[go: up one dir, main page]

CN101926757A - 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 - Google Patents

一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101926757A
CN101926757A CN2010102689400A CN201010268940A CN101926757A CN 101926757 A CN101926757 A CN 101926757A CN 2010102689400 A CN2010102689400 A CN 2010102689400A CN 201010268940 A CN201010268940 A CN 201010268940A CN 101926757 A CN101926757 A CN 101926757A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oil
lecithin
injection
phospholipid
fluid composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010102689400A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101926757B (zh
Inventor
张强
代文兵
王坚成
张烜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Deli Furui Medical Science & Technology Co ltd
Original Assignee
Peking University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University filed Critical Peking University
Priority to CN2010102689400A priority Critical patent/CN101926757B/zh
Publication of CN101926757A publication Critical patent/CN101926757A/zh
Priority to JP2013526308A priority patent/JP2013536805A/ja
Priority to US13/819,407 priority patent/US9339553B2/en
Priority to EP11821127.5A priority patent/EP2612655A4/en
Priority to PCT/CN2011/079194 priority patent/WO2012028101A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101926757B publication Critical patent/CN101926757B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法，本发明的液体组合物由难溶性药物、注射用油、磷脂、溶剂等组成。各组分重量百分比如下：由难溶性药物0.01-10％，注射用油0％-20％，磷脂10-80％，溶剂10-99％，制备方法为：将难溶性药物先溶解在溶剂或注射用油或它们的混合液中，加入磷脂以及处方中其它辅助组分，搅拌使混合均匀后即可形成透明液体组合物。

Description

一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及到增加难溶性药物溶解度的技术，具体涉及一种难溶性药物液体组合物的配方及其制备方法。
背景技术：
据统计，新药开发中约40％的药物因水溶解度问题而使开发受到限制，一些药物甚至难溶于常用的一些有机溶剂。水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。常用的增溶方法有调节pH值、应用潜溶剂、助溶剂、环糊精包合物、磷脂复合物、表面活性剂增溶、制备胶束、脂质体、微球、固体脂质纳米粒、微乳、脂肪乳等；或以化学方法，利用药物结构上适当的基团引入水溶性基团，以获得水溶性较大的衍生物。
部分药物分子是可以解离的弱酸或弱碱，通过调节溶液的pH值，使难溶性药物解离是一种简单有效的增加溶解度的方法。在注射给药中，要注意缓冲对容量问题，由于血液有很好的缓冲能力，难溶性药物容易由于血液稀释而过饱和。
对于一些非极性药物，常用极性较小的有机溶媒(潜溶剂)与水的混合物来溶解药物。在FDA批准的注射剂中，有10％应用了潜溶剂，这类处方不但能显著增加某些药物的溶解度，还可以减少一些药物在溶液中的水解反应，增加制剂的稳定性。但对于部分难溶性药物，需要通过较高比例的有机溶剂才能达到溶解度要求，如苯巴比妥注射液需要用10％乙醇和67.8％的丙二醇来溶解。但高比例的有机溶剂容易引起注射部位的局部刺激性和静脉炎，如处方中含有高于10％的乙醇时，就会产生明显的注射疼痛。
环糊精包合可用于多种药物，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼状结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而有提高溶解度的效果。但对部分难溶性药物而言，载药量偏低。药物在环糊精中的增溶效果取决于药物分子与环糊精的结合常数，如苯二氮卓类药物的结合常数比较低，在经过比较后，仍选用了传统的潜溶剂处方。换言之，并非所有的药物都能用环糊精包合。而且，环糊精的种类有限，还有较明显的毒性，目前注射剂中应用还不多。
脂质体、微球、固体脂质纳米粒、微乳以及亲水性衍生物近年来也较多应用于增加难溶性药物的水溶性，国内外已有许多研究和专利。这些研究虽然取得了一定进展，但还是存在如效果不稳定、处方工艺复杂、载药量低、表面活性剂毒性大以及开发成本较高等问题。
表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度。很多难溶性抗肿瘤药物临床注射使用时，都必须采用表面活性剂来增溶。目前国内外批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯(主要是聚山梨酯80，即Tween 80)、泊洛沙姆(主要是poloxamer 188)、聚氧乙烯蓖麻油类(主要是Cremophor EL)和磷脂。其中poloxamer 188和磷脂的乳化能力较强，而增溶能力较弱，主要用于注射用静脉脂肪乳中。Cremophor EL和Tween 80增溶和乳化能力都比较强，可将难溶药物增溶于非水介质中，临用时用注射用水(或注射用氯化钠溶液、注射用葡萄糖溶液)等配制，可形成水溶液或乳剂。在这类即用型注射剂中，Cremophor EL或Tween 80的增溶能力和乳化能力都发挥了重要作用。
例如，已上市的紫杉醇、替尼泊苷注射剂中含有大量的Cremophor EL，临用时用注射用水等水性介质可配成水溶液；多西紫杉醇注射剂中含有大量的Tween 80，临用时用注射用水等水性介质可配成水溶液；还有很多其它的相关专利报导，都选用了Cremophor EL或Tween 80。如CN200610037337.3等三个专利中，应用磷脂、其它表面活性剂(Tween 80、poloxamer 188和Cremophor EL)和非水溶剂制备紫杉醇等三个难溶药物的注射剂；中国发明专利(200710198956.7)涉及一种供注射用的替尼泊苷注射剂，处方中含有吐温80作为表面活性剂。一般情况下，不用Cremophor EL或Tween 80是难以制备成难溶性药物的注射剂。
但是，处方中应用Cremophor EL或Tween 80的注射液，给药后，部分病人会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压、溶血等不良反应，从而导致临床上应用起来非常不方便，给病人带来很大的痛苦，用药的顺应性差。近年来，很多国内外药学工作者致力于研究减少或替代Cremophor EL或Tween 80的新的抗肿瘤给药系统。由于这二类表面活性剂可引起比较严重的副作用，所以一般仅有限地应用于注射剂中，显然，如果注射剂中不用这二类表面活性剂将更有利于提高用药的顺应性。
基于上述背景，我们进行了一系列的研究，结果意外发现，有适当的条件下，不含有表面活性剂Cremophor EL或Tween 80时，也能将难溶性药物制备成澄清的液体(真溶液)，而且该液体组合物用注射用溶液(如5％葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水)乳化后，8小时内保持稳定，符合临床用药的要求。由此，我们设计了一种不含有表面活性剂Cremophor EL或Tween 80的难溶性药物的液体组合物，处方中选用安全性好、可静脉注射的药用辅料磷脂和注射用油以及无水乙醇等溶剂制备成液体组合物，消除了一些市售制剂中Cremophor EL或Tween 80引起的严重副反应的隐患，而且组合物稳定性好、制备方法简单，适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种难溶性药物的液体组合物的配方及其制备方法。此类难溶性药物液体组合物不含可引起明显副作用的表面活性剂，可消除市售制剂中Cremophor EL或Tween 80引起严重副反应的隐患，明显提高的患者的顺应性。此类难溶性药物液体组合物是一种真溶液，稳定性好，可用注射用溶液分散后形成乳剂供静脉注射用。此类难溶性药物液体组合物与现有的一些市售制剂相比，处方工艺简单，适合工业化生产。
