±)-2-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐
Figure BPA00001245517800611
步骤A：将硼氢化钠(0.5g，13.2mmol)和甲醇(2mL)加入到搅拌着的4-乙酰基吡啶(1.0mL，9.0mmol)在乙醚(25mL)中的溶液中。然后在室温下搅拌反应18小时。将反应混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷中，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。用MgSO4干燥，浓缩，得到(±)-1-(吡啶-4-基)乙醇47，为无色油状物，其经放置缓慢固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.8Hz，2H)，7.31(d，J＝4.8Hz，2H)，4.91(q，J＝6.6Hz，1H)，2.64(br，1H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤B：将3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯46(1.87g，7.4mmol)、(±)-1-(吡啶-4-基)乙醇47(1.1g，8.9mmol)和四正丁基碘化铵(1.2g，3.2mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(10mL)中。小心加入氢化钠(60％在矿物油中；0.87g，21.8mmol)，将混合物在预加热浴中于80℃搅拌15分钟。冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)，用二氯甲烷(2x50mL)萃取，然后用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶色谱(含0→100％EtOAc的己烷梯度)纯化，得到(±)-3-(1-(吡啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯48，为油状物。MS(m/z)C15H22N2NaO3 +(M+Na+)计算值：301.2，实测值：301.2。
步骤C：用苄基溴(0.32mL，2.7mmol)处理在乙腈(5mL)中的(±)-3-(1-(吡啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯48(0.72g，2.6mmol)(如WO2003/076427，第52页所述)，将该混合物在80℃下搅拌3小时。浓缩，得到溴化(±)1-苄基-4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)吡啶
Figure BPA00001245517800621
49，为棕色油状物。MS(m/z)C22H29N2O3 +(M+)计算值：369.2，实测值：369.2。
步骤D：将硼氢化钠(0.25g，6.6mmol)小心加入到搅拌着的溴化(±)1-苄基-4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)吡啶
Figure BPA00001245517800622
49(来自上面的步骤C)在无水乙醇(10mL)中的溶液中(如WO2003/076427，第52页所述)。然后在室温下搅拌反应18小时。用饱和NH4Cl水溶液(1mL)处理反应混合物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，浓缩，得到(±)-3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯50，为无色油状物。MS(m/z)C22H34N2NaO3 +(M+Na+)计算值：397.3，实测值397.2。
步骤E：将钯黑(10％在炭上；0.15g，0.14mmol)加入到(±)-3-(1-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯50(1.0g，2.6mmol)在乙酸乙酯(30mL)和无水乙醇(5mL)中的溶液中。将混合物除气，在1大气压氢气下于室温剧烈搅拌48小时。过滤，浓缩，得到(±)-3-(1-(哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯51，为接近无色的油状物。MS(m/z)C15H28N2NaO3 +(M+Na+)计算值：307.2，实测值307.2。
步骤F：将(±)-3-(1-(哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯51(40mg，0.16mmol)、Cs2CO3(150mg，0.46mol)和2-氯-5-乙基嘧啶(40mg，0.28mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在70℃下搅拌18小时。浓缩，用硅胶色谱(含0→100％EtOAc的己烷梯度)纯化，得到(±)-3-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯52，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.35(s，2H)，5.28(m，1H)，5.19(m，1H)，4.28(m，4H)，4.13(m，4H)，4.02(m，2H)，3.83(m，1H)，3.07(br，2H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.44(m，12H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)；MS C21H34N4NaO3[M+Na]+计算值：413.3，实测值：413.2。
步骤G：用氯化氢在乙醚中的溶液(2M；1mL，2mmol)处理(±)-3-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯52(40mg，0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。浓缩，得到(±)-2-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐53，为接近无色的油状物。MS C16H27N4O[M+H]+计算值：291.2，实测值：291.2。
实施例H1：(±)-2-(3-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800631
将2，6-双(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶45(0.03g，1.0mmol)、(±)-2-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐53(0.03g，1.0mmol)和乙基二异丙基胺(0.25mL，1.5mmol)溶于DMSO(3mL)中，加热至65℃达6小时。冷却至室温，用反相HPLC(含5→100％ACN的水梯度，使用TFA作为离子配对试剂)，得到(±)-2-(3-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶F1，为白色固体。MS(m/z)C24H36N7O3S+(M+H+)计算值：502.3，实测值：502.2。
中间体57：5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
Figure BPA00001245517800641
步骤A：用二氧化铂(0.15g，0.7mmol)处理在冰乙酸(25mL)中的异喹啉-5-醇(3.2g，22mmol)。将反应除气，在40psi正氢气压力下于室温振荡18小时(如J.Org.Chem.1962，4571所述)。过滤，浓缩至干，用氯仿(1mL)处理，缓慢产生白色固体。浓缩，混悬于乙醚(150mL)中，过滤，用另外的乙醚洗涤，风干，得到1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇乙酸盐54，为白色固体。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ9.2(br，2H)，6.89(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.9Hz，1H)，6.45(d，J＝7.5Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.5(br，1H)，2.94(d，J＝6.0Hz，2H)，2.49(d，J＝6.0Hz，2H)，1.89(s，3H)；MS(m/z)C9H12NO+(M+Na+)计算值：150.2，实测值：150.1。
