CN101932600B - 修饰的生长激素多肽 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了修饰的生长激素融合蛋白和包含所述融合蛋白的二聚体；编码所述蛋白的核酸分子和使用所述蛋白治疗生长激素过量导致的状况的治疗方法。
Description
本发明涉及修饰的生长激素融合蛋白和包含所述融合蛋白的二聚体；编码所述蛋白的核酸分子和使用所述蛋白的治疗方法。
生长激素(GH)是对于儿童期线性生长和成年正常机体组成来说重要的合成代谢的细胞因子激素。GH活性的调节复杂且涉及许多相互作用的多肽和肽激动剂以及拮抗剂。GH可通过结合生长激素受体直接介导其作用或通过刺激胰岛素样生长因子-1(IGF-1)间接介导其作用。因此，GH的主要作用是刺激肝脏产生IGF-1。另外，GH的分泌由两种具有相反活性的肽激素控制。生长激素释放激素(GHRH)是一种由下丘脑弓状核产生的44氨基酸肽。其功能是刺激脑垂体前叶产生GH。促生长素抑制素是一种对抗GHRH的作用的肽激素，由较大的前多肽原加工成14和28氨基酸形式。促生长素抑制素由下丘脑的室旁核的神经内分泌细胞分泌至与脑垂体前叶连接的下丘脑-垂直门脉系统中，在脑垂体前叶其抑制GH的分泌。
GH通过GH上被称为位点1和位点2的两个分离的位点顺序结合两种膜结合生长激素受体(GHR)。位点1是高亲和力结合位点，位点2是低亲和力位点。单个的GH分子通过位点1结合1GHR。然后通过位点2募集第二GHR而形成GHR：GH：GHR复合体。然后，复合体被内化并激活导致基因表达变化的信号转导级联。GHR的细胞外结构域作为两种连接的结构域存在，各自约100个氨基酸(SD-100)，C末端SD-100结构域(b)与细胞表面最接近，N末端SD-100结构域(a)与细胞表面最远。在三聚体复合体GHR-GH-GHR形成时，在激素结合上发生这两个结构域的构象改变。
GH过量与许多疾病状况有关，例如，肢端肥大症和垂体性巨大发育。大多数GH过量的情况源于脑垂体前叶的生长激素细胞中的脑垂体肿瘤。这些肿瘤是良性的且逐渐增加GH的分泌。生长激素过量的症状包括颌、指、趾的骨骼增厚，神经/肌肉压力以及胰岛素抵抗。肿瘤相 关的GH过量的最初治疗是手术去除脑垂体肿瘤。后来，使用GH拮抗剂抑制GH信号传导由于其非侵入特性而变成优选治疗。GH拮抗剂可以是促生长素抑制素的重组形式或促生长素抑制素类似物(例如，奥曲肽(octreotide)，兰瑞肽(lanreotide))或修饰的GH。
修饰的GH拮抗剂的综述在Kopchick(2003)European Journal ofEndocrinology(《欧洲内分泌学杂志》)148；S21-25中有提供，该文献描述了可商购获得的称为培维索孟(pegvisomant)的GH拮抗剂，其将在G120修饰人GH与添加聚乙二醇结合来增加修饰的GH的分子量。与生长激素给药有关的问题是其通过肾脏过滤和/或蛋白酶解快速清除。添加聚乙二醇减少这种丧失。然而，已知聚乙二醇减小GH对于GHR的亲和力，并因此为补偿该减小的亲和力，有必要进行高量修饰的GH的给药。这可导致副作用。提供修饰的GH拮抗剂是合乎需要的，所述修饰的GH拮抗剂可以在减小的剂量下给药，由此避免培维索孟相关问题。这可以是给药量减小或给药频率减小。
在我们的共同未决的申请WO03/070765中，我们描述了修饰的GH融合蛋白，其包括对于GH中位点1和位点2的修饰。这些修饰的GH分子与GHR的细胞外结构域融合。在这里，我们公开了修饰的GH融合蛋白，其具有大大延长的血清半衰期，并形成二聚体，这可能与通过减小肾清除率或保护修饰的GH免受蛋白酶解的这些融合蛋白的改进的药物代谢动力学有关。这些生长激素融合蛋白的改进的药物代谢动力学模式(profiles)将允许不需要多次给药且减轻不想要的副作用的治疗方案。
根据本发明一方面，提供了核酸分子，其包含选自如下的核酸序列：
i)SEQ ID NO：1所示的核酸序列；
ii)SEQ ID NO：2所示的核酸序列；
iii)SEQ ID NO：4所示的核酸序列；
iv)SEQ ID NO：5所示的核酸序列；
v)SEQ ID NO：7所示的核酸序列；
vi)SEQ ID NO：8所示的核酸序列；
vii)SEQ ID NO：10所示的核酸序列；
viii)SEQ ID NO：11所示的核酸序列；
ix)SEQ ID NO：13所示的核酸序列；
x)SEQ ID NO：14所示的核酸序列；
xi)SEQ ID NO：16所示的核酸序列；
xii)SEQ ID NO：17所示的核酸序列；
xiii)SEQ ID NO：19所示的核酸序列；
xiv)SEQ ID NO：20所示的核酸序列；
xv)SEQ ID NO：22所示的核酸序列；
xvi)SEQ ID NO：23所示的核酸序列；
xvii)核酸分子，其包含在严谨杂交条件下与SEQ ID NO：1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17、19、20、22或23杂交并编码具有生长激素受体拮抗剂活性的多肽的核酸序列。
当两个互补的核酸分子相互之间经历一定量氢键合时，发生核酸分子的杂交。根据核酸周围的环境条件、杂交方法的性质以及所使用的核酸分子的组成和长度，杂交的严谨性可不同。关于达到特定程度的严谨性所需要的杂交条件的计算在如下文献中讨论：Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(《分子克隆：实验室手册》(纽约冷泉港，冷泉港实验室出版社，2001)；和Tijssen，Laboratory Techniquesin Biochemistry and Molecular Biology-Hybridization with Nucleic AcidProbes(生物化学和分子生物学实验室技术-使用核酸探针杂交，第I部分，第二章)(纽约爱思唯尔，1993)。Tm是50％的给定的核酸分子链与其互补链杂交的温度。下列是一系列示例的杂交条件，不限于：
极高严谨性(允许共有至少90％同一性的序列杂交)
杂交：5×SSC，65℃，16小时
洗涤两次：2×SSC，室温(RT)，各15分钟
洗涤两次：0.5×SSC，65℃，各20分钟
高严谨性(允许共有至少80％同一性的序列杂交)
杂交：5×-6×SSC，65℃-70℃，16-20小时
洗涤两次：2×SSC，RT，各5-20分钟
洗涤两次：1×SSC，55℃-70℃，各30分钟
低严谨性(允许共有至少50％同一性的序列杂交)
杂交：6×SSC，RT-55℃，16-20小时
洗涤至少两次：2×-3×SSC，RT-55℃，各20-30分钟。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：1所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：2所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：4所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：5所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：7所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：8所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：10所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：11所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：13所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：14所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：16所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：17所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：19所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为 SEQ ID NO：20所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：22所示的核酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述核酸分子包含或其组成为SEQ ID NO：23所示的核酸序列。