本发明的难溶性药物的液体组合物，该组合物含有难溶性药物、注射用油、磷脂、溶剂，各组分重量百分比如下：
难溶性药物0.01-10％，
注射用油0％-20％，
磷脂10-80％，
溶剂20-95％，
优选的为：
难溶性药物0.1-2.5％，
注射用油0.5％-10％，
磷脂20-50％，
溶剂40-80％。
特别优选的配方如下：
多西紫杉醇或紫杉醇0.1-2.5％，
大豆油0.5％-10％，
卵磷脂20-50％，
无水乙醇40-80％。
本发明最优选的配方为本发明实施例中的可行配方。
本发明的难溶性药物的液体组合物，其中所述的“难溶性药物”是指已知在医药领域中可以应用的药物，且相对于对其有效给药量，对水的溶解度较低的药物。具体所指中国药典“凡例”中记载的溶解度中使用“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”用语的药物。换言之，是指溶解1g或1mL溶质所需要的溶剂量(水的量)在100mL以上(浓度为1％以下)的药物、优选1000mL(浓度为0.1％以下)、更加优选10000mL(浓度为0.01％以下)的药物。
本发明的难溶性药物的液体组合物，其中所述的“难溶性药物”包括(但不限定于)多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福西明、西沙比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔等，或它们的混合物，其中优选为难溶性抗肿瘤药物如紫杉醇、多西紫杉醇、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、青蒿素、喜树碱、长春碱或它们的混合物等。
本发明的难溶性药物的液体组合物，其制备所需的磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它们的混合物。优选的为天然磷脂中的一种或它们的混合物。
本发明的所述的天然磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或它们以任何比例组成的混合物。
本发明的所述的半合成磷脂和合成磷脂包括但不限于氢化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂(MPPC)、上述磷脂的聚乙二醇化衍生物(如聚乙二醇—二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)。
本发明的难溶性药物的液体组合物，所述的注射用油，具体可选自大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、花生油、棉籽油、芝麻油、红花油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等中的一种或多种的混合物。优选的为大豆油。
本发明的难溶性药物的液体组合物，所述的注射用油中，含有长链和中链脂肪酸，长链和中链脂肪酸甘油酯，长链脂肪醇及上述几种成分的混合物，包括它们的饱和和不饱和、直链和支链形式等。
本发明的所述的溶剂为乙醇或无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲基苄酯、油酸乙酯、苯甲醇等中的一种或多种的混合物。其中优选的为无水乙醇或无水乙醇和其它有机溶剂的混合物。
本发明的所述的聚乙二醇包括不同分子量的聚乙二醇或它们的混合物，分子量范围为200～2000，优选的聚乙二醇分子量为200-400，其中固态的聚乙二醇需先溶于处方中的其它溶剂中。
本发明所述的难溶性药物的液体组合物，水化后的脂肪乳剂的平均粒径大小在10-10000nm范围。
本发明的难溶性药物的液体组合物中，还可以根据需要在本处方中进一步加入其它医药学上可接受的辅料或对各组分的比例进行微小改变，如助乳化剂、稳定剂、pH值调节剂、抗氧剂等。但是，这些改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，且与常规使用量基本上没有区别，因此，这些改进并没有脱离本发明的精神，也落在本发明的说明书和权利要求书的保护范围内。
如前所述的稳定剂为胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、丙二醇、丙三醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种的组合。
如前所述的pH调节剂是马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺中的一种或几种，调节液体组合物的pH范围是4～8。
如前所述的助乳化剂包括各种小分子醇类及聚甘油的衍生物中的一种或它们的混合物。
如前所述的抗氧化剂包括α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或没食子酸丙酯中的一种或多种。
如前所述，一般情况下，不用Cremophor EL和Tween 80是很难制备难溶药物的注射剂的，包括即用型注射剂。因为如果表面活性剂的增溶能力不强，当用注射用水等水性介质配制时，难溶药物如紫杉醇等很容易折出结晶。本发明通过大量的研究发现，只有当难溶药物、油相、磷脂和注射用非水溶剂有一个非常适当的比例时，所制备的注射剂用水性介质配制时可在8小时内保持稳定，不出现药物结晶，符合临床用药的需要。出现这种结果的原因，可能是由于难溶药物在非水溶剂和油相中均有一定的溶解度，当比例适当时，溶解度可达最大，而磷脂有一定的粘度，还有过饱和的稳定作用，遇水乳化时可将药物保持在油相，以上综合原因使药物在短时间内不折出结晶。
本发明中各种组份的用量是非常重要的。只有在本发明的用量范围内，才可能制备成稳定性符合要求的难溶药物的注射剂。
本发明中所用到的各组份注射用油、溶剂或磷脂类型发生改变时，其用量可能会发生一定的变化，但仍在本发明中的用量范围之内；但当各组份其用量超过本发明中的用量范围之外时，会出现诸如粘度太大或水化8小时内析出结晶等现象，不利于临床使用。部分处方筛选试验及结果见实施例。
同样，本发明中的各种组份的种类也是非常重要的。其中磷脂和非水溶剂的作用是必不可少的，其中对于某些极难溶性药物，非水溶剂需要同时用到N，N-二甲基乙酰胺和无水乙醇；而对于其它一些难溶性药物如多西紫杉醇或紫杉醇，非水溶剂单用无水乙醇或两者同时使用均可。相对而言，在体外稳定性方面，油相的作用要小一些，不用时也可制备成注射剂，也可以8小时内保持稳定。不加油相时遇水后可形成脂质体，而脂质体和乳剂的体内过程有所不同，各有特点，因此本发明将加油相与不加油相都考虑在保护的范围内。
本发明的难溶性药物的液体组合物制备方法为：将活性组分难溶性药物先溶解在溶剂、混合溶剂、注射用油或它们的混合液中，再加入磷脂以及处方中其它组分，搅拌使混合均匀后即可形成透明澄清的液体组合物。或将难溶性药物直接溶解于溶剂、油和磷脂的混合物中。最后经过滤、灌装等制备成一定规格的液体制剂。
本发明的难溶性药物的液体组合物，临床使用可用5％的葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水或它们的混合物进行分散，得到脂肪乳剂，供注射使用，特别是供静脉注射使用。但也可以按药剂学的常规方法，将本发明的难溶性药物的液体组合物制备成胶囊剂、口服液体制剂或外用制剂等。
本发明的难溶性药物的液体组合物具有以下优点：
1、以生物相容性好的磷脂、大豆油等代替了现有一些难溶性药物市售注射制剂中的表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或聚山梨脂80(Tween80)，从配方上消除了难溶性药物制剂严重过敏性和溶血性等的隐患。
2、本发明中，难溶性药物溶解在非水溶剂或注射用油或它们的混合物中，能防止难溶性药物在水相介质中的氧化、水解等，可增加制剂的稳定性，延长有效期。同时，由于没有水，是小体积的浓缩液，便于运输和储存。
3、该液体组合物制备工艺简单，便于工业化生产。
4、临床上应用时与现有制剂的配制方法几乎一致，不会增加使用的难度，有利于提高用药的顺应性。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不作为本发明进行的限制。
实施例1、紫杉醇的处方筛选
按上述方法配制溶液，8小时后观察结果。紫杉醇的处方组成与筛选结果见表1。
表1.紫杉醇的处方组成与筛选结果
  药物  卵磷脂E80   大豆油   有机溶剂   8小时后观察
 处方1   紫杉醇0.03g  1.2g   0.12g   无水乙醇3g   可行