步骤B：将1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇乙酸盐54(0.45g，2.2mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.3g，2.1mmol)和粉末状碳酸铯(1.85g，5.7mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中于70℃搅拌18小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(2x50mL)，然后用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到油状物。用硅胶色谱(含0→80％EtOAc的己烷梯度)纯化，得到2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇55，为油状物。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ9.38(s，1H)，8.26(s，2H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.65(t，J＝7.8Hz，2H)，4.77(s，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44(q，J＝7.6Hz，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(m/z)C15H18N3O+(M+H+)计算值：256.2，实测值：256.2。
步骤C：将3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯46(0.11g，0.4mmol)、2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇55(0.12g，0.48mmol)和粉末状碳酸铯(0.45g，1.4mmol)溶于干燥乙腈(5mL)中。在65℃下搅拌混合物18小时。冷却至室温，过滤，浓缩，得到3-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯56，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，2H)，7.11(dd，J＝7.7，8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.67(m，1H)，4.30(m，2H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，4.00(dd，J＝4.2，10.0Hz，2H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(m/z)C23H30N4NaO3 +(M+Na+)计算值：433.3，实测值：433.2。
步骤D：用氯化氢在乙醚中的溶液(2M；2mL，4mmol)处理3-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯56(0.16g，0.4mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。浓缩，得到5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐57，为接近无色的稠油状物。MS C18H23N4O[M+H]+计算值：311.2；实测值：311.2。
实施例I1：2-(3-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BPA00001245517800651
将2，6-双(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶45(0.06g，0.2mmol)、5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐53(0.07g，0.2mmol)和乙基二异丙基胺(0.1mL，0.6mmol)溶于DMSO(2mL)中，加热至65℃达4小时。冷却至室温，用反相HPLC(含5→100％CAN的水梯度，使用TFA作为离子配对试剂)，得到2-(3-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶I1，为白色固体。MS(m/z)C26H32N7O3S+(M+H+)计算值：522.3，实测值：522.2。
中间体64：(±)-(3R，4S)-4-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯盐酸盐
Figure BPA00001245517800661
步骤A：用TMS-重氮甲烷在乙醚中的溶液(15.5ml，2M溶液)处理3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(5.5g，20.3mmol)在二氯甲烷和甲醇的混合物(25mL 95∶5混合物)中的溶液。在50℃下用回流冷凝器搅拌反应1周。第2天和第5天后加入另外5-mL份的TMS-重氮甲烷。将反应冷却至室温，通过加入乙酸淬灭。然后除去溶剂，用硅胶纯化残余物，使用含0-50％乙酸乙酯的己烷线性梯度，得到3-甲氧基-5，6-二氢吡啶-1，4(2H)-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯58；1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.20(dd，J＝7.2，14.3，1H)，4.08(m，2H)，3.78(s，3H)，3.43(m，2H)，2.41(m，2H)，1.47(s，9H)，1.29(dd，J＝7.2，7.2，1H)；ESIMS m/z C19H33N5O5S(M+H)+计算值：442.2，实测值：442.3。
步骤B：将58(1g，3.5mmol)在甲醇(15mL)中的溶液用10％Pd/C(150mg)处理，在50psi下氢化过夜。过滤除去催化剂，在硅胶上纯化残余物，使用含0-100％乙酸乙酯的己烷，得到(±)-(3R，4R)-3-甲氧基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯59；ESIMS m/z C10H18NO5(M-tBu+H)+计算值：232.1，实测值：232.1。
步骤C：用在四氢呋喃中的2M LiBH4(5mL，10mmol)处理样品59(600mg，2.1mmol)，加热至回流过夜。将反应冷却至室温，然后用饱和氯化铵水溶液处理。然后用乙酸乙酯稀释反应，分离有机物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，用硅胶柱色谱纯化，使用含0-100％乙酸乙酯的己烷线性梯度，得到(±)-(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯60；ESIMSm/z C8H16NO4(M-tBu+H)+计算值：190.1，实测值：190.1。
步骤D：用氯化氢在乙醚中的溶液(2M；1mL，2mmol)处理(±)-(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯60(0.18g，0.7mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。浓缩，得到(±)-((3R，4S)-3-甲氧基哌啶-4-基)甲醇盐酸盐61，为接近无色的稠油状物。MS C7H16NO[M+H]+计算值：146.1，实测值：146.0。
步骤E：将(±)-((3R，4S)-3-甲氧基哌啶-4-基)甲醇盐酸盐61(0.13g，0.7mmol)和碳酸4-硝基苯基酯1-甲基环丙基酯21(0.2mg，0.8mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释，用1M NaOH(4x)洗涤。然后用1M HCl(1x)和盐水(1x)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(±)-(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯62。MS C12H22NO4[M+H+]计算值：244.1，实测值244.1。
步骤C：将(±)-(3R，4S)-4-(羟基甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯62(0.17g，0.7mmol)、3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.8mmol)和四正丁基碘化铵(0.15g，0.4mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(2mL)中。小心加入氢化钠(60％在矿物油中；0.2g，5.4mmol)，将混合物在预加热浴中于80℃搅拌15分钟。冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)，用二氯甲烷(2x50mL)萃取，然后用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶色谱(含0→100％EtOAc的己烷梯度)纯化，得到(±)-(3R，4S)-4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯63，为油状物。MS(m/z)C20H34N2NaO6 +(M+Na+)计算值：421.3，实测值：421.2。