根据本发明一方面，提供了由根据本发明的核酸编码的多肽。
根据本发明另一方面，提供了包含选自以下的氨基酸序列的多肽：
i)SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列；
ii)SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列；
iii)SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列；
iv)SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列；
v)SEQ ID NO：15所示的氨基酸序列；
vi)SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列；
vii)SEQ ID NO：21所示的氨基酸序列；
viii)SEQ ID NO：24所示的氨基酸序列；
ix)SEQ ID NO：25所示的氨基酸序列；
x)SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列；
xi)SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列；
xii)SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列；
xiii)SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列；
xiv)SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列；
xv)SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列；
xvi)SEQ ID NO：32所示的氨基酸序列，其中，所述多肽具有生长激素受体拮抗剂活性。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：3所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：6所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：9所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：12所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：15所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：18所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：21所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：24所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：25所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：26所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：27所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：28所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：29所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：30所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：31所示的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，所述多肽包含或其组成为SEQID NO：32所示的氨基酸序列。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：3。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：6。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：9。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：12。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：15。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：18。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：21。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：24。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：25。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：26。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：27。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：28。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：29。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：30。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：31。
根据本发明的另一方面，提供了包含两个多肽的同型二聚体，所述多肽包含或其组成为SEQ ID NO：32。
根据本发明的另一方面，提供了包含根据本发明的核酸分子的载体。
在本发明的一个优选实施方案中，所述载体是适于表达根据本发明的核酸分子的表达载体。