 处方2   紫杉醇0.03g  1.8g   0.12g   无水乙醇3g   可行
 处方3   紫杉醇0.03g  0.3g   0.12g   无水乙醇3g   有结晶
 处方4   紫杉醇0.03g  6g   0.4g   无水乙醇5g   可行
 处方5   紫杉醇0.03g  2.4g   0.16g   无水乙醇2.5g   有结晶
 处方6   紫杉醇0.03g  3.6g   0.24g   无水乙醇2g   粘度大
 处方7   紫杉醇0.03g  1.2g   0.12g   无水乙醇1g   可行
 处方8   紫杉醇0.03g  1.2g   0.12g   无水乙醇0.5g   粘度大
 处方9   紫杉醇0.03g  1.2g   0.12g   PEG4001g   磷脂不能完全溶解
实施例2、多烯紫杉醇的处方筛选
按上述方法配制溶液，8小时后观察结果。多烯紫杉醇的处方组成与筛选结果见表2。
表2.多烯紫杉醇的处方组成与筛选结果
Figure BSA00000251779400081
实施例3
处方：
紫杉醇               0.03g
卵磷脂               1.2g
大豆油               0.12g
无水乙醇             3g
制备方法：
将紫杉醇0.03g加入到无水乙醇1g中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0.12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例4、
处方：
多西紫杉醇           0.08g
卵磷脂               1.6g
大豆油               0.16g
无水乙醇             4g
制备方法：
将多西紫杉醇0.08g加入到2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.6g、大豆油0.16g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例5、
处方：
多西紫杉醇           0.08g
卵磷脂               1.6g
无水乙醇             4g
制备方法：
将多西紫杉醇0.08g加入到2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.6g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物
实施例6、
处方：
卡培他滨             0.5g
卵磷脂               1.2g
大豆油               0.12g
无水乙醇             3g
制备方法：
将卡培他滨0.5g加入到无水乙醇1g中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0.12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例7、
处方：
长春瑞滨             0.01g
卵磷脂               1.2g
大豆油               0.12g
无水乙醇             3g
制备方法：
将长春瑞滨0.01g加入到无水乙醇1g中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0.12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例8、
处方：
替莫唑胺             0.1g
卵磷脂               1.2g
大豆油               0.12g
无水乙醇             3g
制备方法：
将替莫唑胺0.1g加入到无水乙醇1g中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0.12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例9、
处方：
多柔比星             0.05g
卵磷脂               2.4g
大豆油               0.12g
无水乙醇             3g
制备方法：
将多柔比星0.05g加入到无水乙醇1g中，待完全溶解后，再加入卵磷脂2.4g、大豆油0.12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例10、
处方：
吉非替尼             0.25g
卵磷脂               1.2g
大豆油               0.12g
无水乙醇             3g
制备方法：
将吉非替尼0.25g加入到无水乙醇1g中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0.12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例11、
处方：
依托泊苷             0.05g
卵磷脂               3.0g
大豆油               0.2g
N，N-二甲基乙酰胺    0.3g
无水乙醇             5g
制备方法：
将依托泊苷0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺和2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0.2g和无水乙醇3g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例12、
处方：
紫杉醇               0.15g
卵磷脂               6.0g
大豆油               0.4g
无水乙醇             10g
制备方法：
将紫杉醇0.15g加入到2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂6g、大豆油0.4g和无水乙醇8g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例13、
处方：
紫杉醇               0.03g
卵磷脂               1.2g
大豆油               0.12g
N，N-二甲基乙酰胺    0.06g
无水乙醇             5g
制备方法：
将紫杉醇0.03g加入到0.06g的N，N-二甲基乙酰胺和2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0.12g和无水乙醇3g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例14、
处方：
多西紫杉醇           0.08g
卵磷脂               3.0g
大豆油               1g
无水乙醇             5g
制备方法：
将多西紫杉醇0.08g加入到1g的大豆油中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、和无水乙醇5g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例15、
处方：
喜树碱               0.05g
氢化大豆卵磷脂       3.0g
大豆油               0.2g
N，N-二甲基乙酰胺    0.3g
无水乙醇             10g
制备方法：
将喜树碱0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入氢化大豆卵磷脂3g、大豆油0.2g和无水乙醇10g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例16、
处方：
紫杉醇                            0.03g
卵磷脂                            3.0g
聚乙二醇—二硬脂酰磷脂酰乙醇胺    0.4g
大豆油                            0.2g
无水乙醇                          5g
制备方法：
将紫杉醇0.03g加入到1g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、聚乙二醇—二硬脂酰磷脂酰乙醇胺0.4g、大豆油0.2g和无水乙醇4g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例17、
处方：
紫杉醇               0.03g
卵磷脂               3.0g