步骤D：用氯化氢在乙醚中的溶液(2M；1mL，2mmol)处理(±)-(3R，4S)-4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯63(0.22g，0.6mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，在室温下搅拌18小时。浓缩，得到(±)-(3R，4S)-4-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯盐酸盐64，为接近无色的稠油状物。MS C15H27N2O4[M+H]+计算值：299.2，实测值：299.2。
实施例J1：(±)-(3R，4S)-3-甲氧基-4-((1-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure BPA00001245517800681
将2，6-双(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶45(0.06g，0.2mmol)、(±)-(3R，4S)-4-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯盐酸盐64(0.07g，0.2mmol)和乙基二异丙基胺(0.1mL，0.6mmol)溶于DMSO(2mL)中，加热至75℃达4小时。冷却至室温，用反相HPLC(含5→100％CAN的水梯度，使用TFA作为离子配对试剂)，得到(±)-(3R，4S)-3-甲氧基-4-((1-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯J1，为白色固体。MS(m/z)C23H36N5O6S+(M+H+)计算值：510.3，实测值：510.2。
通过使用适宜的原料重复上面实施例J1中所述的操作，得到下列表5中所示的式I化合物。
表5
Figure BPA00001245517800691
生物学测定法
稳定细胞系的生成
在补充有10％胎牛血清、1％抗生素混合物和2mM L-谷氨酰胺的Ham氏F12培养基中供养Flp-In-CHO细胞(Invitrogen，目录号R758-07)。按照生产商的说明，利用Fugene6(Roche)将细胞用DNA混合物转染，所述DNA混合物含有在pcDNA5/FRT载体和pOG44载体(1∶9)中的人GPR119。48小时后，将培养基更换为补充有400μg/ml潮霉素B的培养基，以引发稳定转染的细胞的选择。
稳定细胞系中的环AMP测定
为了测试本发明的化合物的活性，收获Flp-In-CHO-hGPR119细胞，将其再混悬在DMEM+3％脱脂胎牛血清中。将第4ul细胞以15,000个细胞/孔的密度接种于384孔板中。向细胞中加入IBMX(3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤)，最终浓度为1mM，然后加入500nl供试化合物。将细胞在37℃下孵育30分钟。向细胞中加入等体积(20ul)的HTRF试剂、抗-cAMP-Cryptate和cAMP-XL665。将板在室温下孵育1小时，按照生厂商的说明在HTRF读数器上读数。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物引起细胞内cAMP水平的浓度-依赖性增加。本发明的化合物显示出的EC50在1×10-5至1×10-10M之间，优选小于500nM，更优选小于100nM。例如，本发明的化合物显示出下表中所示的EC50：
  实施例号   hGPR119EC50(nM)
  A4   3705
  A5   4360
  A7   94
  A8   137
  A9   191
  B3   2435
  C1   514
  D2   2
  D3   4
  D4   6
  D5   7
  D7   8
  D8   10
  D9   5
  E1   212
  F1   27
  G1   9
  G5   666
  G6   28
  G7   22
  G8   105
  G9   317
  G11   170
  G15   366
  G16   1025
  G18   122
  H1   183
  11   49
  J1   711
  J2   174
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅供举例说明，已经对本领域技术人员给出了据此进行各种修改或变化的提示，所述修改和变化均包括在本申请的主旨与权限以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (13)

1.式I的化合物：
其中：
A是含有至少一个选自N和C(O)的杂原子或部分的6元饱和的、部分不饱和的或芳族的环系；
B选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C1-8杂环烷基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被一至三个R3基团取代；
n选自0、1、2和3；
p选自0、1和2；
q选自0和1；
m选自1和2；
L选自价键、C1-6亚烷基、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-和-X6X2-；其中R4选自氢和C1-4烷基；X1选自价键、C1-4亚烷基和C3-8杂环烷基-C0-1烷基；X2选自价键和C1-4亚烷基；X3是C1-4亚烷基；且X6是五元杂芳基；
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基；其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5cR5d、-C(O)OR5c和C6-10芳基-C0-4烷基；其中R5c和R5d独立地选自氢和C1-6烷基；
R2a和R2b独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f；其中R5e和R5f独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中所述R5e或R5f的芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-10杂芳基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基、卤素、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b；其中X5选自价键和C1-6亚烷基；或者两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成任选被选自-C(O)OR6c和-R6d的基团取代的C3-8杂环烷基；R6a、R6b和R6c独立地选自氢、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6环烷基；R6d是任选被C1-4烷基取代的C1-10杂芳基；R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、被卤素取代的C6-10芳基和被卤素取代的C6-10杂芳基；其中所述R3的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基；R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基；其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其选自式Ia、Ib、Ic、Id和Ie：
Figure FPA00001245517700031
其中：
n选自0、1、2和3；
q选自0和1；
m选自1和2；
L选自价键、C1-6亚烷基、-X1OX2-、-X1NR4X2-、-OX3O-和-X6X2-；其中R4选自氢和C1-4烷基；X1选自价键、C1-4亚烷基和C3-8杂环烷基-C0-1烷基；X2选自价键和C1-4亚烷基；X3是C1-4亚烷基；且X6是五元杂芳基；
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b；其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基；其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5cR5d、-C(O)OR5c和C6-10芳基-C0-4烷基；其中R5c和R5d独立地选自氢和C1-6烷基；