包含根据本发明的核酸的载体不需要包含启动子或其他调控序列，特别是在载体被用于将核酸导入细胞以重组至基因组中进行稳定转染的情况。优选地，载体中的核酸可操作地与合适的启动子或用于在宿主细胞中转录的其他调控元件连接。载体可以是在多种宿主中起作用的双功能表达载体。“启动子”是指转录起始位点上游且含有转录所需的所有调控区域的核苷酸序列。合适的启动子包括组成型启动子、组织特异性启动子、可诱导启动子、发育启动子或其他用于在真核或原核细胞中表达的启动子。“可操作地连接”是指作为相同核酸分子的部分而加入，合适地定位和取向以用于自启动子起始的转录。可操作地连接启动子的DNA是在启动子的“转录起始调控下”。
在一个优选的实施方案中，所述启动子是组成型启动子、可诱导启动子或可调控启动子。
根据本发明的另一方面，提供了使用根据本发明的核酸分子或载体转染或转化的细胞。
优选地，所述细胞是真核细胞。可选地，所述细胞是原核细胞。
在本发明的一个优选实施方案中，所述细胞选自：真菌细胞(例如，毕赤酵母(Pichia spp)、酵母(Saccharomyces spp)、链孢菌(Neurosporaspp)；昆虫细胞(例如，夜蛾(Spodoptera spp)；哺乳动物细胞(例如，COS细胞、CHO细胞)；植物细胞。
根据本发明的另一方面，提供了包含根据本发明的多肽的药物组合物，所述组合物含有赋形剂或运载体(carrier)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物组合物与另一治疗剂组合。
当给药时，本发明的药物组合物以药学上可接受的制剂给药。所述制剂可常规含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的运载体以及任选其他治疗剂。
本发明的药物组合物可通过任何常规途径给药，包括注射。给药和应用可为例如，口服、静脉、腹膜内、肌肉内、腔内、关节内、皮下、 局部(眼睛)、真皮(例如，至皮肤或粘膜内的乳膏脂溶性插入片段)、经皮或鼻内。
本发明的药物组合物以有效量进行给药。“有效量”是单独或与另外的剂量或协同药物一起产生所需反应的药物/组合物的量。这可仅涉及暂时放缓疾病的进展，但更优选地，其涉及永久终止疾病的进展。这可通过常规方法监测或可根据诊断方法监测。
给药于个体的所述药物组合物的剂量可根据不同参数选择，特别地根据所使用的给药模式和个体的情况(即，年龄、性别)选择。当给药时，本发明的药物组合物以药学上可接受的量和以药学上可接受的组合物给药。当以药用盐使用时，应该是药学上可接受的盐，但非药学上可接受的盐可方便地用于制备其药学上可接受的盐且不被排除于本发明的范围之外。这些药理学和药学上可接受的盐包括但不限于由下列酸制备而来的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。另外，药学上可接受的盐可制备成碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。
如果需要的话，所述药物组合物可以与药学上可接受的运载体组合。如本文所使用的，术语“药学上可接受的运载体”是指适于给药至人体中的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。术语“运载体”是指活性成分与其组合以便于应用的天然或合成的、有机或无机成分。所述药物组合物的组分还能够以下述方式与本发明的分子共混和相互之间共混，即，使得不存在实质上破坏所需的药效功效的相互作用的方式。
所述药物组合物可含有合适的缓冲剂，包括在盐中的乙酸，在盐中的柠檬酸、在盐中的硼酸以及在盐中的磷酸。
所述药物组合物还可任选含有合适的防腐剂，例如：氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、对羟苯甲酸酯以及硫柳汞。
所述药物组合物可方便地以单位剂型提供，且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将活性剂与构成一种或多种附加成分的运载体联合的步骤。通常，通过均一和紧密地将活性化合物与液体载体、细粒固体载体或这两者联合且然后如果需要的话使产物成形，来制 备所述组合物。
适于口服给药的组合物可作为分离的单位提供，例如胶囊、片剂、锭剂，各自含有预定量的活性化合物。其他组合物包括水性液或非水性液形式的混悬液，例如糖浆剂、酏剂或乳剂。
适于肠胃外给药的组合物方便地包含无菌水性或非水性制剂，其优选与受者血液等渗的。该制剂可以根据已知方法使用合适的分散剂或湿润剂以及混悬剂来配制。无菌可注射的制剂也可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶液中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如作为于1，3-丁二醇中的溶液。在可以应用的可接受的溶剂中有水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油被方便地用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，任何温和的非挥发性油可被应用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸、例如油酸可用于注射剂的制剂中。适于口服、皮下、静脉内、肌肉内等给药的运载体制剂可以见于Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA(《雷明顿药学》，宾夕法尼亚，伊斯顿，麦克出版公司)。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有生长激素过量的人个体的方法，其包括给予有效量的至少一种根据本发明的多肽。
在本发明的一个优选的方法中，所述多肽静脉内给药。
在本发明的一个可选的优选方法中，所述多肽皮下给药。
在本发明的另一个优选的方法中，所述多肽每天给药或以两天间隔给药，优选地，所述多肽以一周、两周或一月间隔给药。
在本发明的一个优选的方法中，所述生长激素过量导致肢端肥大症。
在本发明的一个优选的方法中，所述生长激素过量导致巨人症。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有癌症(cancer)的人个体的方法，其包括给予有效量的至少一种根据本发明的多肽。
如本文所使用，术语“癌症”是指细胞具有自主生长能力，即特征为快速增殖细胞生长的异常状态或异常状况。该术语意于包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移的组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不管组织病理学类型或侵入的阶段。术语“癌症”包括各种器官系统的恶 性肿瘤，诸如，影响例如肺脏、乳房、甲状腺、淋巴、胃肠以及生殖泌尿道的那些；和腺癌，包括恶性肿瘤，诸如，大多数结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、非小细胞肺癌、小肠癌以及食管癌。术语“癌(carcinoma)”是本领域公知的，是指上皮组织或内分泌组织的恶性肿瘤，包括呼吸系统癌、胃肠系统癌、生殖泌尿系统癌、睾丸癌、乳癌、前列腺癌、内分泌系统癌以及黑素瘤。示例性癌包括由宫颈、肺、前列腺、乳房、头和颈、结肠以及卵巢的组织形成的那些。术语“癌”还包括癌肉瘤，例如包括由癌瘤性和肉瘤性组织组成的恶性肿瘤。“腺癌”是指衍生自腺体组织或其中肿瘤细胞形成可识别的腺体结构的癌。术语“肉瘤”是本领域公知的，是指间充质衍生的恶性肿瘤。
在本发明的一个优选方法中，所述癌症是前列腺癌。
