CN101953799A - 一种拉米夫定散剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉米夫定口服散剂，它是由水分控制在0.1％～0.5％，粒径为80～100目，不添加任何辅料的拉米夫定20～300mg以纸铝复合膜或条形复合包装膜(strip packaging简称SP膜)等适宜的药用包材密封制成。本发明的散剂体外溶出速率快，稳定性强，临床应用合理，同时节省了辅料及工艺成本，生产过程简单，达到药品标准相对容易，更适合大规模的工业化生产。因此本发明为拉米夫定药品临床使用提供了一种新的制剂种类。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及抗病毒药物拉米夫定散剂及其制备方法。
背景技术
拉米夫定是目前核苷类似物抗病毒药物中的必备品，为乙型肝炎病毒和艾滋病毒感染的一线治疗药物。
拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，也是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响，拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，并抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻并阻止肝脏纤维化的进展。
在抗艾滋病毒(AIDS)方面，拉米夫定是首选药物。临床试验表明，拉米夫定可有效阻断HIV/AIDS病毒的RNA向DNA的转换，从而防止病毒感染宿主细胞。并且可以通过与其他核苷类似物或干扰素的联合疗法，进一步增强抗艾滋病毒(AIDS)的效力，产生的副作用小，耐受性强。
拉米夫定(Lamivudine)，其化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。
其化学结构式如下：
拉米夫定口服吸收良好，成人口服拉米夫定100mg约1小时达血峰浓度，生物利用度达80％～85％。拉米夫定自投放市场以来一直作为抗病毒的一线用药，目前的剂型主要是片剂，由于乙肝患者和艾滋病患者人群多有其他合并症，特别是老年人，病情严重时造成患者吞咽困难，所以目前对其它相关剂型的开发成为研究热点。
发明内容
本发明旨在克服已上市拉米夫定片剂不适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用等问题，制备了不仅适合成年人而且适合儿童、老年人和吞咽困难的病人应用的口服散剂，提高了病人用药的依从性。为达到上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种拉米夫定口服散剂，其特征在于它是由水分控制在0.1％～0.5％，粒径为80～100目，不添加任何辅料的拉米夫定20～300mg以适宜的药用包材密封而成。
本发明所述的拉米夫定口服散剂的制备方法，其特征在于：
(1)将拉米夫定干燥至水分为0.1％～0.5％；
(2)取20～300mg拉米夫定过80～100目筛；
(3)检验合格后以玻璃纸、聚乙烯塑料薄膜、纸铝复合膜、冷冲压成型铝、药用条形复合包装膜(strip packaging简称SP膜)等适宜的药用包材按相应规格进行包装。
本发明所述拉米夫定口服散剂，优选每单位包装含拉米夫定20～100mg和50～300mg。两种包装范围与该药抗乙型肝炎病毒和抗艾滋病毒的临床常用剂量相匹配。其中优选的包装规格为每袋含有拉米夫定20mg、50mg、100mg、150mg或300mg。依据该药物临床数据，其中20mg/袋、50mg/袋的包装规格适合于12岁以下儿童抗艾滋病毒感染的治疗剂量；100mg/袋的包装规格适合于成人抗乙型肝炎病毒感染的治疗；150mg/袋、300mg/袋的包装规格适合于12岁以上青少年及成人抗艾滋病毒感染的治疗。
相对于目前已有的拉米夫定片剂，本发明制备的拉米夫定口服散剂的特点是：
(1)拉米夫定散剂较片剂工艺过程简单，不但节省辅料及工艺成本，且对拉米夫定破坏性小，有关物质更易达到药品质量标准中规定的范围，稳定性强，适合大规模生产。
以片剂为例，目前片剂的制备方式主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片等，其工艺流程主要包括原辅料混合、制粒、整粒、压片、包装等步骤，这些步骤会导致拉米夫定的有关物质增加。而本发明的拉米夫定散剂，工艺流程简单只经干燥、过筛、包装过程，因而使本发明的散剂中拉米夫定的有关物质基本未发生变化，显示出本发明产品质量的优势。另外，由于本发明散剂采用密封包装，在贮存过程中更好地避免了本发明产品与空气和湿气接触，因而较好的保证了本发明产品在储运过程中因环境因素导致的对产品质量的影响。
我们将拉米夫定片剂(市售)和散剂(自制)及其原料药(市售)的有关物质变化情况进行了对比(见实验例1)，拉米夫定片剂相对于其原料药的有关物质有较明显增加，而散剂与其原料药有关物质相比未有明显变化，说明本发明散剂的制备工艺对所获得的该药品有关物质基本没有影响。
(2)本发明散剂溶出速度快，相对更易吸收。为了证明本发明拉米夫定散剂的积极效果，本发明人将拉米夫定的散剂与普通片剂的溶出情况做了对比(见实验例2)。实验结果表明散剂溶出度在3min时可达到101.6％，相对于片剂的溶出度74.7％而言，起效更快。