R2a选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f；其中R5e和R5f独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中所述R5e或R5f的芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-10杂芳基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基、卤素、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b；其中X5选自价键和C1-6亚烷基；或者两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成任选被选自-C(O)OR6c和-R6d的基团取代的C3-8杂环烷基；R6a、R6b和R6c独立地选自氢、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6环烷基；R6d是任选被C1-4烷基取代的C1-10杂芳基；R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、被卤素取代的C6-10芳基和被卤素取代的C6-10杂芳基；其中所述R3的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基；R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基；其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；且
Y1和Y2独立地选自CH和N；其中式Ia或Ib的虚线独立地表示存在双键或单键。
3.权利要求2的化合物，其中L选自价键、-(CH2)1-4-、-O(CH2)0-4-、-CH2NH(CH2)0-2-、-NH(CH2)1-3-、-N(CH3)(CH2)1-3-、-CH2O(CH2)1-2-、-O(CH2)2O-和-X6(CH2)0-1；其中X6是咪唑；或式II的部分：
Figure FPA00001245517700051
4.权利要求3的化合物，其中R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
5.权利要求4的化合物，其中R3选自卤素、叔丁氧基-羰基、叔丁氧基-羰基-氨基-甲基、异丙氧基-羰基、3-异丙基-(1，2，4-
Figure FPA00001245517700052
二唑-5-基)、(1-甲基环丙氧基)羰基、氮杂环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、苄氧基羰基和环丙氧基-羰基；其中所述氮杂环丁烷-1-基、吡啶基、哌啶基、环丙氧基或嘧啶基可以任选被1至2个独立地选自以下的基团取代：甲基、异丙基、乙基和任选被乙基取代的嘧啶基；或者两个相邻的R3基团与它们所连接的碳原子一起形成1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
6.权利要求1的化合物，其选自：4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2，6-萘啶-6(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4-四氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-(1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-2-甲烷磺酰基-2，6-萘啶-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-(甲基磺酰基)-1-氧代八氢-2，6-萘啶-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-((6-(甲基磺酰基)-1-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-1-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-2(1H)-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(3-溴苯基)-N-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙胺；4-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯；4-(2-((6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；3-异丙基-5-(4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1，2，4-
Figure FPA00001245517700061
二唑；4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；N-(3-(1-(3-异丙基-1，2，4-
Figure FPA00001245517700062
二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；N-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶4-基)丙基)-N-甲基-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺；4-(3-(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-(3-(甲基(6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；2-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；5-乙基-2-(4-{[(2S)-1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}吡咯烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶；4-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯；3-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸1-甲基环丙基酯；5-[3-({6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氧基)丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶；4-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；5-乙基-2-{3-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶；5-(4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1，2，4-二
Figure FPA00001245517700071
唑；3-(4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-5-(丙烷-2-基)-1，2，4-
Figure FPA00001245517700072
二唑；(3R，4S)-4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(3R，4R)-4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}-3-甲基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(2R，4R)-4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯；4-{[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄酯；2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；5-乙基-2-(4-{1-[(1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧啶；3-(2-{3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-磺酰基)丙烷-1-醇；4-(2-{[(3S)-1-{6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3d]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-{3-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙氧基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯和5-乙基-2-{4-[3-({6-甲烷磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}氧基)丙基]苯基}嘧啶。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用的赋形剂。