贯穿本申请的说明书和权利要求书，文字“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及其变型，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”，意思是“包括但不限于(including but not limited to)”，且非意于(和不)排除其他的部分、添加剂、组分、整数或步骤。
贯穿本申请的说明书和权利要求书，除非上下文另有需要，单数包括复数。特别地，除非上下文另有需要，在使用不定冠词的情况下，应理解为本申请考虑了复数和单数。
本发明的结合特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团，应理解为适于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与之不相容。
现在，仅通过实施例和参照下列附图描述本发明的实施方案。
表1 描述了1B8v2部分的Bradford测定。
图1a 1B8v0：由通过G4Sx4连接子与GHR细胞外(结构域1和2)连接的GH(含有位点1突变)而构成：该构建体在连接子区域周围和3’末端含有限制酶切位点，图1b是编码的氨基酸序列。
图2a 1B8v1：该分子衍生自1B8v0，但在5’和3’末端不含有外来序列，并且含有G4Sx4连接子；图2b是编码的氨基酸序列。
图3a 1B8v2：该分子衍生自1B8v0，但不含有外来序列，并且含有G4Sx5连接子；图3b是编码的氨基酸序列。
图4a 1B8v3：该分子衍生自1B8v0，但不含有外来序列且不含有连接子；图4b是编码的氨基酸序列。
图5a 1B9v0：由通过G4Sx4连接子与GHR(结构域1和2)连接的GH(含有位点1和位点2突变)而构成：该构建体在连接子区域周围和3’末端含有限制酶位点；图5b是编码的氨基酸序列。
图6a 1B9v1：该分子衍生自1B9v0，但在5’和3’末端不含有外来序列，并且含有G4Sx4连接子；图6b是编码的氨基酸序列。
图7a 1B9v2：该分子衍生自1B9v0，但不含有外来序列，并且含有G4Sx5连接子；图7b是编码的氨基酸序列。
图8a 1B9v3：该分子衍生自1B9v0，但不含有外来序列且不含有连接子，图8b是编码的氨基酸序列。
图9描述了用于将G120R分子亚克隆至哺乳动物表达质粒中的基本连接策略。
图10描述了1B9v0的构建。
图11描述了1B8v2片段：Nar1-AvrII(524bp)。新连接子区域以粗体显示，限制酶切位点加下划线。该片段与质粒pGHsecTag-1B8v1连接而产生质粒pGHsecTag-1B8v2。
图12描述了1B9v2片段：Nar1-AvrII(524bp)。新连接子区域以粗体显示，限制酶切位点加下划线。该片段与质粒pGHsecTag-1B9v1连接而产生质粒pGHsecTag-1B9v2。
图13显示了使用GH特异性抗体的蛋白质印迹(Western blot)，以检测1B8v2(泳道1和泳道2)和1B9v2(泳道3)二者从稳定的CHO Flp-In细胞系的细胞培养基的表达。样品具有所预期的各蛋白质(约75kDa)的正确大小，且显示无降解的迹象。
图14描述了在存在0.5nM rhGH(+)的情况下，来自1B8v2和1B9v2稳定细胞系的培养基样品能够拮抗rhGH的作用。在不存在0.5nM GH(-)的情况下，两种分子均不显示生物活性。显示了GH的标准曲线(0-5nM)。
图15a显示了通过考马斯染色对纯化的蛋白组分的SDS-PAGE分析。图像显示了纯化的蛋白(1B8v2)具有预期的正确大小(约75kDa)，且未观察到较低分子量的降解产物，图15b显示了1B9v2的SDS-PAGE 分析。
图16a：在皮下给药后，注射后24小时1B8血清蛋白水平达到峰值。在给药后10天仍旧可以检测出1B8；图16b：在静脉内给药后，注射后1小时1B8血清蛋白水平达到峰值，然后急剧下降。
图17a非变性PAGE(Native-PAGE)样品的蛋白质印迹：1：1B7v0非变性GH融合蛋白，2：1B7v1非变性GH，3：1B7v2非变性GH，4：1B7v3非变性GH，5：1B8修饰的GH融合蛋白。所有样品显示了明显的双带，其特征是单体和二聚体形成；图17b：显示二聚体形成的等同的考马斯染色凝胶。
图18描述了5个剂量给药的培维索孟与单剂量给药的1B8和1B9相比较，在12天期间纽西兰白兔的％体重增加。
图19描述了纽西兰白兔中1B8在250小时期间的药物代谢动力学(PK)。
材料和方法
1B8拮抗剂分子的构建
将该分子构建成使得GH分子(G120R)的位点2(低亲和力位点)中的氨基酸甘氨酸-120突变成精氨酸。GH分子通过高亲和力位点1与GH受体的结合不受影响，然而，通过GH位点2与受体结合受到精氨酸分子的大侧基抑制。
预先将PCR策略用于产生含有G120R突变的GH分子，并且使用合适的限制酶切位点，使得该分子克隆至pTrc-His表达质粒中，以产生克隆pTrc-His-1A7(G120R与GHR细胞外B结构域连接)。
然后从该载体切除300bp Bsu36I-Not1片段，并将其连接至哺乳动物表达质粒pGHsecTag-1B7中(GH与GHR细胞外结构域A和B连接)，以产生pGHsecTag-1B8(通过GH分泌信号指导分泌性表达)。参见图9。
1B9v0拮抗剂分子的构建
已经将该分子构建成使得GH分子的位点2和位点2二者中的氨基酸均突变。这些突变增强了GH分子通过高亲和力位点1与GH受体的 结合，而单甘氨酸至精氨酸的改变抑制通过GH位点2与受体的结合。
单链DNA位点指导的突变策略用于产生含有位点1和位点2突变的GH分子。合适的限制酶切位点的使用允许该分子克隆至pTrc-His和pET21a(+)表达质粒。使用PCR，产生含有具有侧翼Nhe1和Not1位点的GH信号序列(GHss)的克隆。将它连接至哺乳动物表达质粒pGHsecTag-1B8v0中(GH与GHR细胞外结构域A和B连接)，以产生pGHsecTag-1B9v0(通过GH分泌信号指导分泌性表达)。参见图10。
1B8v0和1B9v0的变体克隆的构建
使用限制酶HindIII-EcoRV消化质粒pGHsecTag-1B7v3，并将片段连接至质粒pGHsecTag-1B8v0和1B9v0，以构建质粒pGHsecTag-1B8v1和1B9v1(这些分子在3’引发末端不含有任何错误序列)。下一步是去除连接子区域周围的限制酶切位点，以产生质粒pGHseTag-1B8v2和1B9v2。这使用基因合成来完成，其中原始的连接子被G4Sx5连接子替换。
通过基因合成构建以下具有侧翼限制酶切位点NarI和AvrII的片段，并将其连接至pGHsecTag-1B8v1或1B9v1中，见图11和图12。
拮抗剂变体分子的体外生物活性
使用GH特异性荧光酶报告子测定法检测各嵌合体的体外生物活性。基本上，人源细胞系被人GH受体稳定转染，且然后被荧光酶信号传导报告子瞬时转染。该测定法检测GH的生理学水平，见图14。
拮抗剂分子的纯化
在无蛋白培养基中培养CHO Flp-In细胞系，该细胞系表达1B8v2和1B9v2作为分泌性产物。亲和纯化之前收获、浓缩以及澄清培养基。对于纯化，制备20ml与抗hGH的5E1单克隆抗体偶联的NHS激活的Sepharose 4 Fast Flow树脂。在纯化之前，通常10倍浓缩培养基样品，并使用结合缓冲液(25mM Tris HCl/150mM NaCl，pH 7.4)1∶1稀释。
将材料以2ml/min流速上样于的柱子上。洗涤之后，使用200mM 的甘氨酸(pH 2.7)以1ml/min洗脱结合蛋白，然后使用1M Tris HCl，pH9.0中和。通过SDS-PAGE(见图15a和图15b)分析样品。图17a和图17b描述了与非变性生长激素嵌合体相比较的1B9的二聚体形成。
1B8的药物代谢动力学研究