玉米油               0.2g
无水乙醇             5g
制备方法：
将紫杉醇0.03g加入到1g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、玉米油0.2g和无水乙醇4g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例18、
处方：
青蒿素               0.05g
卵磷脂               3.0g
大豆油               0.2g
N，N-二甲基乙酰胺    0.3g
甘油                 5g
制备方法：
将青蒿素0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0.2g和甘油5g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例19、
处方：
紫杉醇               0.03g
卵磷脂               3.0g
大豆油               0.2g
无水乙醇             2.5g
聚乙二醇400          2.5g
制备方法：
将紫杉醇0.03g加入到1.25g的聚乙二醇400和1.25g无水乙醇的混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0.2g、无水乙醇1.25g和聚乙二醇4001.25g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。
实施例20、
紫杉醇               0.03g
卵磷脂               3.0g
大豆油               0.2g
聚乙二醇400          5g
马来酸               适量
制备方法：
将紫杉醇0.03g加入到1g的聚乙二醇400中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0.2g和聚乙二醇4004g，搅拌使它们混合均匀后，用马来酸调pH值4～8，即得透明澄清的液体组合物。
本发明的预乳化组合物，临床使用时，将其注入到不同体积的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理盐水中，适当振摇后，供静脉注射或静脉滴注方式给药。
实施例21、
处方：
紫杉醇               0.03g
替尼泊苷             0.03g
卵磷脂               3.0g
大豆油               0.2g
N，N-二甲基乙酰胺    0.3g
无水乙醇             5g
制备方法：
将紫杉醇0.03g、替尼泊苷0.03g分别加入到1g无水乙醇和0.3g的N，N-二甲基乙酰胺混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0.2g和无水乙醇4g，搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。

Claims (10)

1.一种难溶性药物液体组合物，其特征在于，该组合物含有难溶性药物，注射用油，磷脂，溶剂，各组分重量百分比如下：
难溶性药物0.01-10％，
注射用油0％-20％，
磷脂10-80％，
溶剂20-95％，
其中磷脂选自：天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它们的混合物，其中注射用油选自：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、花生油、棉籽油、芝麻油、红花油、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯中一种或多种的混合物，其中溶剂选自：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲基苄酯、油酸乙酯、苯甲醇中的一种或多种的混合物。
2.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，各组分重量百分比如下：
难溶性药物0.1-2.5％，
注射用油0.5％-10％，
磷脂20-50％，
溶剂40-80％。
3.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，其中所述的难溶性药物选自：多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福西明、西沙比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，其中所述的天然磷脂选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或它们以任何比例组成的混合物。
5.如权利要求1所述的难溶性药物的液体组合物，其特征在于，其中所述的半合成磷脂和合成磷脂包括但不限于氢化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂(MPPC)、上述磷脂的聚乙二醇化衍生物或它们的混合物。
6.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，其中所述的聚乙二醇包括不同分子量的聚乙二醇或它们的混合物，分子量范围为200-2000。
7.如权利要求1所述的液体组合物，根据需要加入医药学上可接受的辅料，如辅助乳化剂、稳定剂、pH值调节剂和抗氧剂等，可以按药剂学的常规方法制备成胶囊剂、口服液体制剂或外用制剂等。
8.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，使用时可用5％葡萄糖溶液或生理盐水或注射用水或它们的混合物将其分散，形成脂肪乳剂。
9.如权利要求1所述的液体组合物，其中脂肪乳剂的平均粒径大小在10-10000nm范围。
10.如权利要求1所述的液体组合物的制备方法，其特征在于，将活性组分难溶性药物溶解在溶剂或注射用油或它们的混合液中，再加入磷脂以及处方中其它组分，搅拌使混合均匀后即可形成透明的液体组合物，或将难溶性药物以及处方中其它组分溶解于溶剂、油和磷脂的混合物中。
CN2010102689400A 2010-09-01 2010-09-01 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 Active CN101926757B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102689400A CN101926757B (zh) 2010-09-01 2010-09-01 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
JP2013526308A JP2013536805A (ja) 2010-09-01 2011-08-31 難溶性薬物の液体組成物及びその調製方法
US13/819,407 US9339553B2 (en) 2010-09-01 2011-08-31 Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof
EP11821127.5A EP2612655A4 (en) 2010-09-01 2011-08-31 LIQUID COMPOSITIONS OF INSOLUBLE MEDICAMENTS AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
PCT/CN2011/079194 WO2012028101A1 (zh) 2010-09-01 2011-08-31 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102689400A CN101926757B (zh) 2010-09-01 2010-09-01 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101926757A true CN101926757A (zh) 2010-12-29
CN101926757B CN101926757B (zh) 2013-01-02

Family

ID=43366364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102689400A Active CN101926757B (zh) 2010-09-01 2010-09-01 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9339553B2 (zh)
EP (1) EP2612655A4 (zh)
JP (1) JP2013536805A (zh)
CN (1) CN101926757B (zh)