8.调控GPR119活性的方法，其包括给有需要的系统或受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而调控所述GPR119活性。
9.权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPR119。
10.权利要求11的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
11.治疗疾病或病症的方法，其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善所述疾病或病症的病理学和/或症候学，其包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典型糖尿病、年轻人的成人发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
CN2009801138459A 2008-02-22 2009-02-20 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物 Pending CN102007126A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3080508P 2008-02-22 2008-02-22
US61/030,805 2008-02-22
PCT/US2009/034783 WO2009105717A1 (en) 2008-02-22 2009-02-20 Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102007126A true CN102007126A (zh) 2011-04-06

Family

ID=40580868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801138459A Pending CN102007126A (zh) 2008-02-22 2009-02-20 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110190263A1 (zh)
EP (1) EP2252613A1 (zh)
JP (1) JP2011513233A (zh)
KR (1) KR20100115378A (zh)
CN (1) CN102007126A (zh)
AU (1) AU2009217361A1 (zh)
BR (1) BRPI0907591A2 (zh)
CA (1) CA2716330A1 (zh)
EA (1) EA201001329A1 (zh)
MX (1) MX2010009205A (zh)
WO (1) WO2009105717A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675190A (zh) * 2012-05-23 2012-09-19 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-（二甲氨基）次甲基-n-甲磺酰基哌啶-4-酮的合成方法
CN109415359A (zh) * 2016-04-08 2019-03-01 人类制药有限公司 杂环gpr119激动剂化合物

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
EA201200046A1 (ru) 2009-06-24 2012-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения, фармацевтическая композиция и связанные с ними способы
JP2012530758A (ja) 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
JP2013511571A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９阻害剤としてのイミダゾ−ピラゾール
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JP2014520879A (ja) 2011-07-15 2014-08-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
CA2878625A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN112074505B (zh) 2018-03-08 2024-04-05 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022017039A2 (pt) 2020-02-28 2022-11-16 Kallyope Inc Agonistas de gpr40
JP2023526625A (ja) 2020-05-19 2023-06-22 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5405848A (en) * 1993-12-22 1995-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US20060030582A1 (en) * 2002-04-29 2006-02-09 Demartino Julie Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
EP1838706A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
US20080051387A1 (en) * 2006-06-09 2008-02-28 Yuelian Xu Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
JP5520051B2 (ja) * 2007-11-15 2014-06-11 武田薬品工業株式会社 縮合ピリジン誘導体およびその用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675190A (zh) * 2012-05-23 2012-09-19 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-（二甲氨基）次甲基-n-甲磺酰基哌啶-4-酮的合成方法
CN109415359A (zh) * 2016-04-08 2019-03-01 人类制药有限公司 杂环gpr119激动剂化合物
CN109415359B (zh) * 2016-04-08 2022-03-04 人类制药有限公司 杂环gpr119激动剂化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010009205A (es) 2010-11-10
EA201001329A1 (ru) 2011-04-29
JP2011513233A (ja) 2011-04-28
CA2716330A1 (en) 2009-08-27
KR20100115378A (ko) 2010-10-27
EP2252613A1 (en) 2010-11-24
AU2009217361A1 (en) 2009-08-27
WO2009105717A1 (en) 2009-08-27
US20110190263A1 (en) 2011-08-04
BRPI0907591A2 (pt) 2015-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102007126A (zh) 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物
CN102137844B (zh) 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物
EP2134704B1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
AU2009233984B2 (en) Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
US20100022515A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US20110166176A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US20110172244A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110406