(3)本发明口服拉米夫定散剂的适用症与该药的其他剂型相同，用于乙型肝炎和艾滋病的治疗。服用方法可直接服用或将散剂加到一定量的温开水中溶化服用。本散剂采用独特的纸铝复合膜或药用条形复合膜密封包装，保障了本发明产品在运输、贮藏过程中可能导致的吸潮，同时本发明产品显示出易于携带和使用的特点。
(4)本发明拉米夫定散剂可为拉米夫定药品临床使用提供了一种新的制剂种类。
实验例1：
拉米夫定散剂与片剂有关物质测定条件及结果如下：
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L醋酸铵溶液(以醋酸调节pH至3.8)-甲醇(95∶5)为流动相，检测波长277nm，理论塔板数按拉米夫定峰计算应不低于5000。
测定法：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL约含0.25mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL置于100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至拉米夫定主峰保留时间的3倍。拉米夫定峰与其他杂质峰之间的分离度应符合规定。供试品溶液的色谱图中，各降解杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3/5(0.6％)。结果如下：
| 剂型 | 片剂 | 散剂 | 原料 |
| 有关物质 | 0.48％ | 0.36％ | 0.30％ |
实验例2：
拉米夫定散剂与片剂溶出对比数据及曲线如下：
实验方法：：桨法；转速：75转/分钟；
溶出介质：0.1N盐酸溶液900mL；
对照制剂：拉米夫定片(贺普丁)规格：0.1g/片
生产厂家：葛兰素史克制药(苏州)有限公司
实验结果：
拉米夫定散剂的溶出曲线图见图1。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。其中，拉米夫定原料药为市售。
实施例1
原料：拉米夫定原料药20g。
拉米夫定散剂的制方法包括下列工艺步骤：
(1)称取原料，干燥至水分为0.4％；
(2)将干燥后的原料过80目筛；
(3)以药用条形复合包装膜(SP膜)为包材，在SP包装机上灌装，制备1000袋，
每袋含拉米夫定20mg。
实施例2
原料：拉米夫定原料药50g。
拉米夫定散剂的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取原料，干燥至水分为0.4％；
(2)将干燥后的原料过80目筛；
(3)以纸铝复合膜为包材，在单列水平包装机上灌装，制备1000袋，每袋含拉米夫定50mg。
实施例3
原料：拉米夫定原料药100g。
拉米夫定散剂的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取原料，干燥至水分为0.2％；
(2)将干燥后的原料过80目筛；
(3)以药用条形复合包装膜(SP膜)为包材，在SP包装机上灌装，制备1000袋，每袋含拉米夫定100mg。
实施例4
原料：拉米夫定原料药150g。
拉米夫定散剂的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取原料，干燥至水分为0.3％；
(2)将干燥后的原料过100目筛；
(3)以纸铝复合膜为包材，在单列水平包装机上灌装，制备1000袋，每袋含拉米夫定150mg。
实施例5
原料：拉米夫定原料药300g。
拉米夫定散剂的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取原料，干燥至水分为0.2％；
(2)将干燥后的原料过100目筛；
(3)以纸铝复合膜为包材，在单列水平包装机上灌装，制备1000袋，每袋含拉米夫定300mg。
Claims (5)
1.一种拉米夫定口服散剂，其特征在于它是由水分控制在0.1％～0.5％，粒径为80～100目，不添加任何辅料的拉米夫定20～300mg以散剂包材密封而成。
2.权利要求1所述拉米夫定口服散剂的制备方法，其特征在于：(1)将拉米夫定干燥至水分为0.1％～0.5％；(2)取20～300mg拉米夫定过80～100目筛；(3)检验合格后以玻璃纸、聚乙烯塑料薄膜、纸铝复合膜、冷冲压成型铝、药用条形复合包装膜等适宜的药用包材按相应规格进行包装。
3.权利要求1所述的口服散剂，其中每单位包装散剂含有拉米夫定20～100mg或50～300mg。
4.权利要求3所述的口服散剂，其中每单位包装散剂规格有拉米夫定20mg、50mg、100mg、150mg或300mg。
5.权利要求2所述的口服散剂，包材优选纸铝复合膜或药用条形复合包装膜。
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| WO2009069014A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous lamivudine and its preparation |
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-
2010
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