WO (1) WO2012028101A1 (zh)

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012028101A1 (zh) * 2010-09-01 2012-03-08 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CN102579338A (zh) * 2012-03-02 2012-07-18 首都医科大学 一种紫杉醇静脉注射脂肪乳的制备及应用
CN102688190A (zh) * 2012-04-28 2012-09-26 陈建华 一种用于口服齐墩果酸固体脂质纳米粒制剂及其转运机制
CN102697792A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 吉林大学 一种持续释放的治疗青光眼药物及制备工艺
CN103405385A (zh) * 2013-08-06 2013-11-27 山东大学 一种替莫唑胺静脉注射脂肪乳及其制备方法
CN103479575A (zh) * 2013-09-23 2014-01-01 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法
WO2014114032A1 (zh) * 2013-01-22 2014-07-31 莱普德制药有限公司 无成瘾性镇痛缓释递药系统及其制备方法
CN104027307A (zh) * 2014-07-02 2014-09-10 蚌埠医学院 药物组合物及其制备方法
CN104055749A (zh) * 2014-05-27 2014-09-24 江苏信孚药业有限公司 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法
CN104230736A (zh) * 2014-05-26 2014-12-24 中国人民解放军第二军医大学 一种抗炎、镇痛的药物及其制剂
CN104706584A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种伊维菌素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706585A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN105496956A (zh) * 2015-12-22 2016-04-20 上海方予健康医药科技有限公司 一种多西他赛组合物及其制备方法和用途
CN105640884A (zh) * 2016-01-21 2016-06-08 陈小媚 一种氟苯尼考乳剂及其制备方法
CN105902504A (zh) * 2016-05-09 2016-08-31 石雷 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法
CN106470672A (zh) * 2014-06-25 2017-03-01 努卡那生物医药有限责任公司 包括吉西他滨前药的制剂
CN106619509A (zh) * 2016-12-21 2017-05-10 山东大学 一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法
RU2635188C2 (ru) * 2011-02-04 2017-11-09 ИнФёрст Хэлткэр Лимитед Композиции и способы для лечения хронического воспаления и воспалительных заболеваний
CN108079306A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 首都医科大学 一种载青蒿素类药物及金属卟啉类化合物的纳米粒及其制备方法和应用
CN108349990A (zh) * 2015-11-11 2018-07-31 Cao制药股份有限公司 20-喜树碱或其衍生物的纳米和微米尺寸的颗粒和包含其的药物组合物、以及使用其对癌症的治疗
CN109248144A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 北京泰德制药股份有限公司 一种透明的脂质乳剂
CN109431997A (zh) * 2018-12-20 2019-03-08 武汉科福新药有限责任公司 一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法
US10369101B2 (en) 2013-03-15 2019-08-06 Latitude Pharmaceuticals Inc. Parenteral diclofenac composition
CN110123755A (zh) * 2019-06-30 2019-08-16 重庆大学 一种基于阿魏酸左旋咪唑盐的水包油纳米乳液及其制备方法和应用
CN110585171A (zh) * 2019-10-18 2019-12-20 武汉布润脑医学科技有限责任公司 一种替莫唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法
CN110709105A (zh) * 2017-03-31 2020-01-17 技术防卫株式会社 载有药物的非水系组合物及其制备方法
CN111356445A (zh) * 2017-12-13 2020-06-30 株式会社艾跨Bnp 包含培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法
CN111904928A (zh) * 2019-05-07 2020-11-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含布托啡诺的可注射的药物组合物及其制备方法
CN112315905A (zh) * 2020-12-07 2021-02-05 安徽海洋药业有限公司 一种蒿甲醚注射液及其制备方法
CN113398094A (zh) * 2021-05-11 2021-09-17 湖北龙翔药业科技股份有限公司 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法
CN114796511A (zh) * 2022-05-07 2022-07-29 云南比昂汉普生物科技有限公司 一种混合型增溶剂及其制备方法
CN114796111A (zh) * 2021-01-28 2022-07-29 北京德立福瑞医药科技有限公司 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
CN114929213A (zh) * 2020-04-13 2022-08-19 美国纳米食品药品公司 碱性化疗药瘤内注射剂组合物
CN116036292A (zh) * 2022-02-18 2023-05-02 复旦大学 一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物及载药组合物
WO2024032050A1 (zh) * 2023-05-06 2024-02-15 北京德立英捷医药科技有限公司 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
KR101842279B1 (ko) * 2012-03-29 2018-03-26 우석대학교 산학협력단 이리노테칸의 안정성증진을 위한 주사제용 조성물
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015022349A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Ratiopharm Gmbh Dosage form comprising enzalutamide
AU2014318471B2 (en) 2013-09-13 2019-12-19 Veiled Therapeutics, Llc Nanoparticulate compositions for targeted delivery of lipophilic drugs and acid labile, lipophilic prodrugs of cancer chemotherapeutics and their preparation
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2016010771A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN105983098B (zh) * 2015-01-30 2020-02-21 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 用于提高难溶性的抗肿瘤药物生物利用度的固体组合物及其制备方法