皮下(SC，图16a)或静脉内(IV，图16b)给予6只正常健康大鼠单剂量注射的1nMol(75μg)蛋白。对照大鼠仅给予媒介(vehicle)。在10天期间按照时间间隔取样，并使用自建的GH酶联免疫吸附测定来分析1B8的存在。
序列表
<110>埃斯特瑞恩有限公司
<120>修饰的生长激素多肽
<130>0870P/WO
<140>
<141>
<160>32
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>1452
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>1
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cttcaagagg gcagtgcctt cccaaccatt cccttatcca ggctttttga caacgctatg 120
ctccgcgccc atcgtctgca ccagctggcc tttgacacct accaggagtt tgaagaagcc 180
tatatcccaa aggaacagaa gtattcattc ctgcagaacc cccagacctc cctctgtttc 240
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<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>8
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<210>9
<211>454
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>9
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
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Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
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Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Arg Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
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130 135 140
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Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly
180 185 190
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
195 200 205
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Ser Gly Ser Glu Ala Thr Ala
210 215 220
Ala Ile Leu Ser Arg Ala Pro Trp Ser Leu Gln Ser Val Asn Pro Gly
225 230 235 240
Leu Lys Thr Asn Ser Ser Lys Glu Pro Lys Phe Thr Lys Cys Arg Ser
245 250 255
Pro Glu Arg Glu Thr Phe Ser Cys His Trp Thr Asp Glu Val His His
260 265 270
Gly Thr Lys Asn Leu Gly Pro Ile Gln Leu Phe Tyr Thr Arg Arg Asn
275 280 285
Thr Gln Glu Trp Thr Gln Glu Trp Lys Glu Cys Pro Asp Tyr Val Ser
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Ile Pro Tyr Cys Ile Lys Leu Thr Ser Asn Gly Gly Thr Val Asp Glu
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Leu Asn Trp Thr Leu Leu Asn Val Ser Leu Thr Gly Ile His Ala Asp
355 360 365
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<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>10
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<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>11
ttcccaacca ttcccttatc caggcttttt gacaacgcta tgctccgcgc ccatcgtctg 60
caccagctgg cctttgacac ctaccaggag tttgaagaag cctatatccc aaaggaacag 120
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ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 300
ctggtgtacg gcgcctctga cagcaacgtc tatgacctcc taaaggacct agaggaacgc 360
atccaaacgc tgatggggag gctggaagat ggcagccccc ggactgggca gatcttcaag 420
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<211>429
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>12
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Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Arg Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
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Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
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Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
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Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Phe