WO2016187147A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Fl Therapeutics Llc Docetaxel and human serum albumin complexes
JP2019511522A (ja) 2016-04-13 2019-04-25 ノーティック ホールディングス インコーポレイテッド 安定なニモジピン非経口製剤
US10092553B2 (en) 2016-04-13 2018-10-09 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
BR112019008263A2 (pt) * 2016-10-28 2019-07-09 Servier Lab formulação lipossomal para uso no tratamento de câncer
JP7097593B2 (ja) * 2017-03-31 2022-07-08 テクノガード株式会社 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法
US11571385B2 (en) 2017-05-18 2023-02-07 Kewpie Corporation Self-emulsifiable composition, production method therefor, nanoemulsion, and production method therefor
US11517563B2 (en) 2018-01-25 2022-12-06 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Liquid nimodipine compositions
US10342787B1 (en) * 2018-01-25 2019-07-09 Arbor Pharmaceuticals, Llc Non-aqueous liquid nimodipine compositions
WO2019162756A2 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Ftf Pharma Private Limited Liquid pharmaceutical compositions of anticancer drugs
WO2019165066A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
CN108478533B (zh) * 2018-04-23 2020-12-08 滨州医学院 β环糊精-LPC脂质体制备方法及其作为药物载体的应用
JP7385881B2 (ja) * 2018-07-18 2023-11-24 テクノガード株式会社 オキシカム系薬物含有注射剤
CN109771371B (zh) * 2019-03-19 2020-03-20 安徽联谊药业股份有限公司 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法
US11628178B2 (en) 2019-03-26 2023-04-18 Epalex Corporation Fospropofol methods and compositions
US11439653B1 (en) 2021-03-30 2022-09-13 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11547714B2 (en) 2020-02-05 2023-01-10 Epalex Corporation Fospropofol salts, methods and compositions
US11478490B1 (en) 2021-03-30 2022-10-25 Epalex Corporation Fospropofol formulations
JP6843917B2 (ja) * 2019-05-15 2021-03-17 キユーピー株式会社 多価アルコール組成物、及び粘性組成物
JP7752051B2 (ja) * 2019-05-24 2025-10-09 デクラ ベテリナリー プロダクツ リミテッド ライアビリティー カンパニー 長時間作用型注射用製剤およびその使用
CN112190547B (zh) * 2020-09-30 2023-01-03 北京诺康达医药科技股份有限公司 脂质微球组合物及其制备方法
US20220305125A1 (en) 2021-03-27 2022-09-29 TRx Biosciences Limited Compositions Having Improved Bioavailability of Therapeutics
CN114533852A (zh) * 2022-02-25 2022-05-27 四川恒通动保生物科技有限公司 一种复方阿莫西林硫酸黏菌素混悬注射液及其制备方法
WO2023174948A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 TRx Biosciences Limited Compositions having improved bioavailability of therapeutics and uses thereof
CA3253228A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Acasti Pharma U.S., Inc. PARENTAL ADMINISTRATION OF NIMODIPINE
CN116687847B (zh) * 2023-06-26 2024-03-29 石家庄四药有限公司 一种药物微晶注射液及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1292689A (zh) * 1998-03-05 2001-04-25 日本新药株式会社 吸入给药用脂肪乳
CN1562014A (zh) * 2004-04-15 2005-01-12 沈阳药科大学 注射用ve烟酸酯乳剂及其制备方法
CN1634058A (zh) * 2004-10-20 2005-07-06 李晓祥 长春瑞滨乳剂及其制备方法
CN1720031A (zh) * 2002-12-06 2006-01-11 株式会社大塚制药工场 含丙泊酚的脂肪乳剂
CN101006997A (zh) * 2006-01-26 2007-08-01 董英杰 复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂和制备方法
CN101019832A (zh) * 2007-03-19 2007-08-22 沈阳药科大学 多西他赛脂肪乳剂及其冻干剂与制备方法
CN101137395A (zh) * 2005-03-14 2008-03-05 株式会社大塚制药工场 含有水难溶性药物的医药组合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1323306C (en) * 1987-03-05 1993-10-19 Mircea C. Popescu Pharmacological agent-lipid solution preparation
JP2844756B2 (ja) * 1989-12-01 1999-01-06 日本新薬株式会社 脂肪乳剤
SE9003100D0 (sv) * 1990-09-28 1990-09-28 Kabivitrum Ab Lipid formulation system
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
TW422706B (en) * 1999-07-01 2001-02-21 Wang Iz Rung An oil-in-water emulsion type of paclitaxel
CA2383233C (en) * 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
PT1389089E (pt) * 2001-03-27 2009-11-30 Phares Pharm Res Nv Processo e composição para solubilizar um composto biologicamente activo com uma baixa solubilidade em água
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
KR100533458B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
EP1498122A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives
EP1698329A4 (en) * 2003-12-24 2009-10-28 Ltt Bio Pharma Co Ltd PHARMACEUTICAL NANOTEILS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PARENTERALLY APPLIED PRODUCT FROM NANOTEILES
US8557861B2 (en) 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
TWI376239B (en) 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
WO2008042841A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel compositions
US20080145411A1 (en) 2006-10-06 2008-06-19 Kaneka Corporation Composition of high absorbability for oral administration comprising oxidized coenzyme q10
CN101204373A (zh) * 2006-12-19 2008-06-25 李时海 紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法
US20100310661A1 (en) * 2007-07-16 2010-12-09 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations for picoplatin
JP5433381B2 (ja) * 2009-01-28 2014-03-05 合同会社ＩＰ Ｂｒｉｄｇｅ１号 口腔内測定装置及び口腔内測定方法
CN102038635A (zh) 2009-10-23 2011-05-04 天津天士力集团有限公司 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
CN101829052B (zh) 2010-03-16 2011-12-14 王国强 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法
JP2012051823A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Fujifilm Corp 難容性薬物含有水中油型乳化組成物及びその製造方法
CN101926757B (zh) * 2010-09-01 2013-01-02 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1292689A (zh) * 1998-03-05 2001-04-25 日本新药株式会社 吸入给药用脂肪乳
CN1720031A (zh) * 2002-12-06 2006-01-11 株式会社大塚制药工场 含丙泊酚的脂肪乳剂
CN1562014A (zh) * 2004-04-15 2005-01-12 沈阳药科大学 注射用ve烟酸酯乳剂及其制备方法
CN1634058A (zh) * 2004-10-20 2005-07-06 李晓祥 长春瑞滨乳剂及其制备方法
CN101137395A (zh) * 2005-03-14 2008-03-05 株式会社大塚制药工场 含有水难溶性药物的医药组合物
CN101006997A (zh) * 2006-01-26 2007-08-01 董英杰 复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂和制备方法
CN101019832A (zh) * 2007-03-19 2007-08-22 沈阳药科大学 多西他赛脂肪乳剂及其冻干剂与制备方法

Cited By (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9339553B2 (en) 2010-09-01 2016-05-17 Peking University Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof
WO2012028101A1 (zh) * 2010-09-01 2012-03-08 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
RU2635188C2 (ru) * 2011-02-04 2017-11-09 ИнФёрст Хэлткэр Лимитед Композиции и способы для лечения хронического воспаления и воспалительных заболеваний
CN102579338A (zh) * 2012-03-02 2012-07-18 首都医科大学 一种紫杉醇静脉注射脂肪乳的制备及应用
CN102688190A (zh) * 2012-04-28 2012-09-26 陈建华 一种用于口服齐墩果酸固体脂质纳米粒制剂及其转运机制
CN102697792B (zh) * 2012-06-25 2014-07-02 吉林大学 一种持续释放的治疗青光眼药物及制备工艺
CN102697792A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 吉林大学 一种持续释放的治疗青光眼药物及制备工艺
WO2014114032A1 (zh) * 2013-01-22 2014-07-31 莱普德制药有限公司 无成瘾性镇痛缓释递药系统及其制备方法
US11364299B2 (en) 2013-01-22 2022-06-21 Lipont Pharmaceuticals Inc. Non-addictive analgesic sustained-release drug delivery system and preparation method thereof
US10369101B2 (en) 2013-03-15 2019-08-06 Latitude Pharmaceuticals Inc. Parenteral diclofenac composition
CN103405385B (zh) * 2013-08-06 2015-10-21 山东大学 一种替莫唑胺静脉注射脂肪乳及其制备方法
CN103405385A (zh) * 2013-08-06 2013-11-27 山东大学 一种替莫唑胺静脉注射脂肪乳及其制备方法
CN103479575A (zh) * 2013-09-23 2014-01-01 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法
CN104706584A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种伊维菌素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706585A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104230736B (zh) * 2014-05-26 2017-01-04 中国人民解放军第二军医大学 一种抗炎、镇痛的药物及其制剂
CN104230736A (zh) * 2014-05-26 2014-12-24 中国人民解放军第二军医大学 一种抗炎、镇痛的药物及其制剂
CN104055749B (zh) * 2014-05-27 2017-05-24 无锡曙辉药业有限公司 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法
CN104055749A (zh) * 2014-05-27 2014-09-24 江苏信孚药业有限公司 环孢素a的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法
CN106470672B (zh) * 2014-06-25 2019-11-05 努卡那生物医药有限责任公司 包括吉西他滨前药的制剂
CN106470672A (zh) * 2014-06-25 2017-03-01 努卡那生物医药有限责任公司 包括吉西他滨前药的制剂
CN104027307A (zh) * 2014-07-02 2014-09-10 蚌埠医学院 药物组合物及其制备方法
CN108349990A (zh) * 2015-11-11 2018-07-31 Cao制药股份有限公司 20-喜树碱或其衍生物的纳米和微米尺寸的颗粒和包含其的药物组合物、以及使用其对癌症的治疗
CN108349990B (zh) * 2015-11-11 2022-08-09 Cao制药股份有限公司 20-喜树碱或其衍生物的颗粒和包含其的药物组合物及使用其对癌症的治疗
CN105496956A (zh) * 2015-12-22 2016-04-20 上海方予健康医药科技有限公司 一种多西他赛组合物及其制备方法和用途