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Leu Gln Ser Val Asn Pro Gly Leu Lys Thr Asn Ser Ser Lys Glu Pro
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Lys Phe Thr Lys Cys Arg Ser Pro Glu Arg Glu Thr Phe Ser Cys His
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Trp Thr Asp Glu Val His His Gly Thr Lys Asn Leu Gly Pro Ile Gln
245 250 255
Leu Phe Tyr Thr Arg Arg Asn Thr Gln Glu Trp Thr Gln Glu Trp Lys
260 265 270
Glu Cys Pro Asp Tyr Val Ser Ala Gly Glu Asn Ser Cys Tyr Phe Asn
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<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>13
atggctacag gctcccggac gtccctgctc ctggcttttg gcctgctctg cctgccctgg 60
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<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
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ataccttatt gtatcaagct aactagcaat ggtggtacag tggatgaaaa gtgtttctct 1020
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<210>15
<211>458
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>15
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala Asp Arg Leu Asn Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
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100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Arg Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
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165 170 175
Leu Arg Thr Val Gln cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly
180 185 190
Gly Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Phe Ser Gly Ser Glu Ala Thr Ala
210 215 220
Ala Ile Leu Ser Arg Ala Pro Trp Ser Leu Gln Ser Val Asn Pro Gly
225 230 235 240
Leu Lys Thr Asn Ser Ser Lys Glu Pro Lys Phe Thr Lys Cys Arg Ser
245 250 255
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260 265 270
Gly Thr Lys Asn Leu Gly Pro Ile Gln Leu Phe Tyr Thr Arg Arg Asn
275 280 285
Thr Gln Glu Trp Thr Gln Glu Trp Lys Glu Cys Pro Asp Tyr Val Ser
290 295 300
Ala Gly Glu Asn Ser Cys Tyr Phe Asn Ser Ser Phe Thr Ser Ile Trp
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Ile Pro Tyr Cys Ile Lys Leu Thr Ser Asn Gly Gly Thr Val Asp Glu
325 330 335
Lys Cys Phe Ser Val Asp Glu Ile Val Gln Pro Asp Pro Pro Ile Ala
340 345 350
Leu Asn Trp Thr Leu Leu Asn Val Ser Leu Thr Gly Ile His Ala Asp
355 360 365
Ile Gln Val Arg Trp Glu Ala Pro Arg Asn Ala Asp Ile Gln Lys Gly
370 375 380
Trp Met Val Leu Glu Tyr Glu Leu Gln Tyr Lys Glu Val Asn Glu Thr
385 390 395 400
Lys Trp Lys Met Met Asp Pro Ile Leu Thr Thr Ser Val Pro Val Tyr
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Leu Pro Gln MetSer Gln Lys Leu Phe Glu
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<210>16
<211>1440
<212>DNA
<213>人工的
<220>
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<400>16
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<210>17
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<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>17
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ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 300
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cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 480
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cagtgccgct ctgtggaggg cagctgtggc ttcggcggcc gcggtggcgg aggtagtggt 600
ggcggaggta gcggtggcgg aggttctggt ggcggaggtt ccgaattctt ttctggaagt 660