CN105640884A (zh) * 2016-01-21 2016-06-08 陈小媚 一种氟苯尼考乳剂及其制备方法
CN105902504B (zh) * 2016-05-09 2021-04-16 石雷 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法
CN105902504A (zh) * 2016-05-09 2016-08-31 石雷 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法
CN106619509B (zh) * 2016-12-21 2020-02-18 山东大学 一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法
CN106619509A (zh) * 2016-12-21 2017-05-10 山东大学 一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法
CN110709105A (zh) * 2017-03-31 2020-01-17 技术防卫株式会社 载有药物的非水系组合物及其制备方法
CN109248144A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 北京泰德制药股份有限公司 一种透明的脂质乳剂
CN111356445B (zh) * 2017-12-13 2023-08-29 株式会社艾跨Bnp 包含培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法
CN111356445A (zh) * 2017-12-13 2020-06-30 株式会社艾跨Bnp 包含培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法
CN108079306A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 首都医科大学 一种载青蒿素类药物及金属卟啉类化合物的纳米粒及其制备方法和应用
CN109431997A (zh) * 2018-12-20 2019-03-08 武汉科福新药有限责任公司 一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法
CN111904928A (zh) * 2019-05-07 2020-11-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含布托啡诺的可注射的药物组合物及其制备方法
CN110123755A (zh) * 2019-06-30 2019-08-16 重庆大学 一种基于阿魏酸左旋咪唑盐的水包油纳米乳液及其制备方法和应用
CN110585171A (zh) * 2019-10-18 2019-12-20 武汉布润脑医学科技有限责任公司 一种替莫唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法
CN114929213A (zh) * 2020-04-13 2022-08-19 美国纳米食品药品公司 碱性化疗药瘤内注射剂组合物
CN112315905A (zh) * 2020-12-07 2021-02-05 安徽海洋药业有限公司 一种蒿甲醚注射液及其制备方法
CN114796111A (zh) * 2021-01-28 2022-07-29 北京德立福瑞医药科技有限公司 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
CN113398094A (zh) * 2021-05-11 2021-09-17 湖北龙翔药业科技股份有限公司 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法
CN116036292A (zh) * 2022-02-18 2023-05-02 复旦大学 一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物及载药组合物
CN114796511A (zh) * 2022-05-07 2022-07-29 云南比昂汉普生物科技有限公司 一种混合型增溶剂及其制备方法
WO2024032050A1 (zh) * 2023-05-06 2024-02-15 北京德立英捷医药科技有限公司 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013536805A (ja) 2013-09-26
US20130156853A1 (en) 2013-06-20
CN101926757B (zh) 2013-01-02
EP2612655A4 (en) 2015-08-05
WO2012028101A1 (zh) 2012-03-08
US9339553B2 (en) 2016-05-17
EP2612655A1 (en) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101926757B (zh) 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CN102159188B (zh) 制备载药乳剂的方法
CN101138550B (zh) 多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法
CN102686217B (zh) 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
JP2003500368A (ja) 溶解度が不十分な薬剤のためのエマルジョンビヒクル
CN103054794A (zh) 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法
JP2001508445A (ja) 溶解性に劣る薬物のためのエマルジョンビヒクル
KR20080091286A (ko) 비타민 ｅ 석시네이트 안정화된 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 용도
CN101653414A (zh) 多西他赛长循环固体脂质纳米粒及其制备方法
CN111867562A (zh) 不溶性药物的水性制剂
MX2007000416A (es) Composiciones para suministrar farmacos altamente solubles en agua.
US20100021538A1 (en) Pharmaceutical compositions containing heparin derivatives
CN101584662A (zh) 依托泊甙脂质体及其制备方法
KR20180103039A (ko) 방광암 치료용 제제
CN105853403A (zh) 一种紫杉醇棕榈酸酯脂质体及其制备方法
CN102302447B (zh) 一种新型紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法
US8481589B2 (en) Taxoid-based compositions
CN101524329B (zh) 双环醇亚微乳及其制备方法
CN111012734A (zh) 一种载药网状原位相变凝胶缓释系统及其制备方法
CN101137395B (zh) 含有水难溶性药物的医药组合物
CN101829052A (zh) 紫杉烷类化合物的自乳化制剂及其制备方法
KR101007925B1 (ko) 경구용 지질 나노입자 및 그의 제조방법
US20050186230A1 (en) Elemene compositions containing liquid oil
EP2384188B1 (en) Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
CN101912362A (zh) 一种替尼泊苷静脉注射用脂肪乳预乳化浓缩液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20251120

Address after: 102100 Beijing Yanqing District Badaling Economic Development Zone Kangxi Road 1456 No.

Patentee after: BEIJING DELI FURUI MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 100191 Room 408, Building of School of Pharmacy, No. 38 Xueyuan Road, Haidian District, Beijing

Patentee before: Peking University

Country or region before: China