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ctaaagacaa attcttctaa ggagcctaaa ttcaccaagt gccgttcacc tgagcgagag 780
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ttcagtgagg tgctctatgt aacacttcct cagatgagcc aa 1362
<210>18
<211>454
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>18
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1 5 10 15
Ala Asp Arg Leu Asn Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
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Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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210 215 220
Ala Ile Leu Ser Arg Ala Pro Trp Ser Leu Gln Ser Val Asn Pro Gly
225 230 235 240
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275 280 285
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Ile Pro Tyr Cys Ile Lys Leu Thr Ser Asn Gly Gly Thr Val Asp Glu
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Ile Gln Val Arg Trp Glu Ala Pro Arg Asn Ala Asp Ile Gln Lys Gly
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<220>
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<220>
<223>生长激素融合蛋白
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<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>21
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Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Ser Gly Ser Glu Ala Thr Ala
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Leu Asn Trp Thr Leu Leu Asn Val Ser Leu Thr Gly Ile His Ala Asp
355 360 365
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<223>生长激素融合蛋白
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<212>DNA
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<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>23
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cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 480
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atccttagca gagcaccctg gagtctgcaa agtgttaatc caggcctaaa gacaaattct 660
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<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>24
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
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Ala Asp Arg Leu Asn Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
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275 280 285
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355 360 365
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<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>25
Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu
1 5 10 15
Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala Phe Pro Thr Ile Pro Leu
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Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln
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Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys
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Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe
65 70 75 80
Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys
85 90 95
Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp
100 105 110
Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val
115 120 125
Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu
130 135 140
Glu Arg Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg
145 150 155 160
Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser
165 170 175
His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe
180 185 190
Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys
195 200 205
Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Arg Gly Gly Gly Gly
210 215 220
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Glu Phe Phe Ser Gly Ser Glu Ala Thr Ala Ala Ile Leu Ser Arg Ala
245 250 255
Pro Trp Ser Leu Gln Ser Val Asn Pro Gly Leu Lys Thr Asn Ser Ser
260 265 270
Lys Glu Pro Lys Phe Thr Lys Cys Arg Ser Pro Glu Arg Glu Thr Phe
275 280 285
Ser Cys His Trp Thr Asp Glu Val His His Gly Thr Lys Asn Leu Gly
290 295 300
Pro Ile Gln Leu Phe Tyr Thr Arg Arg Asn Thr Gln Glu Trp Thr Gln
305 310 315 320
Glu Trp Lys Glu Cys Pro Asp Tyr Val Ser Ala Gly Glu Asn Ser Cys
325 330 335
Tyr Phe Asn Ser Ser Phe Thr Ser Ile Trp Ile Pro Tyr Cys Ile Lys
340 345 350
Leu Thr Ser Asn Gly Gly Thr Val Asp Glu Lys Cys Phe Ser Val Asp
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Ala Pro Arg Asn Ala Asp Ile Gln Lys Gly Trp Met Val Leu Glu Tyr
405 410 415
Glu Leu Gln Tyr Lys Glu Val Asn Glu Thr Lys Trp Lys Met Met Asp
420 425 430
Pro Ile Leu Thr Thr Ser Val Pro Val Tyr Ser Leu Lys Val Asp Lys
435 440 445
Glu Tyr Glu Val Arg Val Arg Ser Lys Gln Arg Asn Ser Gly Asn Tyr
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Gly Glu Phe Ser Glu Val Leu Tyr Val Thr Leu Pro Gln Met Ser Gln
465 470 475 480
Lys Leu Phe Glu
<210>26
<211>480
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>生长激素融合蛋白
<400>26
Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu
1 5 10 15
Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala Phe Pro Thr Ile Pro Leu
20 25 30
Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln
35 40 45
Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys
50 55 60
Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe
65 70 75 80
Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys
85 90 95
Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp
100 105 110
Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val
115 120 125
Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu
130 135 140
Glu Arg Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg
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Claims (15)
1.核酸分子，其由SEQ ID NO:22所示的核酸序列或SEQ ID NO:23所示的核酸序列组成，其中所述核酸分子编码具有生长激素受体拮抗剂活性的多肽。
2.由选自SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列或SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列组成的多肽，其中，所述多肽具有生长激素受体拮抗剂活性。
3.载体，其包含如权利要求1所述的核酸分子。
4.分离的细胞，所述细胞为权利要求1所述的核酸分子或权利要求3所述的载体所转染或转化。
5.药物组合物，其包含权利要求2所述的多肽，并含有赋形剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述组合物与另一治疗剂组合。
7.权利要求2所述多肽在制备治疗患有生长激素过量的人个体的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述药物用于静脉内给药。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述药物用于皮下给药。
10.如权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述药物用于每日或以二天间隔给药。
11.如权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述药物用于以一周间隔给予所述多肽。
12.如权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述药物用于以两周间隔给予所述多肽。
13.如权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述药物用于以一月间隔给予所述多肽。
14.如权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述生长激素过量导致肢端肥大症。
15.如权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述生长激素过量导致巨人症。
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